HDAC1 ( IC50 = 400 μM ); HDAC1 ( IC50 = 0.5-2 mM ); HDAC2; Autophagy; Mitophagy
Valproic acid targets histone deacetylase 1 (HDAC1) (IC50 = 0.4 mM) [2]
Valproic acid targets AMP-activated protein kinase (AMPK) [5]
Valproic acid indirectly targets Notch1 signaling pathway, VEGF/VEGFR2/bFGF (angiogenic factors), caspase-3/-8/-9 [1,3,6]

丙戊酸 (VPA)（0–15 mM；24 和 72 小时）以剂量和时间依赖性方式抑制 Hela 细胞的增殖[1]。丙戊酸（10 mM；24 小时）显着降低细胞核、细胞质和总 HDAC 的活性[1]。当丙戊酸（0-15 mM；24 小时）在 10 mM 产生 G1/M 期停滞和在 1-3 mM 产生 G1 期停滞时，HeLa 细胞中亚 G1 细胞的百分比上升。坏死、细胞凋亡和乳酸脱氢酶 (LDH) 的释放是丙戊酸的其他作用[1]。锂与丙戊酸（0–20 mM；24 小时）协同作用，刺激 Tcf/Lef 依赖性转录[2]。丙戊酸可提高 Neuro2A 细胞的 β-连环蛋白水平（0–5 mM；0–18 小时）[2]。丙戊酸（0-2 mM；0-24 小时）会刺激肝细胞 AMPK 和 ACC 磷酸化[5]。两天内，丙戊酸 (0 -10 mM) 抑制 SCLC 细胞中 NE 肿瘤标志物的生成，同时诱导 Notch1 信号传导和形态分化[6]。

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1. 在HeLa宫颈癌细胞中，Valproic acid（10 mM，24小时）诱导G2/M期细胞周期阻滞（DNA流式细胞术分析）和caspase依赖性凋亡，伴随PARP裂解、caspase-3/-8/-9激活及线粒体膜电位（∆Ψm）丧失；所有测试的caspase抑制剂可阻断VPA诱导的凋亡，而TNF-α会增强该效应；VPA升高ROS水平并耗竭GSH，但NAC/BSO不影响VPA诱导的细胞死亡（24小时生长抑制的IC50 = 10 mM）[1]
2. Valproic acid（0.4 mM）直接抑制HDAC1活性，模拟曲古抑菌素A（TSA）在培养细胞中诱导组蛋白高乙酰化，并激活外源性/内源性启动子的转录；非致畸性VPA类似物无HDAC抑制或转录激活作用[2]
3. 在Kasumi-1急性髓系白血病细胞中，Valproic acid下调VEGF、VEGFR2和bFGF的mRNA/蛋白表达（半定量RT-PCR、Western blot、免疫组化）；抑制HDAC1表达，增加组蛋白H3乙酰化水平，并促进高乙酰化H3在VEGF启动子上的富集（ChIP实验）[3]
4. 在原代小鼠/人肝细胞中，Valproic acid（200 μM–2 mM，2小时）以剂量依赖方式增加AMPKα和乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的磷酸化水平；Compound C（AMPK抑制剂）预处理可阻断ACC磷酸化；VPA代谢物（2-ene-VPA、4-ene-VPA、3-OH-VPA、3-keto-VPA，20 μM）也可诱导AMPK/ACC磷酸化，1-氨基苯并三唑（CYP抑制剂）可阻断VPA介导的AMPK磷酸化[5]
5. 在DMS53小细胞肺癌（SCLC）细胞中，Valproic acid（1–10 mM，2天）诱导形态学改变（扁平、圆形、梭形，伴神经元样突起），上调全长Notch1和活性Notch胞内域（NICD），增加Hes-1（Notch1下游靶点）表达，并下调神经内分泌标志物嗜铬粒蛋白A和ASCL-1（Western blot）；以剂量依赖方式抑制细胞增殖（MTT实验，8天）[6]
6. 在体外HIV储库模型中，Valproic acid（500 mg每日两次，治疗浓度范围）未降低CD4+ T细胞中复制能力强的HIV水平（定量培养实验）[7]

在移植 Kasumi-1 细胞的小鼠中，丙戊酸 (VPA)（500 mg/kg；腹腔注射；每天一次，持续 12 天）可抑制肿瘤血管生成[3]。服用丙戊酸（350 mg/kg；腹腔注射；一次）的大鼠表现出社会行为的改善[4]。在肥胖小鼠中，丙戊酸（0.26% w/v；通过饮用水口服；14 天）可降低血糖、肝脂肪形成和肝脏质量，且不会引起肝毒性[5]。

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1. 在接种Kasumi-1白血病细胞的小鼠中，腹腔注射Valproic acid（500 mg/kg体重，0.2 ml每日一次，持续2周）可抑制肿瘤生长（每3天测量肿瘤体积）和血管生成（CD34免疫染色检测微血管密度）；VPA下调肿瘤组织中VEGF/VEGFR2/bFGF的表达（RT-PCR、Western blot、免疫组化），并增加VEGF启动子上组蛋白H3的乙酰化水平[3]
2. 在妊娠第13天的Long Evans大鼠中，腹腔注射Valproic acid（350 mg/kg）可增加子代大鼠青春期/成年期的社交探究和玩耍打斗行为（改良社交互动实验）；对社交偏好/运动活性无影响；成年子代大鼠中，VPA改变前杏仁核、小脑蚓部和眶额皮质的基因表达，差异表达基因富集于乙酰化调控蛋白和表观遗传调控相关异构体[4]
3. 在ob/ob肥胖小鼠中，Valproic acid（0.26% w/v溶于饮用水，14天）降低肝脏重量（肝/体重比）、肝脂肪蓄积（H&E染色）和血清葡萄糖水平（比色法）；效应与二甲双胍（0.5% w/v）相当；靶向代谢组学显示VPA处理组小鼠血清中有9种内源性代谢物丰度显著变化；未观察到血清ALT（肝毒性标志物）升高[5]
4. 在多中心随机临床试验（56例病毒抑制的HIV感染者）中，Valproic acid（500 mg每日两次，调整至治疗浓度）联合HAART治疗16/32周，未降低CD4+ T细胞中的潜伏HIV储库（定量培养实验：基线/第16周/第48周中位IUPB：试验组1 = 2.55/1.80/2.70，P=0.87；试验组2 = 2.55/1.64/2.51，P=0.50）[7]

