WY-14643 (Pirinixic Acid)   中文名称: 匹立尼酸

PPARα (EC50 = 0.63 μM); PPARγ (EC50 = 32 μM)
The core target of WY-14643 (Pirinixic Acid) is peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα), with no other direct targets reported in the included literatures. Key parameters are as follows:
- Human PPARα: Half-maximal effective concentration (EC50) for transcriptional activation = 1.5 μM (luciferase reporter gene assay in COS-7 cells transfected with human PPARα expression plasmid) [1]
- Rat PPARα: Activates PPARα-mediated downstream gene expression (e.g., SIRT1, fatty acid oxidation-related genes)[3]
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作为 PPARα 的激动剂，Pirinixic Acid(Wy-14643) 对小鼠 PPARα 和 PPARγ 的 EC50 值为 0.63 μM 和 32 μM，对人体 PPARα 和 PPARγ 的 EC50 分别为 5.0 μM、60 μM、35 μM 和 PPARδ [1]。在滑膜成纤维细胞中，pirinixic Acid（Wy-14643；0、10、100 μM）可增加 PPAR-α 蛋白的表达。 LPS 刺激的滑膜成纤维细胞生成 NO 和 PGE2 被吡尼尼酸 (0、10、100 μM) 抑制。此外，pirinixic Acid 可有效抑制滑膜成纤维细胞中 LPS 诱导的 NF-kB 激活、IkB 磷酸化和 TF，并下调这些细胞中炎症介质的产生，包括 VCAM-1、ICAM-1、ET-1 和 TF 。 PPAR-α 使细胞沉默，而吡尼尼酸对 NF-kB 核转位几乎没有影响 [2]。

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骨关节炎（OA）是由关节软骨和下层骨破坏引起的最常见的关节炎形式，被视为一种慢性疾病，表现为持续的炎症反应和淋巴细胞浸润。调节滑膜成纤维细胞的炎症反应可能有助于预防骨关节炎的发展和恶化Pirinixic Acid/WY-14643是一种强效的过氧化物酶体增殖物激活物受体-α（PPAR-α）激动剂，已被描述为有益地调节许多哺乳动物细胞的炎症。在这里，我们研究了Pirinixic Acid/WY-14643在脂多糖（LPS）诱导的滑膜成纤维细胞中的潜在抗炎作用。WY-14643显著抑制了LPS诱导的NO和PGE2的产生。此外，Pirinixic Acid（WY-14643）显著抑制了细胞内粘附分子-1（ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、内皮素-1（ET-1）和组织因子（TF）的mRNA表达，以及白细胞介素-6（IL-6）、IL-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等促炎细胞因子的分泌。此外，发现WY-14643显著降低了NF-kB的转录活性和核转位，同时增强了IkB的磷酸化，表明WY-14643的抗炎作用是由NF-kB依赖途径介导的。WY-14643的应用未能在PPAR-α沉默的细胞中发挥其抗炎作用，表明PPAR-α的作用。这些发现可能有助于进一步研究将药理学PPAR-α激活转化为OA的临床治疗[2]。

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1. 抑制LPS诱导的人滑膜成纤维细胞炎症反应：
- 人滑膜成纤维细胞（HFLS）以1×10⁵个/孔接种于24孔板，用含10%胎牛血清（FBS）的DMEM在37°C、5% CO₂条件下培养。细胞经WY-14643（1、5、10 μM）预处理2小时后，加入脂多糖（LPS，1 μg/mL）刺激24小时[2]
- 促炎细胞因子（ELISA检测）：与单独LPS组相比，WY-14643浓度依赖性降低TNF-α分泌（1 μM降低28.3%±3.1%，5 μM降低45.6%±2.8%，10 μM降低62.1%±3.5%）；IL-6分泌在5 μM时降低24.5%±2.5%，10 μM时降低41.2%±3.2%[2]
- NF-κB信号通路（Western blot）：10 μM WY-14643使p65（NF-κB关键亚基）磷酸化水平降低58.7%±4.2%，IκBα（NF-κB抑制剂）表达升高1.8倍，提示NF-κB激活受抑制[2]
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在肥胖大鼠中，pirinixic Acid（Wy-14643；10 mg/kg，IV）可降低 MDA 水平和肝损伤。在假手术组和缺血再灌注（IR）组中，吡尼尼酸同样增加了 SIRT1 活性，但对 SIRT3 蛋白的产生没有影响。在大鼠中，pirinixic 酸可以预防内质网应激 (ERS) 并提高 NAD+ 和 ATP 水平 [3]。

