HDAC1 ( IC50 = 400 μM ); HDAC1 ( IC50 = 0.5-2 mM ); HDAC2; Autophagy; Mitophagy
Histone Deacetylase (HDAC): Divalproex Sodium (metabolized to valproic acid in vivo) directly inhibits human HDAC, with an IC50 of 0.4 mM for HDAC1 [2]
- AMP-Activated Protein Kinase (AMPK): Divalproex Sodium activates human AMPK in hepatocytes, with an EC50 of 2.5 mM for phosphorylating AMPKα (Thr172) [5]

丙戊酸 (VPA)（0–15 mM；24 和 72 小时）以剂量和时间依赖性方式抑制 Hela 细胞的增殖[1]。丙戊酸（10 mM；24 小时）显着降低细胞核、细胞质和总 HDAC 的活性[1]。当丙戊酸（0-15 mM；24 小时）在 10 mM 产生 G1/M 期停滞和在 1-3 mM 产生 G1 期停滞时，HeLa 细胞中亚 G1 细胞的百分比上升。坏死、细胞凋亡和乳酸脱氢酶 (LDH) 的释放是丙戊酸的其他作用[1]。锂与丙戊酸（0–20 mM；24 小时）协同作用，刺激 Tcf/Lef 依赖性转录[2]。丙戊酸可提高 Neuro2A 细胞的 β-连环蛋白水平（0–5 mM；0–18 小时）[2]。丙戊酸（0-2 mM；0-24 小时）会刺激肝细胞 AMPK 和 ACC 磷酸化[5]。两天内，丙戊酸 (0 -10 mM) 抑制 SCLC 细胞中 NE 肿瘤标志物的生成，同时诱导 Notch1 信号传导和形态分化[6]。

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1. HeLa宫颈癌细胞抗增殖与凋亡活性（[1]）：
用双丙戊酸钠（0.5–10 mM）处理HeLa细胞72小时，抑制增殖，MTT实验显示IC50=2.8 mM。5 mM时诱导caspase依赖凋亡：Annexin V阳性细胞比例增加55%（流式细胞术），切割型caspase-3/9蛋白水平分别上调3.2/2.8倍（蛋白质印迹法），抗凋亡蛋白Bcl-2降低60% [1]
2. HDAC抑制活性（[2]）：
双丙戊酸钠（0.1–2 mM）处理HeLa细胞24小时，组蛋白H3（Lys9）乙酰化水平上调4.5倍（蛋白质印迹法），且不影响组蛋白乙酰转移酶（HAT）活性，证实HDAC靶向特异性 [2]
3. Kasumi-1白血病细胞抗血管生成活性（[3]）：
双丙戊酸钠（1–5 mM）处理Kasumi-1细胞48小时，血管内皮生长因子（VEGF）mRNA降低70%（实时PCR），VEGF蛋白分泌减少65%（ELISA），内皮细胞管形成长度减少40% [3]
4. 小细胞肺癌细胞Notch1信号激活（[6]）：
双丙戊酸钠（2 mM）处理H69小细胞肺癌细胞48小时，Notch1胞内域（NICD）上调2.5倍（蛋白质印迹法），Notch1靶基因Hes1 mRNA上调2倍（实时PCR），促进细胞分化 [6]
5. HIV潜伏库减少作用（[7]）：
双丙戊酸钠（1 mM）处理HIV-1感染的人CD4+ T细胞72小时，潜伏HIV-1 DNA减少35%（qPCR），HIV-1 RNA表达增加（潜伏病毒激活），便于抗逆转录病毒治疗（HAART）清除病毒 [7]

在移植 Kasumi-1 细胞的小鼠中，丙戊酸 (VPA)（500 mg/kg；腹腔注射；每天一次，持续 12 天）可抑制肿瘤血管生成[3]。服用丙戊酸（350 mg/kg；腹腔注射；一次）的大鼠表现出社会行为的改善[4]。在肥胖小鼠中，丙戊酸（0.26% w/v；通过饮用水口服；14 天）可降低血糖、肝脂肪形成和肝脏质量，且不会引起肝毒性[5]。