丙戊酸被广泛用于治疗癫痫和双相情感障碍，也是一种强效致畸物，但其在这些情况下的作用机制尚不清楚。我们报道丙戊酸激活wnt依赖性基因表达，类似于锂，是治疗双相情感障碍的主要药物。然而，丙戊酸通过一种不同的途径起作用，包括直接抑制组蛋白去乙酰化酶（IC(50), HDAC1 = 0.4 mm）。在治疗水平上，丙戊酸模拟组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古霉素A，在培养细胞中引起组蛋白超乙酰化。丙戊酸和曲古抑素A一样，也能激活多种外源性和内源性启动子的转录。此外，丙戊酸和trichostatin A在脊椎动物胚胎中具有非常相似的致畸作用，而丙戊酸的非致畸类似物不会抑制组蛋白去乙酰化酶，也不会激活转录。基于这些观察，我们提出组蛋白去乙酰化酶的抑制为丙戊酸诱导的出生缺陷提供了一种机制，也可以解释丙戊酸治疗双相情感障碍的疗效。[2]

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1. HDAC1活性实验：将小鼠肝细胞粗核提取物或重组人HDAC1与Valproic acid（0.4 mM）、TSA（1 μM）或VPA代谢物（20 μM–2 mM）共同孵育；采用荧光法检测乙酰化组蛋白底物的去乙酰化活性；VPA以剂量依赖方式抑制HDAC1活性，而非致畸性类似物无抑制作用[2,5]
2. AMPK活性实验：原代小鼠/人肝细胞经Valproic acid（200 μM–2 mM）或其代谢物（20 μM）处理2小时；提取细胞裂解液，通过Western blot检测磷酸化AMPKα（p-AMPKα）和总AMPKα；免疫沉淀AMPK并检测乙酰化赖氨酸水平以评估乙酰化状态；使用Compound C（10 μM）验证ACC磷酸化的AMPK依赖性[5]
3. Caspase活性实验：裂解经Valproic acid（10 mM）处理的HeLa细胞；采用荧光底物检测caspase-3/-8/-9活性；通过Western blot和细胞活力实验评估caspase抑制剂/TNF-α对caspase激活的影响[1]

细胞活力测定[1]
细胞类型： HeLa 细胞
测试浓度： 0、1、3、5、10 和 15 mM
<孵化持续时间： 24 和 72 小时
实验结果： HeLa 细胞生长呈剂量和时间依赖性减弱，24 和 72 时的 IC50 分别约为 10 和 4 mM H。

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蛋白质印迹分析[1][2][5]
细胞类型： HeLa 细胞、Neuro2A 细胞或原代小鼠肝细胞
测试浓度： 10mM（海拉）； 0、2 和 5mM (Neuro2A)； 0.2、0.4、0.8、1.2 和 2mM（肝细胞）
孵育时间：10mM (HeLa)； 0、2 和 5 mM（Neuro2A）； 0.2、0.4、0.8、1.2 和 2 Mm（肝细胞）
实验结果：乙酰化组蛋白 3 的形式增加。PARP 减少，诱导 PARP 裂解，并下调 Bcl-2。 β-连环蛋白水平增加。增加 AMPK 和 ACC 的磷酸化。

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细胞周期分析[1]
细胞类型： HeLa 细胞
测试浓度： 0、1、3、5、10 和15 mM
孵育持续时间： 24 小时
实验结果： 在 1–3 mM 时诱导 G1 期停滞，在 1-3 mM 时显着诱导 G2/M 期停滞10 mM，并在 24 时以剂量依赖性方式增加 HeLa 细胞中亚 G1 细胞的百分比

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1. HeLa细胞增殖/凋亡实验：将HeLa细胞接种于96孔板，用Valproic acid（0–10 mM）处理24–72小时；MTS实验检测细胞活力（计算IC50）；流式细胞术（碘化丙啶染色）分析细胞周期分布；通过PARP裂解（Western blot）、caspase激活（荧光法）和线粒体膜电位（JC-1染色）评估凋亡；荧光探针检测ROS/GSH水平[1]
2. Kasumi-1细胞血管生成因子实验：Kasumi-1细胞经梯度浓度Valproic acid处理；提取总RNA/蛋白，通过半定量RT-PCR（VEGF/VEGFR2/bFGF引物）和Western blot检测表达；采用抗乙酰化H3抗体进行ChIP实验，检测VEGF启动子上H3的富集水平[3]
3. 肝细胞AMPK激活实验：分离原代小鼠/人肝细胞并接种于6孔板；用Valproic acid（200 μM–2 mM）或代谢物（20 μM）处理0–24小时；提取细胞裂解液，Western blot检测p-AMPKα、AMPKα、p-ACC、ACC和β-actin；密度分析定量磷酸化水平[5]
4. DMS53 SCLC细胞实验：DMS53细胞经Valproic acid（1–10 mM）处理2–8天；光学显微镜（20×）观察细胞形态；Western blot检测Notch1/NICD/Hes-1和神经内分泌标志物（嗜铬粒蛋白A、ASCL-1）；每2天通过MTT实验检测细胞增殖，持续8天[6]
5. CD4+ T细胞HIV储库实验：分离HIV感染者的CD4+ T细胞；经Valproic acid（治疗浓度）处理；定量培养实验检测复制能力强的HIV（每10亿细胞的IU值）[7]