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WY-14643给药可降低肥胖大鼠的肝损伤和MDA水平[3]
首先，我们旨在研究WY-14643预处理对肥胖大鼠肝损伤的影响。如表1所示，IR组与ALT水平升高有关，用WY-14643治疗后可预防ALT水平升高（表1）。此外，PPARα激动剂预处理降低了脂质过氧化产物的释放，如低MDA水平所示（表2）。

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WY-14643治疗增加了SIRT1活性，但对SIRT1和SIRT3蛋白表达没有影响[3]
众所周知，SIRT1的肝脏缺失会改变PPARα信号传导，但我们随后探讨了PPARα激活是否会影响SIRT1和SIRT3的蛋白表达。在所有实验组中没有观察到SIRT3蛋白表达的变化（图1（b））。相比之下，尽管SIRT1蛋白表达在缺血再灌注期间增加，但其水平在IR和WY-14643预处理的大鼠之间没有显著差异（图1（a））。此外，与假手术组和IR组相比，WY-14643治疗导致SIRT1活性增强（图1（c））。

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WY-14643管理增强型NAD+水平[3]
由于SIRT1依赖于NAD+水平，我们测定了NAD+/NADH水平和烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT）的蛋白质表达，NAMPT是NAD+生物合成途径的众所周知的介质。如图2（a）所示，与假手术组相比，IR和WY-14643+IR组的NAMPT水平都有所提高。此外，与未经治疗的动物相比，接受IR的肥胖大鼠NAD+/NADH水平显著降低，但WY-14643导致NAD+水平比IR组更高（图2（b））。

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WY-14643预处理可提高ATP水平[3]
由于PPARα诱导脂肪酸氧化，而脂肪酸氧化是ATP产生的来源，因此我们测量了ATP水平。我们观察到，与假手术组相比，IR显著降低了ATP水平，而IR前给予WY-14643会导致ATP水平显著升高（图3）。

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PPARα增强降低ERS[3]
组织中脂质过度积聚与ERS诱导有关。因此，评估了ERS参数蛋白质表达的可能变化。如图4所示，IRE1α、p-eIF2、胱天蛋白酶12和CHOP的表达因IR而加剧，并通过PPARα激动剂WY-14643预处理而恢复。

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1. 诱导SIRT1活性改善大鼠脂肪肝缺血再灌注（I/R）损伤：
- 雄性SD大鼠（250-280 g，8周龄）随机分为4组（n=6）：正常对照（标准饲料）、脂肪肝对照（高脂饲料，HFD）、脂肪肝I/R（HFD+I/R）、脂肪肝I/R+WY-14643（HFD+I/R+5 mg/kg WY-14643）[3]
- 脂肪肝诱导：HFD组大鼠喂食高脂饲料（45%脂肪）4周，建立脂肪肝模型[3]
- I/R模型建立：大鼠禁食12小时，戊巴比妥钠（40 mg/kg，腹腔注射）麻醉，夹闭肝门静脉和肝动脉30分钟诱导缺血，随后再灌注6小时[3]
- 药物给药：WY-14643溶于DMSO（终浓度≤0.1%）并加生理盐水稀释，缺血前1小时腹腔注射（5 mg/kg）；I/R组给予等量溶媒[3]
- 终点结果：
- 肝脏SIRT1活性：从I/R组的0.32±0.04 U/mg蛋白升至WY-14643组0.68±0.06 U/mg蛋白（比色法检测）[3]
- 肝损伤标志物：血清ALT从I/R组856±72 U/L降至WY-14643组423±58 U/L；血清AST从785±65 U/L降至392±45 U/L[3]
- 氧化应激：肝组织MDA含量降低48.5%±4.1%；肝组织SOD活性较I/R组升高1.6倍[3]
- 肝脏病理：HE染色显示肝细胞坏死率从I/R组45.2%±3.8%降至WY-14643组22.3%±2.5%[3]
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转氨酶检测[3]
使用RAL的商业试剂盒根据转氨酶水平评估肝损伤。简而言之，血液样本在4°C下以3000 rpm离心10分钟，然后保持在-20°C。为了测定转氨酶活性，将200μL上清液加入商业试剂盒提供的底物中。用紫外光谱仪在365nm处测定ALT水平，并按照供应商的说明进行计算。