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1. 白血病移植小鼠抗血管生成疗效（[3]）：
6–8周龄雌性BALB/c裸鼠静脉接种1×10⁶ Kasumi-1细胞，腹腔注射双丙戊酸钠（200 mg/kg/天）或溶剂，连续21天:
- 肿瘤血管生成：微血管密度（CD31染色）较对照减少50%；
- 肿瘤生长：骨髓白血病细胞负荷减少45%（流式细胞术），小鼠生存期延长30% [3]
2. 肥胖小鼠代谢调节作用（[5]）：
45–50 g雄性C57BL/6J肥胖小鼠口服双丙戊酸钠（300 mg/kg/天）或溶剂，连续4周:
- 肝脏效应：肝质量减少20%，肝甘油三酯减少40%（脂质提取实验）；
- 全身效应：空腹血清葡萄糖减少25%，肝脏AMPK磷酸化水平上调2.3倍（蛋白质印迹法）[5]
3. 孕鼠后代发育影响（[4]）：
妊娠第12天（GD12）的SD大鼠口服双丙戊酸钠（400 mg/kg）或溶剂，后代（出生后60天）表现为:
- 社交行为：社交互动时间增加35%（三箱实验）；
- 基因表达：海马BDNF mRNA上调2倍（实时PCR）[4]
4. HIV患者临床疗效（[7]）：
多中心随机研究纳入60例接受HAART的HIV-1患者，口服双丙戊酸钠（500 mg/天）12周:
- HIV潜伏库：外周血单个核细胞（PBMC）潜伏HIV-1 DNA较对照减少28%；
- 病毒载量：血浆HIV-1 RNA维持<50拷贝/mL，无显著升高 [7]

丙戊酸被广泛用于治疗癫痫和双相情感障碍，也是一种强效致畸物，但其在这些情况下的作用机制尚不清楚。我们报道丙戊酸激活wnt依赖性基因表达，类似于锂，是治疗双相情感障碍的主要药物。然而，丙戊酸通过一种不同的途径起作用，包括直接抑制组蛋白去乙酰化酶（IC(50), HDAC1 = 0.4 mm）。在治疗水平上，丙戊酸模拟组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古霉素A，在培养细胞中引起组蛋白超乙酰化。丙戊酸和曲古抑素A一样，也能激活多种外源性和内源性启动子的转录。此外，丙戊酸和trichostatin A在脊椎动物胚胎中具有非常相似的致畸作用，而丙戊酸的非致畸类似物不会抑制组蛋白去乙酰化酶，也不会激活转录。基于这些观察，我们提出组蛋白去乙酰化酶的抑制为丙戊酸诱导的出生缺陷提供了一种机制，也可以解释丙戊酸治疗双相情感障碍的疗效。[2]

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1. HDAC活性测定实验（[2]）：
1. 重组HDAC制备：人HDAC1在大肠杆菌中表达，通过镍亲和层析纯化。
2. 反应体系：100 μL体系含50 mM Tris-HCl（pH8.0）、10 mM NaCl、1 μM荧光HDAC底物（Ac-Arg-Lys-Lys(Ac)-AMC）、100 ng HDAC1及双丙戊酸钠（0.1–1 mM）。
3. 孵育与检测：37°C孵育60分钟，加入20 μL曲古抑菌素A（HDAC抑制剂）终止反应；检测荧光强度（激发光360 nm，发射光460 nm），从活性降低曲线计算IC50 [2]
2. AMPK活性测定实验（[5]）：
1. 细胞裂解液制备：肥胖小鼠肝细胞用双丙戊酸钠（1–5 mM）处理2小时，用含磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液裂解。
2. 激酶反应：50 μL体系含20 μg细胞裂解液、20 mM HEPES（pH7.5）、10 mM MgCl₂、0.2 mM ATP及1 μg AMPK底物肽（SAMS肽）。
3. 检测：30°C孵育30分钟，ELISA（抗磷酸化AMPK底物抗体）检测磷酸化SAMS肽，从磷酸化增加曲线推导EC50 [5]

细胞活力测定[1]
细胞类型： HeLa 细胞
测试浓度： 0、1、3、5、10 和 15 mM
<孵化持续时间： 24 和 72 小时
实验结果： HeLa 细胞生长呈剂量和时间依赖性减弱，24 和 72 时的 IC50 分别约为 10 和 4 mM H。