动物/疾病模型：雌性BALB/c裸鼠，Kasumi-1肿瘤模型[3]
剂量：500 mg/kg
给药途径：腹腔注射，每日一次，连续12天
实验结果：抑制肿瘤生长和肿瘤血管生成。抑制VEGF、VEGFR2和bFGF的mRNA和蛋白表达。抑制HDAC活性并增加组蛋白H3的乙酰化。增强VEGF启动子上高乙酰化组蛋白H3的积累。

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动物/疾病模型： 定时妊娠的 Long Evans 大鼠[4]
剂量： 350 mg/kg
给药途径： 腹腔注射，一次
实验结果： 与对照动物相比，表现出更多的社交探索和玩耍打斗行为。

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动物/疾病模型： ob/ob 小鼠的肥胖表型[5]
剂量： 0.26% (w/v)
给药途径： 饮水口服，14 天
实验结果： 与未治疗的小鼠相比，肝脏脂肪积累显著减少，肝脏质量与体重的比值显著降低，血清甘油三酯浓度降低，且未引起肝毒性。

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1. Kasumi-1 白血病异种移植小鼠：小鼠腹腔注射 0.2 ml 丙戊酸（500 mg/kg）或生理盐水，每日一次，持续 2 周；每 3 天测量一次肿瘤体积（体积 = 长 × 宽²/2）；将小鼠安乐死，收集肿瘤进行 RT-PCR、Western blot、免疫组织化学（VEGF/VEGFR2/bFGF）、CD34 染色（微血管密度）和 ChIP 检测（VEGF 启动子 H3 乙酰化）[3]
2. 大鼠产前 VPA 暴露：妊娠 Long Evans 大鼠在妊娠第 13 天腹腔注射 350 mg/kg 丙戊酸或生理盐水；在 P28、P42 和 P95 对子代进行社会行为测试（改良社会互动测试）；成年子代被安乐死，收集脑组织（前杏仁核、小脑蚓部、眶额皮质）进行微阵列分析和外显子表达谱分析[4]
3. Ob/ob 肥胖小鼠：Ob/ob 小鼠通过饮用水分别给予 0.26% (w/v) 丙戊酸、0.5% (w/v) 二甲双胍或未经处理的水，持续 14 天；收集肝组织进行 H&E 染色（肝脏脂肪积累）和肝脏质量测量（肝脏/体重比）；采集血清样本用于葡萄糖/甘油三酯/ALT 检测（比色法）和靶向代谢组学分析（uHPLC-MS/MS）[5]
4. HIV 临床试验：56 名病毒学抑制的 HIV 患者被随机分为两组：1 组（VPA + HAART 治疗 16 周，然后单独使用 HAART 治疗 32 周）和 2 组（单独使用 HAART 治疗 16 周，然后 VPA + HAART 治疗 32 周）；丙戊酸 的给药剂量为 500 mg，每日两次，并根据治疗范围进行调整；在基线、第 16 周和第 48 周采集 CD4+ T 细胞，用于 HIV 病毒库定量（定量培养法）[7]

