| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Chk1 0.9 nM (Ki) Chk1 <1 nM (IC50) Chk2 8 nM (IC50)
CHK1 (checkpoint kinase 1), CHK2, RSK1. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Prexasertib 二甲磺酸盐（LY2606368 二甲磺酸盐）可抑制 BRSK2（IC50=48 nM）、ARK5（IC50=64 nM）、SIK（IC50=42 nM）和 MELK（IC50=38 nM）的表达。prexasertib 二甲磺酸盐引起的 DNA 损伤需要 CDK2 和 CDC25A 的存在[1]。在 HeLa 细胞中，prexasertib 二甲磺酸盐（33 和 100 nM）可在 S 期引起 DNA 损伤[1]。在 HT-29 细胞中，prexasertib 二甲磺酸盐（8-250 nM；预处理 15 分钟）可抑制 CHK1（S296）和 CHK2（S516）的自磷酸化。在U-2 OS细胞中，普瑞沙替尼二甲磺酸盐（4 nM；24小时）可诱导H2AX磷酸化，并导致细胞周期细胞群从G1期和G2-M期显著向S期转移[1]。在HeLa细胞中，普瑞沙替尼二甲磺酸盐（33 nM）处理12小时可导致染色体断裂。普瑞沙替尼二甲磺酸盐（100 nM；0.5至9小时）可减少可与DNA结合的RPA2的量，并导致复制应激[1]。
二甲磺酸普瑞沙替尼可抑制BRSK2（IC50=48 nM）、ARK5（IC50=64 nM）、SIK（IC50=42 nM）和MELK（IC50=38 nM）的表达。在HeLa细胞中，它会导致S期DNA损伤（33 nM和100 nM）。在HT-29细胞中，它抑制CHK1（S296）和CHK2（S516）的自磷酸化。在U-2 OS细胞中，它诱导H2AX磷酸化，并将细胞周期从G1期和G2-M期转移到S期。它降低RPA2的可用性，导致复制应激。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
用普瑞沙替尼二甲磺酸盐（LY2606368 二甲磺酸盐；1-10 mg/kg；皮下注射；每日两次，连续三天，休息四天）治疗后，肿瘤异种移植瘤的生长速度减慢[1]。用普瑞沙替尼二甲磺酸盐（15 mg/kg；皮下注射）治疗的肿瘤异种移植瘤表现出生长抑制[1]。抑制血液中的CHK1以及RPA2（S4/S8）和H2AX（S139）的磷酸化[1]。
使用普瑞沙替尼二甲磺酸盐（1-10 mg/kg；皮下注射；每日两次，连续三天，休息四天）治疗时，肿瘤异种移植瘤的生长速度减慢。使用普瑞沙替尼二甲磺酸盐（15 mg/kg；皮下注射）治疗的肿瘤异种移植瘤表现出生长抑制，同时血液中 CHK1 的表达受到抑制，RPA2 (S4/S8) 和 H2AX (S139) 的磷酸化水平也受到抑制。 |
| 酶活实验 |
检测方法：体外 CHK1 激酶抑制试验。方案：将重组 CHK1 与不同浓度的 Prexasertib 二甲磺酸盐（0.01-100 nM）、ATP 和特异性肽底物孵育。使用 ADP-Glo 或 HTRF 发光法检测磷酸化水平。计算 Ki (0.9 nM) 和 IC50 值。CHK2 和其他非靶标激酶（如 RSK1 等）的抑制情况也采用类似方法进行评估。
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| 细胞实验 |
细胞周期分析[1]
细胞类型： HeLa 细胞 测试浓度： 33、100 nM 孵育时间： 7 小时 实验结果： IC50 为 37 nM，导致 G2-M 期细胞群在 S 期受到 DNA 损伤，但仍继续进行细胞周期，进入早期有丝分裂。 蛋白质印迹分析[1] 细胞类型： HT-29 细胞 测试浓度： 8、16、31、63、125、250 nM 孵育时间： 预处理 15 分钟 实验结果： 抑制 HT-29 细胞中 CHK1 自磷酸化 (S296) 和 CHK2 自磷酸化 (S516)（IC50 小于 31 nM）。 细胞：HeLa、U-2 OS、HT-29 癌细胞系。实验方案：为研究机制，将细胞用 Prexasertib 二甲磺酸盐（33-250 nM）处理 1-24 小时。通过蛋白质印迹法检测 H2AX 磷酸化（γH2AX）来评估 DNA 损伤。采用碘化丙啶染色和流式细胞术分析细胞周期分布。通过 RPA2 磷酸化来评估复制应激。通过 caspase-3/7 激活或 Annexin V 染色来评估细胞凋亡。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：雌性CD-1 nu -/nu-小鼠（26-28 g），携带Calu-6细胞[1]