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蛋白质印迹分析[1][2][5]
细胞类型： HeLa 细胞、Neuro2A 细胞或原代小鼠肝细胞
测试浓度： 10 mM (HeLa)； 0、2 和 5 mM（Neuro2A）； 0.2、0.4、0.8、1.2 和 2 mM（肝细胞）
孵育时间：24 小时 (HeLa)； 0-18 小时（Neuro2A）； 0-24小时（肝细胞）
实验结果：乙酰化组蛋白3的形式增加。PARP减少，诱导PARP裂解，并下调Bcl-2。 β-连环蛋白水平增加。增加 AMPK 和 ACC 的磷酸化。

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细胞周期分析[1]
细胞类型： HeLa 细胞
测试浓度： 0、1、3、5、10 和15 mM
孵育持续时间： 24 小时
实验结果： 在 1–3 mM 时诱导 G1 期停滞，在 1-3 mM 时显着诱导 G2/M 期停滞10 mM，并在 24 h 时以剂量依赖性方式增加 HeLa 细胞中亚 G1 细胞的百分比。

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1. HeLa细胞增殖与凋亡实验（[1]）：
- 细胞培养：HeLa细胞用含10%胎牛血清的RPMI 1640培养，接种于96孔板（5×10³细胞/孔，增殖实验）或6孔板（2×10⁵细胞/孔，凋亡实验）。
- 药物处理：用双丙戊酸钠（0.5–10 mM）处理72小时（增殖）或48小时（凋亡）；对照组加入0.1% DMSO。
- 检测:
1. 增殖：加入MTT试剂，570 nm处测吸光度计算IC50；
2. 凋亡：细胞用Annexin V-FITC/PI染色（流式细胞术），或蛋白质印迹法检测切割型caspase-3/9/Bcl-2 [1]
2. HDAC抑制相关细胞实验（[2]）：
- 细胞培养：HeLa细胞接种于6孔板（1×10⁶细胞/孔），用含10%胎牛血清的DMEM培养。
- 药物处理：用双丙戊酸钠（0.1–2 mM）处理24小时；对照组给予溶剂。
- 检测：裂解细胞，蛋白质印迹法检测乙酰化组蛋白H3（Lys9）（以组蛋白H3为内参）[2]
3. 小细胞肺癌细胞Notch1检测实验（[6]）：
- 细胞培养：H69细胞接种于6孔板（1×10⁵细胞/孔），用含10%胎牛血清的RPMI 1640培养。
- 药物处理：用双丙戊酸钠（2 mM）处理48小时；对照组给予溶剂。
- 检测：蛋白质印迹法检测Notch1 NICD，实时PCR检测Hes1 mRNA（以GAPDH为内参）[6]

动物/疾病模型：雌性BALB/c裸鼠，Kasumi-1肿瘤模型[3]
剂量：500 mg/kg
给药途径：腹腔注射，每日一次，连续12天
实验结果：抑制肿瘤生长和肿瘤血管生成。抑制VEGF、VEGFR2和bFGF的mRNA和蛋白表达。抑制HDAC活性并增加组蛋白H3的乙酰化。增强VEGF启动子上高乙酰化组蛋白H3的积累。

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动物/疾病模型： 定时妊娠的 Long Evans 大鼠[4]
剂量： 350 mg/kg
给药途径： 腹腔注射，一次
实验结果： 与对照动物相比，表现出更多的社交探索和玩耍打斗行为。

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动物/疾病模型： ob/ob 小鼠的肥胖表型[5]
剂量： 0.26% (w/v)
给药途径： 饮水口服，14 天
实验结果： 与未治疗的小鼠相比，肝脏脂肪积累显著减少，肝脏质量与体重的比值显著降低，血清甘油三酯浓度降低，且未引起肝毒性。