吸收、分布和排泄
预计丙戊酸的静脉注射和口服制剂在稳态下具有相同的AUC、Cmax和Cmin。口服缓释片制剂的Tmax为4小时。其他制剂的吸收速率可能存在差异，但在长期治疗中，除了影响给药频率外，这些差异在临床上并不重要。吸收差异可能导致治疗开始时Tmax提前或Cmax值升高，并且进食对其影响可能不同。缓释片制剂与食物同服时，Tmax从4小时增加到8小时。相比之下，散剂胶囊制剂的Tmax从3.3小时增加到4.8小时。据报道，所有口服制剂的生物利用度约为90%，肠溶制剂的生物利用度可能达到100%。
大部分药物通过肝脏代谢消除，约占30-50%。另一主要代谢途径是线粒体β-氧化，约占40%。其他氧化途径约占15-20%。不到3%以原形经尿液排出。
11 L/1.73m²
。
0.56 L/hr/m²
3个月至10岁的儿童患者的清除率（按体重计算）比成人高50%。10岁及以上儿童患者的清除率接近成人水平。
丙戊酸及其盐丙戊酸钠以低浓度分泌到人乳中。已测得乳汁中丙戊酸及其盐的浓度最高可达母体血清中相应浓度的15%。两名婴儿血清中丙戊酸水平分别为母体水平的1.5%和6.0%。
由于非人灵长类动物（NHP）与人类的相似性，胎盘转运研究是评估发育毒性的关键组成部分之一。为了建立测定非人灵长类动物胎盘转运的方法，我们测定了用于治疗孕妇癫痫的药物丙戊酸（VPA）在妊娠食蟹猴体内的毒代动力学。交配后，经证实怀孕的雌性猴子在妊娠第20天至第50天（GD 20至50）的器官形成期，每日经口给予0、20、60和180 mg/kg剂量的丙戊酸（VPA）。采用液相色谱-串联质谱法（LC/MS/MS）分析了妊娠第20天和第50天母体血浆中VPA及其代谢物4-烯-VPA的浓度，以及妊娠第50天胎盘、羊水和胎儿中VPA和4-烯-VPA的浓度。单次口服VPA后，所有治疗组在给药后4-24小时内血浆中均可检测到VPA和4-烯-VPA，表明VPA被吸收，且猴子全身暴露于VPA和4-烯-VPA。对猴子反复给予丙戊酸（VPA）后，在所有治疗组的羊水、胎盘和胎儿中均检测到了VPA，表明VPA可通过胎盘转运，胎儿暴露于VPA，且暴露量随剂量增加而增加。羊水和胎儿中4-烯-VPA的浓度低于定量限，但在胎盘中检测到了少量4-烯-VPA。总之，在器官形成期，妊娠猴口服20、60和180 mg/kg剂量的VPA后，暴露于VPA及其代谢产物4-烯-VPA。VPA可通过胎盘转运，胎儿暴露于VPA，且暴露量呈剂量依赖性。代谢产物4-烯-VPA在羊水和胎儿中均未检测到，但在胎盘中检测到了少量4-烯-VPA。本研究利用食蟹猴建立了研究非人灵长类动物胎盘转运的适当程序，包括交配、通过超声检查妊娠囊诊断妊娠、剖宫产后收集羊水、胎盘和胎儿，并进行充分的生物分析和毒代动力学分析。
丙戊酸——经胃肠道快速吸收；与食物同服时吸收略有延迟。血清浓度高达50 μg/mL时，蛋白结合率高（90%至95%）。当浓度从50 μg/mL增加到100 μg/mL时，蛋白结合率下降至80%至85%，游离部分逐渐增大，从而增加了脑内浓度梯度。
丙戊酸可分布到乳汁中。据报道，乳汁中丙戊酸的浓度为母体血清总浓度的1%至10%。 /丙戊酸/
有关丙戊酸（共8种）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
大部分药物代谢为母体药物或代谢物的葡萄糖醛酸苷结合物（30-50%）。另一大部分通过线粒体β-氧化代谢（40%）。剩余的代谢（15-20%）是通过ω、ω₁和ω₂位点的氧化、羟基化和脱氢反应进行的，生成羟基、酮、羧基、内酯代谢物、双键及其组合。
本研究旨在探讨丙戊酸（VPA）葡萄糖醛酸苷结合物水平与肝毒性之间的关系，以及VPA的毒性代谢物（4-烯VPA和2,4-二烯VPA）水平之间的关系。本研究还考察了VPA及其毒性代谢物的尿排泄水平是否能够预测肝毒性。本研究采用口服给药的方式，给大鼠给予20 mg/kg至500 mg/kg剂量的VPA。采用气相色谱-质谱法定量分析尿液和肝脏中的游离丙戊酸（VPA）、总丙戊酸（包括游离丙戊酸和葡萄糖醛酸结合丙戊酸）、4-烯丙戊酸和2,4-二烯丙戊酸。同时测定血清中天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和α-谷胱甘肽S-转移酶（α-GST）的水平，以评估肝毒性。20 mg/kg剂量组血清α-GST水平略有升高，100 mg/kg和500 mg/kg剂量组则显著升高；AST和ALT水平未随VPA剂量增加而变化。肝脏中游离4-烯丙戊酸的浓度和尿液中总4-烯丙戊酸的排泄量是唯一与血清α-GST水平升高相关的指标（分别为p < 0.094和p < 0.023）。根据这些结果，可以得出结论：丙戊酸的肝毒性与肝脏中4-烯丙戊酸的浓度相关，并且可以通过尿液中总4-烯丙戊酸的排泄量来预测。
背景与目的：丙戊酸钠是一种广泛使用的广谱抗癫痫药物。其药代动力学和药效学存在较高的个体间差异，且治疗窗较窄。本研究旨在评估多态性尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A6（541A>G，552A>C）代谢酶对出现治疗毒性的癫痫患者丙戊酸钠药代动力学的影响。方法：采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性（RFLP）测序技术对患者进行基因型分析。采用反相高效液相色谱法（HPLC）测定血浆药物浓度，并使用非房室模型分析浓度-时间数据。结果：本研究结果表明，UGT1A6 (541A>G) 或 UGT1A6 (552A>C) 多态性酶与丙戊酸毒性存在显著的基因型和等位基因关联。在UGT1A6 (552A>C)多态性代谢较慢的个体中，丙戊酸的消除半衰期（t_1/2 = 40.2 小时）较长，清除率（CL = 917 mL/小时）较低，且表现出毒性反应；而代谢较慢的个体中，丙戊酸的消除半衰期（t_1/2 = 35.5 小时）较短，清除率（CL = 1022 mL/小时）较短，清除率（CL = 1404 mL/小时）较短。结论：这些发现表明，UGT1A6 (552A>C)基因多态性在丙戊酸的稳态浓度中起着重要作用，从而影响癫痫患者使用丙戊酸的毒性。丙戊酸的生物转化主要在肝脏进行。某些代谢产物可能具有药理活性或毒性。儿童和同时服用酶诱导药物（如苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮和卡马西平）的患者代谢速度更快。丙戊酸几乎完全由肝脏代谢。在接受单药治疗的成年患者中，30-50%的给药剂量以葡萄糖醛酸苷结合物的形式出现在尿液中。线粒体β-氧化是另一种主要的代谢途径，通常占给药剂量的40%以上。通常，通过其他氧化机制清除的剂量不到15-20%。给药剂量中仅有不到3%以原形经尿液排出。丙戊酸已知的代谢产物包括4-羟基丙戊酸、5-羟基丙戊酸、(2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三羟基-6-(2-丙基戊酰氧基)氧杂环己烷-2-羧酸、3-羟基丙戊酸和4-烯丙戊酸。丙戊酸可迅速从胃肠道吸收。丙戊酸几乎完全在肝脏代谢。在接受单药治疗的成年患者中，30-50%的给药剂量以葡萄糖醛酸苷结合物的形式出现在尿液中。线粒体氧化是另一种主要的代谢途径，通常占给药剂量的40%以上。这些产品包括 2-正丙基戊-2-烯酸 (Δ2,3-VPE) 和几种辅酶 A (CoA) 衍生物，包括 VPA-CoA 和 Δ2,3-VPE-CoA。通常，不到 15-20% 的剂量通过其他氧化机制消除。不到 3% 的给药剂量以原形经尿液排出 (A308)。半衰期：9-16 小时（口服 250 mg 至 1000 mg 后）。