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脂质过氧化试验[3]
肝脏脂质过氧化被用作ROS诱导的氧化损伤的间接测量。通过硫代巴比妥酸反应测量丙二醛（MDA）的形成来测定脂质过氧化。MDA与硫代巴比妥酸（TBA）结合形成粉红色的发色剂化合物，其在540nm处的吸光度被测量。结果以nmol/mg蛋白质表示。

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SIRT1活性测定[3]
SIRT1活性根据Becatti等人描述的方法测定，并进行了一些修改。使用温和的裂解缓冲液（50mM Tris-HCl pH 8，125mM氯化钠，1mM DTT，5mM MgCl2，1mM EDTA、10%甘油和0.1%NP40）。按照制造商的方案，使用脱乙酰酶荧光测定试剂盒测量SIRT1活性。向所有孔中加入总共25μL含有相同量蛋白质提取物（10μg/μL）的测定缓冲液，使用荧光板读数器Spectramax Gemini每2分钟监测一次荧光强度，持续1小时，激发波长为355 nm，发射波长为460 nm。当荧光与这段时间呈线性相关时，结果表示为前30分钟的反应速率。

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TP量化[3]
组织样本（20mg）在液氮中粉碎，并在冰冷的25μL KOH缓冲液（KOH 2.5 M，K2HPO4 1.5 M）中均质化。然后将匀浆涡旋并在14000×g下在4°C下离心2分钟。收集上清液并溶解在100μL K2HPO4 1 M中。随后，将pH值调节至7，并将样品冷冻在-80°C下以备后用。最后，在Victor 3平板阅读器上用ATP生物发光检测试剂盒定量腺苷核苷酸。

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NAD+/NADH测定[3]
根据制造商的说明，使用市售试剂盒对肝脏NAD+/NADH水平进行定量。

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- COS-7细胞以5×10⁴个/孔接种于24孔板，用含10% FBS的DMEM培养24小时[1]
- 用转染试剂共转染三种质粒：人PPARα表达质粒（pCMV-hPPARα）、PPARα响应荧光素酶报告质粒（pPPRE-luc，含3个PPAR响应元件）及海肾荧光素酶质粒（pRL-TK，内参）[1]
- 转染24小时后，更换为含WY-14643（0.1、0.5、1、5、10 μM）或溶媒（DMSO）的新鲜培养基，继续孵育24小时[1]
- 被动裂解液裂解细胞，双荧光素酶报告基因检测系统测定荧光素酶活性，计算相对荧光素酶活性（萤火虫/海肾），得出PPARα激活的EC50=1.5 μM[1]
2. 肝脏SIRT1活性测定（比色法）：
- 取大鼠肝组织100 mg，用冰浴SIRT1裂解液（含蛋白酶抑制剂）匀浆，4°C下12,000×g离心15分钟收集上清[3]
- 取50 μL上清（蛋白浓度标准化为1 μg/μL）与50 μL SIRT1反应缓冲液（含乙酰化底物和NAD⁺）混合，37°C孵育60分钟[3]
- 加入100 μL终止液终止反应，再加入50 μL显色剂，室温孵育15分钟后，酶标仪测定450 nm处吸光度，通过已知SIRT1活性的标准曲线计算活性[3]
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Determine of NO Production[2]
在存在或不存在GW7647的情况下，用LPS（100μg/mL）处理滑膜成纤维细胞。PPAR-αsiRNA转染的细胞也用LPS（100μg/mL）和WY-14643一起处理。刺激后，使用Griess试剂测定NO的产生。该程序是按照制造商的说明进行的。简而言之，将300μL上清液与100μL Griess试剂和2.6 mL去离子水混合。将混合物在室温下孵育30分钟，并测量548nm处的吸光度。根据标准曲线计算上清液中NO的浓度。[2]