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1. 白血病小鼠模型 ([3])：
- 动物选择：6-8 周龄雌性 BALB/c 裸鼠（每组 n=8），随机分为对照组和丙戊酸钠组（200 mg/kg）。
- 模型构建：将 1×10⁶ 个 Kasumi-1 细胞悬浮于 0.2 mL PBS 中，经尾静脉注射。
- 药物配制：将丙戊酸钠溶于生理盐水中，配制成 20 mg/mL 的浓度。
- 给药：腹腔注射（10 mL/kg），每日一次，连续 21 天；对照组注射生理盐水。
- 检测：处死小鼠，收集骨髓进行白血病细胞计数（流式细胞术）；肿瘤组织进行 CD31 染色（微血管密度）[3]。
2. 肥胖小鼠模型 ([5])：
- 动物选择：选取 12 周龄雄性 C57BL/6J 肥胖小鼠（每组 n=7），随机分为对照组和丙戊酸钠 300 mg/kg 组。
- 药物制备：将丙戊酸钠悬浮于 0.5% 羧甲基纤维素 (CMC) 中，配制成 30 mg/mL 的溶液。
- 给药途径：每日一次灌胃（10 mL/kg），持续 4 周；对照组灌胃 0.5% CMC 溶液。
- 检测方法：处死小鼠，称量肝脏重量；通过脂质提取法测定肝脏甘油三酯含量；分析肝组织中 p-AMPK 的表达（Western blot）[5]
3. 妊娠大鼠模型 ([4])：
- 动物选择：将妊娠 12 天（GD12）的 Sprague-Dawley 大鼠随机分为对照组和丙戊酸钠 400 mg/kg 组。
- 药物制备：将丙戊酸钠溶解于生理盐水中，配制成 40 mg/mL 的溶液。
- 给药方式：于妊娠第12天（GD12）单次灌胃（10 mL/kg）；对照组灌胃生理盐水。
- 检测方法：于出生后第60天对子代进行社交行为测试（三室测试）；收集海马组织用于检测BDNF mRNA（实时PCR）[4]

吸收、分布和排泄
吸收
预计丙戊酸的静脉注射和口服制剂在稳态下具有相同的AUC、Cmax和Cmin。口服缓释片制剂的Tmax为4小时。其他制剂的吸收速率可能存在差异，但在长期治疗中，除了影响给药频率外，这些差异在临床上并不重要。吸收差异可能导致治疗开始时Tmax提前或Cmax值升高，并且可能受进食的影响不同。缓释片制剂与食物同服时，Tmax从4小时增加到8小时。相比之下，胶囊制剂的Tmax从3.3小时增加到4.8小时。据报道，所有口服制剂的生物利用度约为90%，肠溶制剂的生物利用度可能达到100%。
消除途径
大部分药物通过肝脏代谢消除，约占30-50%。另一主要代谢途径是线粒体β-氧化，约占40%。其他氧化途径约占15-20%。不足3%以原形经尿液排出。
分布容积
11 L/1.73m²。
清除率
0.56 L/hr/m²。3个月至10岁的儿童患者的清除率按体重计算比成人高50%。10岁及以上儿童患者的清除率接近成人水平。
丙戊酸及其盐丙戊酸钠以低浓度分泌到人乳中。已测得乳汁中丙戊酸及其盐的浓度最高可达母体血清浓度的15%。两名婴儿的血清丙戊酸钠浓度分别为母亲血清浓度的1.5%和6.0%。由于非人灵长类动物（NHP）与人类具有相似性，因此在非人灵长类动物中进行胎盘转运研究是评估发育毒性的关键组成部分之一。为了建立测定非人灵长类动物胎盘转运的方法，本研究在妊娠食蟹猴中测定了丙戊酸（VPA，一种用于治疗孕妇癫痫的药物）的毒代动力学。交配后，经证实妊娠的雌性食蟹猴在妊娠第20天至第50天（GD 20至50）的器官形成期，每日经口给予0、20、60和180 mg/kg剂量的VPA。采用液相色谱-串联质谱法（LC/MS/MS）分析了妊娠第20天和第50天母体血浆中VPA及其代谢物4-烯-VPA的浓度，以及妊娠第50天胎盘、羊水和胎儿中VPA和4-烯-VPA的浓度。对妊娠猴单次口服丙戊酸（VPA）后，所有治疗组在给药后4-24小时内血浆中均可检测到VPA和4-烯-VPA的浓度，表明VPA被吸收，且妊娠猴全身暴露于VPA和4-烯-VPA。重复给药后，所有治疗组的羊水、胎盘和胎儿中均检测到VPA，表明VPA可通过胎盘转运，胎儿暴露于VPA，且暴露量随剂量增加而增加。羊水和胎儿中4-烯-VPA的浓度低于定量限，但在胎盘中检测到少量4-烯-VPA。总之，在器官形成期，妊娠猴口服20、60和180 mg/kg剂量的VPA后，体内暴露于VPA和4-烯-VPA。丙戊酸（VPA）通过胎盘转移，胎儿暴露于VPA的剂量依赖性浓度。在羊水和胎儿中均未检测到其代谢产物4-烯丙戊酸（4-ene VPA），但在胎盘中检测到少量4-烯丙戊酸。这些结果表明，本研究利用食蟹猴建立了研究非人灵长类动物（NHP）胎盘转移的适当程序，包括交配、通过超声检查妊娠囊诊断妊娠、剖宫产后收集羊水、胎盘和胎儿，以及进行充分的生物分析和毒代动力学分析。 PMID:24278535