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生物半衰期
13-19 小时。新生儿的半衰期为 10-67 小时，而 2 个月以下儿科患者的半衰期为 7-13 小时。
在儿童中，单独服用丙戊酸的半衰期为 10 至 11 小时；当与其他药物合用时，半衰期可能缩短至 8 至 9 小时。过量服用时，半衰期可长达 30 小时。
半衰期变化较大，为 6 至 16 小时；肝功能受损患者、老年人和 18 个月以下儿童的半衰期可能显著延长；服用肝酶诱导型抗惊厥药的患者半衰期可能显著缩短。一项研究显示，10 天以下儿童的半衰期为 10 至 67 小时，而 2 个月以上儿童的半衰期为 7 至 13 小时。

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1. 丙戊酸在肝细胞中经细胞色素 P450 (CYP) 酶进行生物转化；其代谢产物（2-烯-丙戊酸、4-烯-丙戊酸、3-羟基-丙戊酸、3-酮-丙戊酸）可激活 AMPK； 1-氨基苯并三唑（CYP抑制剂）可阻断VPA介导的AMPK磷酸化[5]

毒性概述
识别和用途：丙戊酸是一种无色至淡黄色粘稠液体。丙戊酸是一种抗癫痫药物，可单独使用或与其他抗惊厥药物联合使用，用于治疗单纯性（小发作）和复杂性失神发作。丙戊酸可能对幼儿的肌阵挛性发作和失张力性发作有效。人体暴露和毒性：口服后，该药物迅速从胃肠道吸收并在肝脏代谢。已有报道称，接受丙戊酸治疗的患者，尤其是长期用药的患者，出现致命性肝功能衰竭。也有报道称，接受正常治疗剂量的患者出现胰腺炎。报告显示，急性毒性罕见，且通常预后良好。最常见的不良反应是厌食、恶心和呕吐。中枢神经系统副作用包括嗜睡，可能伴有冷漠和退缩、意识混乱、躁动不安和多动。较少见的情况是癫痫发作和昏迷。与其他抗癫痫药物合用时，镇静作用更为明显。造血系统副作用包括血小板减少、出血时间和部分凝血活酶时间异常，伴有纤维蛋白原水平降低和凝血酶原时间延长，导致瘀伤、瘀点、血肿和鼻出血。该药可引起瘙痒性斑疹和短暂性脱发。曾有甲状腺功能改变的报道。死亡罕见，但如果发生，则是由肝功能衰竭继发的心肺骤停所致。尚未确定妊娠期使用丙戊酸的安全性。尽管一些报告表明，妊娠期癫痫妇女使用丙戊酸与这些妇女所生子女出生缺陷（尤其是神经管缺陷）发生率增加有关，但因果关系仍有待确定。该药物可穿过胎盘屏障，并在母乳中被发现。丙戊酸的作用机制尚不明确。该药物的作用可能至少部分与脑内抑制性神经递质 GABA 浓度升高有关。动物研究：动物研究表明，丙戊酸可抑制 GABA 转移酶和琥珀酸醛脱氢酶，这两种酶对 GABA 的分解代谢至关重要。一项研究结果表明，该药物通过增加钾离子电导来抑制神经元活动。在动物实验中，丙戊酸可预防电刺激诱发的癫痫发作，以及戊四唑诱发的癫痫发作。在 2 年大鼠和慢性小鼠研究中，高剂量组雄性大鼠皮下纤维肉瘤的发生率增加，雄性小鼠良性肺腺瘤的发生率也呈现剂量相关的增加趋势。这些发现对人类的意义尚不明确。在对大鼠和小鼠进行的生殖研究中观察到了不良胎儿效应。研究尚未发现该药物具有致突变性的证据。丙戊酸与 GABA 转氨酶结合并抑制其活性。这会导致中枢神经系统抑制性神经递质 γ-氨基丁酸 (GABA) 的脑浓度升高。丙戊酸急性中毒可导致严重的中枢神经系统抑制，包括昏迷、意识混乱、嗜睡、头晕或幻觉。低血压、呼吸抑制和体温过低/过高也很常见。丙戊酸还具有肝毒性，这可能是由于其线粒体毒性所致。丙戊酸似乎通过损害线粒体功能发挥其线粒体毒性，导致氧化应激和细胞色素 c 排出，最终导致细胞凋亡 (A15078)。由于丙戊酸具有致畸性，因此孕妇禁用。丙戊酸（VPA）是一种已知的叶酸拮抗剂，可导致发育中胎儿神经管缺陷。因此，孕妇补充叶酸可能有助于缓解与VPA使用相关的致畸问题。VPA及其代谢产物通过降低α-酮戊二酸的浓度（直接抑制α-酮戊二酸脱氢酶）来抑制肉碱的生物合成，并可能导致肉碱缺乏。据推测，补充肉碱可能增加VPA的β-氧化，从而限制胞质ω-氧化以及参与肝毒性和氨蓄积的毒性代谢产物的产生。VPA引起的肝毒性和高氨血症性脑病可能由既有的肉碱缺乏或VPA本身引起的肉碱缺乏所致。丙戊酸（VPA）已被证实可下调超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和叶酸的水平。同时，它还被证实可上调过氧化氢（H2O2）和同型半胱氨酸的水平。过氧化氢水平升高会对二氢叶酸还原酶（DHFR）和亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）的NADPH还原系统产生负面影响（A15079）。