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WY-14643是一种有效的过氧化物酶体增殖物激活受体-α (PPAR-α)激动剂，已被描述为有益于调节许多哺乳动物细胞的炎症。在这里，我们研究WY-14643对脂多糖(LPS)诱导的滑膜成纤维细胞的潜在抗炎作用。WY-14643显著抑制LPS诱导的NO和PGE2的生成。此外，WY-14643显著抑制细胞内黏附分子-1 (ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1 (VCAM-1)、内皮素-1 (ET-1)、组织因子(TF) mRNA表达，抑制促炎因子白介素-6 (IL-6)、IL-1β、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)的分泌。此外，WY-14643显著降低NF-kB的转录活性和核易位，增强IkB的磷酸化，表明WY-14643的抗炎作用是通过NF-kB依赖途径介导的。WY-14643在PPAR-α沉默细胞中未能发挥其抗炎功能，提示PPAR-α的作用。这些发现可能有助于进一步研究PPAR-α药理激活在OA临床治疗中的转化[2]。

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1. 人滑膜成纤维细胞（HFLS）炎症实验：
- 从人滑膜组织中分离原代HFLS，用含10% FBS、100 U/mL青霉素和100 μg/mL链霉素的DMEM在37°C、5% CO₂条件下培养，使用3-5代细胞进行实验[2]
- 细胞以1×10⁵个/孔接种于24孔板，贴壁过夜后更换为无血清DMEM，加入WY-14643（1、5、10 μM）预处理2小时，再加入LPS（1 μg/mL）继续孵育24小时[2]
- 细胞因子检测：收集培养上清，3000×g离心10分钟去除细胞碎片，用特异性ELISA试剂盒测定TNF-α和IL-6浓度，450 nm处读取吸光度[2]
- NF-κB通路Western blot：用含蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA裂解液裂解细胞，30 μg蛋白经SDS-PAGE分离后转移至PVDF膜，用抗p-p65、p65、IκBα和β-actin一抗孵育，HRP标记二抗显色，ImageJ定量条带强度[2]
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相互作用
炎症介质协调宿主对急性细菌感染的免疫和代谢反应，并介导导致脓毒性休克的事件。肿瘤坏死因子 (TNF) 长期以来被认为是内毒素作用的近端介质之一。最近的研究表明，过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPARα) 可能是调节免疫反应的潜在靶点。由于 PPARα 激活剂（一种降血脂药物）被广泛用于老年患者，因此确定这些药物对宿主急性炎症反应的影响至关重要。为此，我们研究了 PPARα 激活剂在内毒素血症小鼠模型中对 TNF 表达的调节作用。与接受 LPS 处理的对照组小鼠相比，接受膳食非诺贝特或 Wy-14,643 治疗的 CD-1 小鼠的脂多糖 (LPS) 诱导的血浆 TNF 水平高出五倍。药物喂养动物体内LPS诱导的TNF水平升高，生理上表现为血浆葡萄糖水平显著降低，且半数致死剂量（LD50）显著低于LPS处理的对照组动物。利用PPARα野生型（WT）和敲除型（KO）小鼠，我们证实非诺贝特对LPS诱导的TNF表达的影响确实是由PPARα介导的。与对照组相比，喂食非诺贝特的PPARα WT小鼠血浆中LPS诱导的TNF水平升高了五倍。然而，与对照组相比，喂食非诺贝特的PPARα KO小鼠血浆中LPS诱导的TNF水平显著降低，而葡萄糖水平显著升高。腹腔巨噬细胞研究的数据表明，Wy-14,643在体外可轻微降低TNF表达。同样，在293T细胞中过表达PPARα可降低人TNF启动子-荧光素酶构建体的活性。这些研究结果表明，PPARα在体内的任何抗炎活性都可能被PPARα激活剂的其他全身性作用所掩盖。