剂量：1、3.3或10 mg/kg 给药途径：皮下注射；每日两次，连续3天，休息4天；共三个周期 实验结果：引起具有统计学意义的肿瘤生长抑制（高达72.3%）。 动物/疾病模型：雌性CD-1 nu-/nu-小鼠（26-28 g），接种Calu-6细胞[1] 剂量：15 mg/kg（药代动力学/PK分析） 给药途径：皮下注射（200 μL） 实验结果：血浆暴露后，CHK1在12小时时浓度为7 ng/mL，24小时时浓度为3 ng/mL。H2AX（S139）和RPA2（S4/S8）的磷酸化在4小时时即可检测到，表明DNA损伤迅速发生。 动物模型：肿瘤异种移植模型（例如，各种癌症类型）。实验方案：将荷瘤小鼠（例如，HCT-116、Calu-6）皮下注射Prexasertib二甲磺酸盐，剂量为1-15 mg/kg。给药方案因情况而异，但通常为连续三天每日两次，然后休息四天（即用药三天，停药四天），共进行3-4个周期。每周测量两次肿瘤体积。在实验终点，分析肿瘤和血液中的药效学生物标志物（p-CHK1、γH2AX、p-RPA2）。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
共治疗了45例患者；其中7例出现剂量限制性毒性（均为血液学毒性）。最大耐受剂量（MTD）分别为40 mg/m²（方案1）和105 mg/m²（方案2）。最常见的3级或4级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、血小板减少症和疲乏。73.3%的患者出现4级中性粒细胞减少症，且为短暂性（通常<5天）。发热性中性粒细胞减少症的发生率较低（7%）。在各方案的MTD下，LY2606368在最初72小时内的暴露量（0至72小时曲线下面积）与小鼠异种移植模型中达到最大肿瘤反应的暴露量一致。在两种给药方案的最大耐受剂量 (MTD) 下，均观察到周期内和周内 LY2606368 的轻度蓄积。两名患者 (4.4%) 达到部分缓解；其中一名患有肛门鳞状细胞癌 (SCC)，另一名患有头颈部 SCC。最佳总体疗效为 15 例患者 (33.3%) 病情稳定（范围：1.2 至 6.7 个月），其中包括 6 例 SCC 患者。结论：在剂量扩展队列中，正在评估 LY2606368 105 mg/m² 每 14 天给药一次作为 II 期 SCC 患者的推荐剂量。
Prexasertib 是一种小分子药物，在临床前模型中可通过静脉注射 (IV) 或皮下注射 (SC) 给药。在临床试验中，Prexasertib 每 14 天静脉输注一次（剂量为 40-160 mg/m²）。其血浆半衰期短（1-3 小时），清除迅速，因此需要间歇给药。血浆蛋白结合率中等，主要通过 CYP3A4 代谢。在所研究的剂量范围内，其药代动力学特征与剂量呈正比。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在 I 期临床试验中，Prexasertib 的剂量限制性毒性 (DLT) 包括骨髓抑制（中性粒细胞减少症、血小板减少症）、疲乏和胃肠道毒性。其他常见不良事件包括贫血、发热性中性粒细胞减少症和肝酶升高。最大耐受剂量 (MTD) 确定为 105 mg/m²，每 14 天静脉给药一次。临床前毒理学研究显示，在骨髓和肠道上皮细胞中也观察到了类似的结果，这与 CHK1 抑制剂的靶向作用一致。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Prexasertib 已用于多种癌症的治疗和基础研究，包括转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)、白血病、肿瘤、乳腺癌和卵巢癌。Prexasertib 是一种具有潜在抗肿瘤活性的检查点激酶 1 (CHK1) 抑制剂。给药后，Prexasertib 选择性地与 CHK1 结合，从而抑制 CHK1 活性并阻断 DNA 损伤修复。这可能导致受损 DNA 的积累，并可能促进基因组不稳定性和细胞凋亡。Prexasertib 可能增强 DNA 损伤剂的细胞毒性，并逆转肿瘤细胞对化疗药物的耐药性。CHK1 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，介导细胞周期检查点控制，对 DNA 修复至关重要，并在化疗耐药中发挥关键作用。CHK1 是一种多功能蛋白激酶，在细胞对 DNA 损伤的反应以及控制活性复制叉的数量方面发挥重要作用。由于CHK1在细胞周期中DNA损伤检查点的建立中发挥着重要作用，目前人们正在研究CHK1抑制剂作为化学增效剂。本文描述了一种新型CHK1抑制剂LY2606368的特性。LY2606368作为单一药物，可诱导双链DNA断裂，并同时剥夺DNA损伤检查点的保护功能。LY2606368的作用依赖于对CHK1的抑制以及由此导致的CDK2激活（CDC25A激活）的增加，这会增加复制叉的数量并降低其稳定性。用LY2606368处理细胞后，S期细胞群中迅速出现TUNEL和pH2AX阳性的双链DNA断裂。