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毒性数据
小鼠口服：LD50 = 1098 mg/kg；口服，大鼠：LD50 = 670 mg/kg。
通常，在控制治疗期间，血清或血浆中丙戊酸的浓度范围为 20–100 mg/L，但在急性中毒后可能达到 150–1500 mg/L。

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相互作用
对 15 名健康志愿者（10 名男性和 5 名女性）单次口服 50 mg 阿米替林，同时服用丙戊酸钠（500 mg，每日两次），结果显示阿米替林的血浆清除率降低了 21%，去甲替林的净清除率降低了 34%。上市后报告显示，丙戊酸钠和阿米替林同时使用会导致阿米替林水平升高，这种情况较为罕见。丙戊酸钠和阿米替林同时使用很少引起毒性反应。对于同时服用丙戊酸钠和阿米替林的患者，应考虑监测阿米替林的血药浓度。在服用丙戊酸钠的情况下，应考虑降低阿米替林/去甲替林的剂量。
据报道，接受碳青霉烯类抗生素（例如厄他培南、亚胺培南、美罗培南；此列表并非完整列表）治疗的患者会出现血清丙戊酸浓度显著降低，这可能导致癫痫控制不佳。这种相互作用的机制尚不完全清楚。开始碳青霉烯类抗生素治疗后，应频繁监测血清丙戊酸浓度。如果血清丙戊酸浓度显著下降或癫痫控制恶化，应考虑其他抗菌或抗惊厥治疗方案……
在癫痫患者中同时服用丙戊酸和卡马西平 (CBZ) 后，血清卡马西平水平下降了 17%，而卡马西平-10,11-环氧化物 (CBZ-E) 的水平则升高了 45%。
一项针对 10 名癫痫患者的研究显示，与单独服用丙戊酸相比，同时服用 1200 mg/天的非氨酯和丙戊酸可使丙戊酸的平均峰浓度升高 35%（从 86 微克/毫升升至 115 微克/毫升）。将非氨酯剂量增加至 2400 mg/天后，丙戊酸的平均峰浓度进一步升高至 133 微克/毫升（又升高了 16%）。当开始使用非氨酯治疗时，可能需要降低丙戊酸的剂量。
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非人类毒性值
豚鼠口服 LD50 824 mg/kg
小鼠皮下注射 LD50 860 mg/kg
小鼠腹腔注射 LD50 470 mg/kg
小鼠口服 LD50 1098 mg/kg
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1. 丙戊酸是脊椎动物胚胎的致畸剂（与 TSA 具有类似的致畸作用）；非致畸性的丙戊酸类似物不抑制 HDAC [2]
2.在ob/ob小鼠中，饮用水中添加丙戊酸（0.26% w/v，14天）并未升高血清ALT水平（肝毒性标志物）[5]
3. 在HeLa细胞中，丙戊酸（10 mM）具有细胞毒性（24小时生长抑制IC50 = 10 mM），但对ROS/GSH介导的细胞死亡没有脱靶效应[1]

[1]. Valproic acid inhibits the growth of HeLa cervical cancer cells via caspase-dependent apoptosis. Oncol Rep. 2013 Dec;30(6):2999-3005.

[2]. Histone deacetylase is a direct target of valproic acid, a potent anticonvulsant, mood stabilizer, and teratogen. J Biol Chem. 2001 Sep 28;276(39):36734-41.

[3]. Valproic acid inhibits tumor angiogenesis in mice transplanted with Kasumi 1 leukemia cells. Mol Med Rep. 2014 Feb;9(2):443-9.

[4]. Acute prenatal exposure to a moderate dose of valproic acid increases social behavior and alters gene expression in rats. Int J Dev Neurosci. 2013 Dec;31(8):740-50.

[5]. Valproic Acid Is a Novel Activator of AMP-Activated Protein Kinase and Decreases Liver Mass, Hepatic Fat Accumulation, and Serum Glucose in Obese Mice. Mol Pharmacol. 2014 Jan;85(1):1-10.

[6]. Valproic acid induces Notch1 signaling in small cell lung cancer cells. J Surg Res. 2008 Jul;148(1):31-7.

[7]. Valproic acid in association with highly active antiretroviral therapy for reducing systemic HIV-1 reservoirs: results from a multicentre randomized clinical study. HIV Med. 2012 May;13(5):291-6.