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非人类毒性值
大鼠口服LD50 4150 mg/kg
小鼠口服LD50 1600 mg/kg

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5694大鼠口服LD50 1050 mg/kg，《药物化学杂志》，27(1621)，1984
5694小鼠口服LD50 1600 mg/kg，《动脉粥样硬化》，30(45)，1978 [PMID:209796]

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1. 体外细胞毒性：
- 在原代人滑膜成纤维细胞（HFLS）中，浓度高达20 μM的WY-14643对细胞无显著影响。细胞活力（MTT 检测：细胞活力 > 90% vs. 载体对照组），表明直接细胞毒性低[2]
- 在 LPS 诱导的炎症模型中，WY-14643 (1-10 μM) 改善了 HFLS 功能，且未引起额外的细胞损伤[2]
2. 体内毒性：
- 在脂肪肝 I/R 损伤大鼠中（5 mg/kg WY-14643，单次腹腔注射）：实验期间未观察到死亡或异常行为。 WY-14643 组的血清 ALT 和 AST 水平显著低于 I/R 组，且无药物引起的肝肾毒性证据（血清肌酐和 BUN 均在正常范围内）[3]
- 未在肝脏、肾脏或其他主要器官中发现与 WY-14643 相关的组织病理学病变[3]
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[1]. The PPARs: from orphan receptors to drug discovery. J Med Chem. 2000 Feb 24;43(4):527-50.

[2]. PPAR-α Agonist WY-14643 Inhibits LPS-Induced Inflammation in Synovial Fibroblasts via NF-kB Pathway. J Mol Neurosci. 2016 Aug;59(4):544-53.

[3]. PPARα Agonist WY-14643 Induces SIRT1 Activity in Rat Fatty Liver Ischemia-Reperfusion Injury. Biomed Res Int. 2015;2015:894679.

吡利尼酸属于嘧啶类化合物、有机氯化合物和芳基硫醚类化合物，其功能与乙酸相关。
吡利尼酸是一种合成的硫代乙酸衍生物，用于生物医学研究，具有致癌性。吡利尼酸是一种过氧化物酶体增殖剂，可激活特定的过氧化物酶体增殖激活受体 (PPAR)。PPAR 在多种细胞功能中发挥重要作用，包括脂质代谢、细胞增殖、分化、脂肪生成和炎症信号传导。(NCI04)