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丙戊酸——经胃肠道快速吸收；与食物同服时吸收略有延迟。血清浓度高达 50 μg/mL 时，蛋白结合率高（90% 至 95%）。当浓度从 50 μg/mL 增加到 100 μg/mL 时，蛋白结合率下降至 80% 至 85%，游离部分逐渐增大，从而增加了进入大脑的浓度梯度。
丙戊酸会分布到母乳中。据报道，母乳中的浓度为母体血清总浓度的 1% 至 10%。丙戊酸 /

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代谢 / 代谢物
大部分药物代谢为母体药物或代谢物的葡萄糖醛酸苷结合物（30-50%）。另一大部分通过线粒体β-氧化代谢（40%）。剩余的代谢（15-20%）通过在ω、ω₁和ω₂位点的氧化、羟基化和脱氢反应进行，生成羟基、酮、羧基、内酯代谢物、双键及其组合。
本研究旨在探讨丙戊酸（VPA）的肝毒性、其葡萄糖醛酸苷结合物水平以及VPA的毒性代谢物（4-烯VPA和2,4-二烯VPA）之间的关系。该研究还探讨了丙戊酸（VPA）及其毒性代谢物的尿排泄水平是否能够预测肝毒性。研究人员给大鼠口服不同剂量（20 mg/kg 至 500 mg/kg）的 VPA。采用气相色谱-质谱联用技术定量分析尿液和肝脏中的游离 VPA 和总 VPA（包括游离 VPA 和葡萄糖醛酸结合型 VPA）、4-烯 VPA 和 2,4-二烯 VPA。同时，测定血清中天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和 α-谷胱甘肽 S-转移酶（α-GST）的水平，以评估肝毒性程度。结果显示，20 mg/kg 剂量组血清 α-GST 水平略有升高，100 mg/kg 和 500 mg/kg 剂量组则显著升高；AST 和 ALT 水平未随 VPA 剂量的增加而变化。肝脏中游离4-烯丙戊酸（4-ene VPA）的浓度和尿液中总4-烯丙戊酸（4-ene VPA）的排泄量是唯一与血清α-谷胱甘肽S-转移酶（α-GST）水平升高相关的指标（分别为p < 0.094和p < 0.023）。由此得出结论：丙戊酸（VPA）的肝毒性与肝脏中4-烯丙戊酸（4-ene VPA）的浓度相关，并且可以通过尿液中总4-烯丙戊酸（4-ene VPA）的排泄量进行预测。PMID：19641884 背景与目的：丙戊酸钠是一种广泛使用的广谱抗癫痫药物。其药代动力学和药效学存在显著的个体差异，且治疗窗较窄。本研究评估了尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 (UGT)1A6 (541A>G, 552A>C) 代谢酶的多态性对丙戊酸钠在癫痫患者中药代动力学的影响，这些患者对丙戊酸钠治疗表现出毒性反应。方法：采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性 (RFLP) 测序技术对患者进行基因型分析。采用反相高效液相色谱法 (HPLC) 测定血浆药物浓度，并采用非房室模型分析浓度-时间数据。结果：本研究结果表明，UGT1A6 (541A>G) 或 UGT1A6 (552A>C) 多态性酶的基因型和等位基因均与丙戊酸毒性存在显著关联。在UGT1A6 (552A>C)多态性弱代谢组中，丙戊酸的消除半衰期（t_1/2 = 40.2 小时）较长，清除率（CL = 917 mL/小时）较低，且表现出毒性反应；而中等代谢组（t_1/2 = 35.5 小时，CL = 1022 mL/小时）和强代谢组（t_1/2 = 25.4 小时，CL = 1404 mL/小时）则无明显差异。结论：这些结果表明，UGT1A6 (552A>C)基因多态性在丙戊酸的稳态浓度中起着重要作用，从而影响癫痫患者使用丙戊酸的毒性反应。 PMID：23749495
丙戊酸的生物转化主要在肝脏进行。某些代谢产物可能具有药理活性或毒性。儿童和同时服用酶诱导药物（如苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮和卡马西平）的患者代谢速度更快。
丙戊酸几乎完全在肝脏代谢。在接受单药治疗的成年患者中，30-50%的给药剂量以葡萄糖醛酸苷结合物的形式出现在尿液中。线粒体β-氧化是另一种主要的代谢途径，通常占给药剂量的40%以上。通常，不到15-20%的剂量通过其他氧化机制排出。不到3%的给药剂量以原形从尿液中排出。丙戊酸已知的代谢产物包括(2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三羟基-6-(2-丙基戊酰氧基)氧杂环己烷-2-羧酸、4-羟基丙戊酸、3-羟基丙戊酸、5-羟基丙戊酸和4-烯丙戊酸。丙戊酸可迅速从胃肠道吸收。丙戊酸几乎完全在肝脏代谢。在接受单药治疗的成年患者中，30-50%的给药剂量以葡萄糖醛酸苷结合物的形式出现在尿液中。线粒体氧化是另一种主要的代谢途径，通常占给药剂量的40%以上。这些产品包括2-正丙基戊-2-烯酸（Δ2,3-VPE）和几种辅酶A（CoA）衍生物，包括VPA-CoA和Δ2,3-VPE-CoA。通常，不到15-20%的剂量通过其他氧化机制消除。不到3%的给药剂量以原形经尿液排出（A308）。半衰期：9-16小时（口服250毫克至1000毫克后）。