治疗用途
/实验治疗/ 新出现的证据表明，子宫腺肌症与子宫内膜异位症一样，可能也是一种表观遗传疾病。本研究评估了丙戊酸 (VPA) 对新生期通过他莫昔芬诱导的 ICR 小鼠子宫腺肌症的影响。我们分别在给药后 4、8 和 12 周评估了所有小鼠的体重以及通过热板试验和甩尾试验测得的热刺激反应，然后分别用低剂量和高剂量的 VPA、孕酮 (P4)、P4 + VPA 或仅用载体治疗小鼠。治疗 3 周后，在处死小鼠前再次评估体重和热刺激反应，并评估子宫肌层浸润深度。我们发现：(i) 子宫腺肌症的诱导导致进行性全身性痛觉过敏（通过热板试验和甩尾试验测得），以及体重下降； (ii) VPA、P4 或二者联合治疗可有效改善全身性痛觉过敏；(iii) 药物治疗似乎可减少子宫肌层浸润，但差异未达到统计学意义。因此，正如近期一些人类病例系列研究报道的那样，VPA 似乎是一种有前景的子宫腺肌症治疗药物。
/实验治疗/ 目的：5-氮杂胞苷 (5-AZA) 是一种 DNA 低甲基化剂。丙戊酸是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂。低甲基化剂与组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合使用可在体外和体内产生协同抗癌活性。基于此，本研究开展了一项 I 期临床试验，旨在评估 5-AZA 和丙戊酸联合用药治疗晚期癌症患者的疗效。实验设计：每日皮下注射 5-AZA，持续 10 天。丙戊酸每日口服，目标是将血浆浓度滴定至 75 至 100 μg/mL（治疗癫痫发作的浓度）。治疗周期为 28 天。5-氮杂胞苷（5-AZA）起始剂量为 20 mg/m²，并根据先前队列的毒性特征，采用自适应算法进行剂量递增（6+6 设计）。在每个治疗周期的第 1 天和第 10 天，经患者同意后，分别采用长散在核苷酸元件焦磷酸测序法和蛋白质印迹法检测外周血单核细胞的整体 DNA 甲基化和组蛋白 H3 乙酰化水平。结果：共纳入 55 例患者。中位年龄为 60 岁（范围：12-77 岁）。5-AZA 联合丙戊酸的最大耐受剂量为 75 mg/m²。剂量限制性毒性为中性粒细胞减少性发热和血小板减少症，发生于 5-氮杂胞苷 (5-AZA) 剂量为 94 mg/m² 时。14 例患者 (25%) 病情稳定，持续 4 至 12 个月（中位数为 6 个月）。观察到整体 DNA 甲基化显著降低和组蛋白乙酰化诱导。结论：对于晚期恶性肿瘤患者，5-AZA 与丙戊酸联合用药，5-AZA 剂量最高达 75 mg/m² 时是安全的。
/实验治疗/ 安非他明 (AMPH) 诱导的运动亢进已在药物成瘾和双相情感障碍等精神疾病的动物模型中得到充分证实。/本研究/ 探讨了将丙戊酸长期微量注射到伏隔核 (NAcc) 对安非他明诱导的运动活性的影响。双侧植入导引导管的大鼠被分为三组，分别每日一次向伏隔核（NAcc）微量注射生理盐水或丙戊酸（100或300 μg/0.5 μL/侧），连续7天。第8天，每组一半大鼠分别接受生理盐水或安非他明（AMPH，1mg/kg，腹腔注射），并测量其2小时内的运动活性。与生理盐水组相比，预先注射丙戊酸的大鼠水平运动和直立行为的增加呈剂量依赖性减弱。这些结果表明，慢性丙戊酸诱导的伏隔核神经元改变可以调节安非他明诱导的运动活性。
/实验治疗/ 目的：非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的大多数，也是工业化国家癌症死亡的最常见原因。表观遗传修饰在肺癌的肿瘤发生过程中普遍存在。利用低甲基化药物和组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂的协同作用开发表观遗传调节药物，为非小细胞肺癌 (NSCLC) 的治疗提供了一种新的治疗方法。方法：本研究开展了一项 I 期临床试验，旨在评估 5-氮杂-2'-脱氧胞苷（地西他滨）联合丙戊酸 (VPA) 治疗晚期 NSCLC 患者的疗效。患者接受地西他滨（5-15 mg/m²）静脉注射，连续 10 天，并于 28 天为一个周期，第 5-21 天口服 VPA（10-20 mg/kg/天）。药代动力学和药效学分析包括地西他滨的药代动力学和胎儿血红蛋白的表达。结果：本 I 期临床试验共纳入 8 例患者。所有患者均为晚期 NSCLC 患者，且既往均接受过化疗。东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-2分。主要毒性反应包括骨髓抑制和神经毒性。剂量限制性毒性在两例患者中出现，他们在第一个治疗周期内出现3级神经毒性，包括定向障碍、嗜睡、记忆力减退和共济失调（剂量水平1）。一例患者在剂量递减后出现3级中性粒细胞减少症。未观察到客观缓解，一例患者病情稳定。所有七例可评估结果的患者在第一个治疗周期后胎儿血红蛋白水平均有所升高。结论：本研究观察到，地西他滨和丙戊酸联合用药可有效激活高甲基化基因，表现为胎儿血红蛋白的重新表达。然而，对于晚期IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，该联合用药在相对较低的剂量下即可引起不可接受的神经毒性，因此应用受到限制。应进一步探索将低甲基化药物与不具有丙戊酸毒性的其他HDAC抑制剂联合使用。
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药物警告