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作用机制
在啮齿动物中，已广泛研究了多种过氧化物酶体增殖剂对过氧化物酶体功能、肝肿大、肝癌发生和脂质代谢的影响。然而，人们对这些药物（其中一些用作降血脂药物）对人类各种代谢参数的影响知之甚少。我们研究了氯贝特、邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯 (DEHP) 和吡尼昔酸 (WY-14,643) 对培养的人成纤维细胞磷脂代谢的影响。氯贝特以时间和浓度依赖的方式抑制[1-(14)C]十六醇和[1-(14)C]亚麻酸掺入乙醇胺磷酸甘油酯；与包括磷脂酰胆碱在内的其他磷脂的标记普遍受到10-30%的抑制相比，缩醛磷脂和非缩醛磷脂乙醇胺磷酸甘油酯的标记降低了40-80%。在脉冲和脉冲追踪实验中，与[甲基-(3)H]胆碱相比，[1,2-(14)C]乙醇胺掺入的选择性抑制证实了对乙醇胺磷酸甘油酯抑制的相对特异性。在对照组和突变型（Zellweger 综合征和肾上腺脑白质营养不良）成纤维细胞中，DEHP 和 WY-14,643 对磷脂周转的抑制作用均表现出相似的浓度依赖性和特异性，且对过氧化物酶体标志物无显著影响。这些观察结果表明，过氧化物酶体增殖剂特异性抑制人成纤维细胞中的乙醇胺磷酸甘油酯周转，在评估此类药物作为降脂药的疗效和安全性，或评估增殖剂在细胞水平上的作用机制时，应予以考虑。
吡尼酸 (Wy-14,643) 是过氧化物酶体增殖激活受体 (PPAR) α 亚型的激动剂，能够以缓慢、长期的方式对多种炎症相关过程产生有益作用。我们近期研究表明，α-取代的吡尼昔酸衍生物是PPARα的激动剂，并可作为5-脂氧合酶（5-LO，EC 1.13.11.34）和微粒体前列腺素E2合酶-1（EC 5.3.99.3）的双重抑制剂。本研究探讨了α-取代的吡尼昔酸衍生物对N-甲酰甲硫氨酰亮氨酰苯丙氨酸（fMLP）诱导的典型中性粒细胞功能的短期影响，包括白三烯生成、活性氧产生和人白细胞弹性蛋白酶（EC 3.4.21.37）释放，并研究了相关信号通路的调控情况。在羧基α位被烷基取代、嘧啶环上被6-氨基喹啉取代的吡利尼克酸衍生物，可抑制fMLP诱导的白三烯生成、活性氧生成和白细胞弹性蛋白酶释放。同时，Ca²⁺动员和p38丝裂原活化蛋白激酶的磷酸化（活化）显著降低，而细胞外信号调节激酶2的磷酸化不受影响。吡利尼克酸本身在所有这些检测中均无活性或仅有微弱活性。总之，对吡利尼克酸进行靶向结构修饰可得到具有生物活性的化合物，这些化合物在人中性粒细胞中表现出即时的抗炎特性，具有潜在的治疗价值。
过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPARα) 的正常功能对于调节肝脏脂肪酸代谢至关重要。脂肪酸是PPARα的配体，当脂肪酸水平升高时，PPARα的激活会诱导一系列脂肪酸代谢酶的表达，从而使脂肪酸水平恢复正常。摄入乙醇会导致肝脏脂肪酸水平升高。然而，体外实验结果表明，乙醇代谢会抑制PPARα与DNA结合并激活报告基因的能力。这一现象已在小鼠中得到进一步证实。C57BL/6J小鼠连续四周摄入乙醇后，肝脏中脂肪酸的分解代谢也会受到抑制，这是由于PPARα介导的反应被阻断所致。乙醇喂养降低了肝脏核提取物中视黄酸X受体α (RXRα) 的水平，以及PPARα/RXR与其共有序列的结合能力，并且在乙醇喂养动物的肝脏中，几种PPARα调控基因的mRNA水平降低[长链酰基辅酶A (酰基-CoA) 脱氢酶和中链酰基-CoA脱氢酶]或未能被诱导（酰基-CoA脱氢酶、肝脏肉碱棕榈酰辅酶A转移酶I、极长链酰基-CoA合成酶、极长链酰基-CoA脱氢酶）。与此结果一致，乙醇喂养并未诱导肝脏匀浆中脂肪酸β-氧化的速率。在饮食中添加PPARα激动剂WY14,643可恢复PPARα/RXR的DNA结合活性，诱导多个PPARα靶基因的mRNA水平，刺激肝匀浆中脂肪酸β-氧化的速率，并预防乙醇喂养动物的脂肪肝。乙醇摄入期间PPARα功能的阻断会导致酒精性脂肪肝的发生，而WY14,643可以逆转这一过程。
内皮损伤是动脉粥样硬化发生过程中的主要事件，随后发生单核细胞浸润、巨噬细胞分化和平滑肌细胞迁移。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是一类转录因子，目前已被认为是炎症反应中的重要介质。本研究旨在建立人内皮细胞模型，以评估PPAR激活剂的抗炎特性。PPAR蛋白（α、δ和γ）在EAhy926内皮细胞（ECs）中表达。吡利尼酸（Wy-14643）、非诺贝特、非诺贝酸、默克公司配体PPARδ激活剂L-165041和15-脱氧-Δ(12,14)-前列腺素J2，而非罗格列酮（BRL-49653），均能抑制血管细胞黏附分子-1 (VCAM-1) 的诱导表达（通过酶联免疫吸附试验[ELISA]检测）以及单核细胞与活化EAhy926细胞的结合。PPARδ激活剂L-165041抑制细胞因子诱导的单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1) 分泌的能力最强。所有测试的PPAR激活剂均能抑制VCAM-1的表达，并显著降低核内p65的含量。这些结果表明，EAhy926 内皮细胞是证实和表征 PPAR 激活剂炎症效应的有效工具。
有关吡利尼克酸（共 10 项）的更多作用机制（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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缺血再灌注损伤 (IRI) 仍然是手术中常见的并发症，尤其是在脂肪肝患者中，因为脂肪肝对 IRI 的耐受性降低。除了在代谢中发挥重要作用外，过氧化物酶体增殖物激活受体 α (PPARα) 的激活还与对 IRI 的积极影响相关。此外，脱乙酰酶 SIRT1 近期已成为预防 IRI 的一个有前景的靶点，因为它与内质网应激 (ERS) 等应激相关机制相互作用。鉴于此，本研究旨在探讨PPARα激动剂WY-14643是否能通过SIRT1和内质网应激（ERS）信号通路保护脂肪肝免受缺血再灌注损伤（IRI）。肥胖的Zucker大鼠预先接受或未接受WY-14643（10 mg/kg，静脉注射）处理，随后进行部分（70%）肝脏缺血（1小时）和24小时再灌注。评估肝损伤（ALT水平）、脂质过氧化（MDA）、SIRT1活性、SIRT1和SIRT3蛋白表达以及ERS相关参数（IRE1α、peIF2、caspase 12和CHOP）。WY-14643治疗可减轻脂肪肝损伤，增强SIRT1活性，并抑制ERS。我们的研究结果共同表明，PPARα激动剂WY-14643可能至少部分通过诱导SIRT1和预防内质网应激（ERS）发挥其在脂肪肝中的保护作用。[3]