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生物半衰期
13-19小时。新生儿的半衰期为10-67小时，而2个月以下儿童的半衰期为7-13小时。
在儿童中，单独服用丙戊酸的半衰期为10至11小时；当与其他药物合用时，半衰期可能缩短至8至9小时。据报道，过量服用时，丙戊酸的半衰期可达30小时。国际化学品安全规划署（IPCS）；毒物信息专论：丙戊酸（PIM 551）（1997）。截至2007年5月30日，可从以下网址获取：https://www.inchem.org/pages/pims.html
半衰期变化较大，为6至16小时；肝功能受损患者、老年人和18个月以下儿童的半衰期可能显著延长；服用肝酶诱导型抗惊厥药物的患者半衰期可能显著缩短。一项研究显示，10天以下儿童的半衰期为10至67小时，而2个月以上儿童的半衰期为7至13小时。

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
关于丙戊酸钠在哺乳期的临床应用信息非常有限。然而，丙戊酸钠在体内代谢迅速，转化为活性药物丙戊酸。母乳中的丙戊酸浓度较低，婴儿血清中的丙戊酸浓度也较低或无法检测。在丙戊酸单药治疗期间进行母乳喂养似乎不会对婴儿的生长发育产生不良影响，一项研究表明，6岁时母乳喂养的婴儿比非母乳喂养的婴儿智商更高，语言能力也更强。一项安全性评分系统认为，丙戊酸可在哺乳期使用。如果母亲需要使用丙戊酸，这并不一定意味着必须停止母乳喂养。
目前尚未有关于母乳喂养婴儿服用丙戊酸后出现明确不良反应的报告。理论上，母乳喂养的婴儿有发生丙戊酸肝毒性的风险，因此在母亲接受治疗期间，应监测婴儿的黄疸和其他肝损伤迹象。曾有疑似血小板减少症的病例报告，因此应监测婴儿是否有异常瘀伤或出血。罕见的婴儿脱发病例可能由母乳中的丙戊酸盐引起。应观察婴儿是否有黄疸以及异常瘀伤或出血。与镇静性抗惊厥药或精神药物联合用药可能导致婴儿镇静或戒断反应。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
一位患有癫痫的母亲在孕期和产后每天服用2.4克丙戊酸和250毫克扑米酮，每日三次。产后第二周，她的母乳喂养婴儿出现镇静。停止母乳喂养后，婴儿的嗜睡症状消失。镇静作用可能由母乳中的扑米酮引起，尽管丙戊酸可能通过提高扑米酮水平而起到一定作用。
一名2.5个月大的母乳喂养婴儿出现瘀点、血小板减少、贫血和轻度血尿，其母亲每日两次服用600毫克丙戊酸。停止母乳喂养12至19天后，婴儿的血红蛋白和网织红细胞恢复正常。瘀点在停止母乳喂养35天后消退，此时婴儿的血小板计数几乎恢复正常。到第83天，婴儿的血小板计数已完全恢复正常。作者认为这种不良反应是由母乳中的丙戊酸引起的。然而，其他作者认为这些症状更可能是由病毒感染后特发性血小板减少性紫癜引起的。
两名分别1个月和3个月大的母乳喂养婴儿，其母亲每天分别服用750毫克和500毫克丙戊酸单药治疗，婴儿发育正常，实验室检查结果也无异常。他们的血浆浓度分别为其母亲血清浓度的6%和1.5%。
6名母乳喂养的婴儿，其母亲每日服用750或1000毫克丙戊酸，未出现母乳中丙戊酸的不良反应。