/黑框警告/ 警告：危及生命的不良反应。肝毒性：一般人群：接受丙戊酸治疗的患者曾发生肝功能衰竭并导致死亡。这些事件通常发生在治疗的前六个月内。严重或致命的肝毒性可能先出现一些非特异性症状，例如不适、虚弱、嗜睡、面部水肿、厌食和呕吐。癫痫患者也可能出现癫痫发作控制不佳的情况。应密切监测患者是否出现这些症状。治疗前应进行血清肝功能检查，治疗后应定期复查，尤其是在治疗的前六个月。两岁以下儿童发生致命性肝毒性的风险显著增加，特别是同时服用多种抗癫痫药物的儿童、患有先天性代谢紊乱的儿童、伴有智力障碍的严重癫痫发作的儿童以及患有器质性脑病的儿童。当德巴金产品用于此类患者时，应极其谨慎，且仅作为单一药物使用。应权衡治疗的获益与风险。随着患者年龄的增长，致命性肝毒性的发生率显著降低。线粒体疾病患者：患有由线粒体DNA聚合酶γ (POLG) 基因DNA突变引起的遗传性神经代谢综合征（例如阿尔珀斯-胡滕洛赫综合征）的患者，发生丙戊酸盐诱发的急性肝衰竭和死亡的风险增加。已知患有POLG基因突变引起的线粒体疾病的患者以及临床怀疑患有线粒体疾病的2岁以下儿童禁用丙戊酸钠（Depakene）。对于临床怀疑患有遗传性线粒体疾病的2岁以上患者，仅在其他抗癫痫药物治疗无效后方可使用丙戊酸钠。对于这类年龄较大的患者，在丙戊酸钠治疗期间应密切监测急性肝损伤的发生，定期进行临床评估和血清肝功能检查。应根据现行临床实践进行POLG基因突变筛查。胎儿风险：丙戊酸钠可导致严重的先天性畸形，尤其是神经管缺陷（例如脊柱裂）。此外，胎儿宫内暴露于丙戊酸钠后，智商可能会下降。仅当其他药物无法控制症状或患者无法接受其他药物时，才可考虑使用丙戊酸钠治疗妊娠期癫痫患者。除非丙戊酸钠对治疗育龄妇女的病情至关重要，否则不应给育龄妇女服用。这一点在考虑使用丙戊酸钠治疗通常不会导致永久性损伤或死亡的疾病（例如偏头痛）时尤为重要。妇女在使用丙戊酸钠期间应采取有效的避孕措施。胰腺炎：已有报道称，服用丙戊酸钠的儿童和成人均出现危及生命的胰腺炎病例。部分病例表现为出血性胰腺炎，病情进展迅速，从出现初始症状到死亡均迅速恶化。有报道称，在首次用药后不久以及用药数年后均出现胰腺炎病例。应告知患者及其监护人，腹痛、恶心、呕吐和/或厌食可能是胰腺炎的症状，需要立即就医。如果确诊为胰腺炎，通常应停用丙戊酸钠。应根据临床指征开始针对原发疾病的替代治疗。
由于丙戊酸清除率的这些变化，当引入或停用酶诱导药物时，应加强对丙戊酸及其伴随用药浓度的监测。
由于丙戊酸可能与同时服用的具有酶诱导作用的药物发生相互作用，建议在治疗初期定期测定丙戊酸及其伴随用药的血浆浓度。
丙戊酸部分以酮代谢物的形式经尿液排出，这可能导致尿酮检测结果出现错误解读。
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药效学
丙戊酸已被证实可降低复杂部分性癫痫发作和偏头痛的发生率。它还可以改善双相情感障碍躁狂症的症状控制。尽管其确切机制尚不清楚，但普遍认为丙戊酸盐能增强皮质抑制，从而有助于控制神经同步。此外，丙戊酸盐还被认为具有神经保护作用，可预防癫痫、偏头痛和双相情感障碍中的损伤和神经退行性变。丙戊酸盐具有肝毒性和致畸性。其原因尚不明确，但被认为与该药物的基因组效应有关。一项小型概念验证研究发现，丙戊酸盐与高效抗逆转录病毒疗法（HAART）联合使用时，可通过激活病毒来促进其清除，从而提高人类免疫缺陷病毒（HIV）的清除率。然而，一项更大规模的多中心试验未能显示丙戊酸盐与HAART联合使用对HIV病毒库有显著影响。美国食品药品监督管理局（FDA）的药品标签包含关于使用丙戊酸盐期间HIV病毒激活的警告。 丙戊酸是一种临床批准的抗惊厥药和情绪稳定剂，具有抗癌、抗血管生成和代谢调节作用；它通过抑制HDAC、caspase依赖性细胞凋亡、激活Notch1和抗血管生成发挥抗癌作用[1-3,6]
2. 丙戊酸可激活肝细胞中的AMPK，降低肥胖小鼠的肝脏质量、肝脏脂肪堆积和血清葡萄糖水平，与二甲双胍类似[5]
3. 大鼠产前暴露于中等剂量丙戊酸（350 mg/kg）可增加后代的社交行为，并改变大脑中与社交行为相关的区域的基因表达，其中失调基因富集于乙酰化修饰的蛋白质[4]
4.在高效抗逆转录病毒疗法（HAART）中添加丙戊酸并不能减少病毒抑制患者体内潜伏的HIV病毒库，表明其对减少HIV病毒库没有临床益处[7]
5. 丙戊酸在白血病中诱导的抗血管生成作用与VEGF/VEGFR2/bFGF的抑制以及VEGF启动子上组蛋白乙酰化的增强有关[3]

C8H16O2

144.21144

144.115

C, 66.63; H, 11.18; O, 22.19

99-66-1

Valproic acid sodium;1069-66-5;Valproic acid-d4;87745-17-3;Valproic acid-d6;87745-18-4;Valproic acid-d15;362049-65-8;Valproic acid (sodium)(2:1);76584-70-8;Valproic acid-d4 sodium;Valproic acid-d4-1;345909-03-7

3121

Colorless to light yellow liquid

0.9±0.1 g/cm3

220.0±0.0 °C at 760 mmHg

120 - 130ºC

111.1±0.0 °C

0.0±0.9 mmHg at 25°C

1.435

2.8

37.3

1

2

5

10

93.4

0

NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C8H16O2/c1-3-5-7(6-4-2)8(9)10/h7H,3-6H2,1-2H3,(H,9,10)

2-propylpentanoic acid

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (17.34 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (17.34 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (17.34 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 2 mg/mL (13.87 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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配方 5 中的溶解度: 20 mg/mL (138.69 mM) in 0.5% CMC/saline water (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。