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1. 背景和分类：
- WY-14643（吡利尼酸）是一种合成的、选择性的PPARα激动剂，最初是作为研究PPARα（一种调节脂肪酸氧化、脂质代谢和抗炎反应的核受体）生理功能的工具化合物而开发的。[1]
- 它被广泛用于临床前研究，以研究PPARα介导的代谢紊乱（例如脂肪肝）和炎症性疾病（例如类风湿性关节炎相关滑膜炎）中的作用。[1,2,3]
2.作用机制：
- 抗炎作用：激活 PPARα 以抑制 NF-κB 信号通路——抑制 p65 的磷酸化并上调 IκBα，从而减少 LPS 诱导的滑膜成纤维细胞中促炎细胞因子（TNF-α、IL-6）的分泌[2]
- 保肝作用：激活 PPARα 以诱导脂肪肝 I/R 损伤中的 SIRT1 活性——SIRT1 促进代谢和应激相关蛋白的去乙酰化，降低氧化应激（降低 MDA，增加 SOD），并减轻肝细胞坏死[3]
- PPARα 介导的代谢调节：增强 PPARα 下游基因（例如，酰基辅酶 A 氧化酶、肉碱棕榈酰转移酶 1）的表达，以促进脂肪酸 β-氧化，改善脂质代谢紊乱[1]
3.研究用途：
- 研究用途：作为验证 PPARα 依赖性生物过程（如脂质代谢调节和抗炎反应）的黄金标准工具[1]
；

C14H14CLN3O2S

323.8

323.049

C, 51.93; H, 4.36; Cl, 10.95; N, 12.98; O, 9.88; S, 9.90

50892-23-4

5694

Typically exists as White to off-white solids at room temperature

1.4±0.1 g/cm3

514.4±50.0 °C at 760 mmHg

155°C

264.9±30.1 °C

0.0±1.4 mmHg at 25°C

1.658

4.92

100.41

2

6

5

21

361

0

ClC1C([H])=C(N=C(N=1)SC([H])([H])C(=O)O[H])N([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C(C([H])([H])[H])=C1C([H])([H])[H]

SZRPDCCEHVWOJX-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C14H14ClN3O2S/c1-8-4-3-5-10(9(8)2)16-12-6-11(15)17-14(18-12)21-7-13(19)20/h3-6H,7H2,1-2H3,(H,19,20)(H,16,17,18)

[[4-chloro-6-[(2,3-dimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]thio]-acetic acid

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.42 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.42 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.42 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。