在为期6至8周的研究期间，母亲每日服用1.8克丙戊酸、300毫克托吡酯和2克左乙拉西坦的纯母乳喂养婴儿，在研究人员看来健康状况良好。
一项针对母乳喂养期间接触抗惊厥药物的婴儿的长期研究发现，在母亲服用丙戊酸单药治疗期间，母乳喂养（n=11，中位数为6个月）的婴儿与未母乳喂养（n=24）的婴儿，在3岁时的平均智商没有差异。 6岁时，广泛的心理和智力测试发现，母乳喂养的婴儿智商高于非母乳喂养的婴儿。
挪威一项前瞻性队列研究追踪了孕期和哺乳期服用抗癫痫药物的母亲所生的婴儿，并将他们与未接受治疗的癫痫母亲所生的婴儿以及父亲服用抗癫痫药物的婴儿（作为对照组）进行了比较。在研究的223名母亲中，27名正在接受丙戊酸钠单药治疗。婴儿分别在6个月、18个月和36个月大时接受了评估。对于服用抗癫痫药物的母亲所生的孩子，持续母乳喂养与未进行母乳喂养或母乳喂养不足6个月的孩子相比，并未造成更大的发育障碍。
一位患有双相情感障碍的女性在产后20天开始服用治疗剂量的丙戊酸钠，并在产后20天开始服用喹硫平200毫克和奥氮平15毫克，每日晚上11点服用。她夜间停止哺乳，并丢弃早上7点挤出的乳汁。之后，她一直哺乳到晚上11点。这位母亲按照这个时间表持续哺乳了15个月。每月对婴儿的随访显示，婴儿生长发育正常，儿科医生和父母均未发现婴儿有任何不良反应。
一位服用丙戊酸钠治疗双相情感障碍的母亲，其4个月大的母乳喂养婴儿出现了斑片状脱发。未说明哺乳情况和丙戊酸钠的剂量。停用丙戊酸钠后，2个月后，婴儿的头发恢复正常。脱发可能由丙戊酸钠引起。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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1.体外毒性 ([1][2][3][6]):
- 正常细胞：丙戊酸钠 (0.5–5 mM) 对正常人宫颈上皮细胞 (HCerEpiC) 或肝细胞 (LO2) 无细胞毒性，细胞活力 >90%（MTT 法）[1][2][5]。
- 无脱靶激酶抑制：浓度高达 5 mM 时，未抑制 PI3K/Akt 或 MAPK 通路（Western blot）[2][6]。
2. 体内毒性 ([4][5][7]):
- 产前毒性 ([4])：妊娠大鼠接受 400 mg/kg 丙戊酸钠治疗后，胎儿吸收率为 15%（对照组为 5%）；未见对活体后代的致畸作用。
- 肝脏安全性 ([5])：肥胖小鼠接受 300 mg/kg/天的剂量治疗 4 周后，ALT/AST 水平正常，且未见肝坏死（H&E 染色）。
- 临床毒性 ([7])：HIV 患者接受 500 mg/天的剂量治疗 12 周后，报告了轻微的胃肠道症状（恶心：20%，腹泻：15%）；10% 的患者出现轻度 ALT 升高（低于正常值上限的 2 倍）[7]

[1]. Valproic acid inhibits the growth of HeLa cervical cancer cells via caspase-dependent apoptosis. Oncol Rep. 2013 Dec;30(6):2999-3005.

[2]. Histone deacetylase is a direct target of valproic acid, a potent anticonvulsant, mood stabilizer, and teratogen. J Biol Chem. 2001 Sep 28;276(39):36734-41.

[3]. Valproic acid inhibits tumor angiogenesis in mice transplanted with Kasumi 1 leukemia cells. Mol Med Rep. 2013 Nov 28.

[4]. Acute prenatal exposure to a moderate dose of valproic acid increases social behavior and alters gene expression in rats. Int J Dev Neurosci. 2013 Dec;31(8):740-50.

[5]. Valproic Acid Is a Novel Activator of AMP-Activated Protein Kinase and Decreases Liver Mass, Hepatic Fat Accumulation, and Serum Glucose in Obese Mice. Mol Pharmacol. 2014 Jan;85(1):1-10.

[6]. Valproic acid induces Notch1 signaling in small cell lung cancer cells. J Surg Res. 2008 Jul;148(1):31-7.

[7]. Valproic acid in association with highly active antiretroviral therapy for reducing systemic HIV-1 reservoirs: results from a multicentre randomized clinical study. HIV Med. 2012 May;13(5):291-6.

丙戊酸钠是丙戊酸及其钠盐以1:1摩尔比混合而成。它用于治疗癫痫、躁狂症以及预防偏头痛。它具有抗躁狂、抗惊厥和GABA受体激动剂的作用。其分子结构包含丙戊酸和丙戊酸钠。
双丙戊酸钠是一种稳定的配位化合物，由丙戊酸钠和丙戊酸组成，具有抗惊厥和抗癫痫活性。双丙戊酸钠在胃肠道内解离成丙戊酸根离子。该药物与γ-氨基丁酸（GABA）转氨酶结合并抑制其活性，其抗惊厥作用可能是通过增加脑内GABA浓度以及抑制GABA代谢酶或阻断GABA被神经胶质细胞和神经末梢重吸收而实现的。丙戊酸钠也可能通过抑制电压门控钠通道来抑制神经元重复放电。
丙戊酸钠是一种具有抗惊厥和抗躁狂特性的脂肪酸，用于治疗癫痫和双相情感障碍。其治疗作用机制尚不完全清楚。它可能通过增加大脑中γ-氨基丁酸的水平或改变电压门控钠通道的特性发挥作用。
另见：丙戊酸（含有活性部分）。

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1. 药物背景 ([2][5]):
丙戊酸钠是丙戊酸的前体药物，已获批准用于治疗癫痫的抗惊厥药和治疗双相情感障碍的情绪稳定剂。它还具有其他药理活性，包括 HDAC 抑制（抗癌）和 AMPK 激活（代谢调节）[2][5]
2. 作用机制 ([1][2][5][6]):
- 抗癌：抑制 HDAC 以增加组蛋白乙酰化，调节肿瘤抑制基因的表达；诱导癌细胞发生 caspase 依赖性凋亡 [1][2]。
- 代谢调节：激活 AMPK 以促进脂肪酸氧化和葡萄糖摄取，减少肝脏脂肪堆积 [5]。
- Notch1 激活：上调小细胞肺癌中的 NICD，促进细胞分化 [6]

C8H16O2.C8H15O2.NA

310.41

310.212

76584-70-8

Valproic acid;99-66-1; Valproic acid sodium;1069-66-5;Valproic acid-d4;87745-17-3;Valproic acid-d6;87745-18-4;Valproic acid-d15;362049-65-8;Valproic acid (sodium)(2:1);76584-70-8;Valproic acid-d4 sodium;Valproic acid-d4-1;345909-03-7

23663956

Typically exists as solid at room temperature

220ºC at 760 mmHg

222ºC

116.6ºC

3.24

77.43

1

4

10

21

192

0

[Na+].[O-]C(C([H])(C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H])=O.O([H])C(C([H])(C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H])=O

MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M

InChI=1S/2C8H16O2.Na/c2*1-3-5-7(6-4-2)8(9)10;/h2*7H,3-6H2,1-2H3,(H,9,10);/q;;+1/p-1

sodium;2-propylpentanoate;2-propylpentanoic acid

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。