CHK1依赖性DNA损伤检查点的丧失使得DNA损伤的细胞能够进入早期有丝分裂并最终死亡。大多数经处理的有丝分裂细胞核中含有大量断裂的染色体。使用 caspase 抑制剂 Z-VAD-FMK 抑制细胞凋亡对染色体断裂没有影响，表明 LY2606368 可诱导复制灾难。LY2606368 处理后 RPA2 与磷酸化 H2AX 比值的变化进一步支持复制灾难是 DNA 损伤的机制。LY2606368 在异种移植瘤模型中也显示出类似的活性，显著抑制肿瘤生长。LY2606368 是一种强效的新型抗癌药物，其作用机制是通过复制灾难。[2] 本研究的主要目的是在 II 期临床试验中确定 LY2606368（一种检查点激酶 1 抑制剂）作为单药疗法的安全性、毒性和推荐剂量方案。患者与方法：这项 I 期、非随机、开放标签、剂量递增试验采用 3+3 剂量递增方案，纳入晚期实体瘤患者。方案 1（每 14 天一次，第 1 至 3 天）中 LY2606368 的静脉注射剂量从 10 mg/m² 递增至 50 mg/m²，方案 2（每 14 天一次，第 1 天）中从 40 mg/m² 递增至 130 mg/m²。评估了安全性参数和药代动力学，并在血液、毛囊和循环肿瘤细胞中测定了药效学。结论：LY2606368 105 mg/m²，每 14 天一次，正在剂量扩展队列中评估其作为 II 期鳞状细胞癌 (SCC) 患者的推荐剂量。[1]
Prexasertib (LY2606368) 由礼来公司研发，目前已进入针对晚期实体瘤（例如三阴性乳腺癌 (TNBC)、卵巢癌、头颈癌和小细胞肺癌）患者的 I/II 期临床试验。其诱导复制灾难和 DNA 损伤的机制不同于主要引起细胞周期阻滞的经典 CHK1 抑制剂。Prexasertib 在一些试验中显示出令人鼓舞的单药活性，但由于注册试验中疗效不佳，其研发可能已被终止。 |
| 分子式 |
C20H27N7O8S2
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|---|---|
| 分子量 |
557.600481271744
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| 精确质量 |
557.136
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| CAS号 |
1234015-58-7
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| 相关CAS号 |
Prexasertib;1234015-52-1;Prexasertib dihydrochloride;1234015-54-3;Prexasertib Mesylate Hydrate;1234015-57-6;Prexasertib mesylate;1234015-55-4
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| PubChem CID |
137364590
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| tPSA |
260
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
5
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
14
|
| 可旋转键数目(RBC) |
8
|
| 重原子数目 |
37
|
| 分子复杂度/Complexity |
592
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
S(C)(=O)(=O)O.S(C)(=O)(=O)O.O(CCCN)C1C=CC=C(C=1C1=CC(NC2C=NC(C#N)=CN=2)=NN1)OC
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| InChi Key |
HXYBEKZGRNUTBN-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H19N7O2.2CH4O3S/c1-26-14-4-2-5-15(27-7-3-6-19)18(14)13-8-16(25-24-13)23-17-11-21-12(9-20)10-22-17;2*1-5(2,3)4/h2,4-5,8,10-11H,3,6-7,19H2,1H3,(H2,22,23,24,25);2*1H3,(H,2,3,4)
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| 化学名 |
5-[[5-[2-(3-aminopropoxy)-6-methoxyphenyl]-1H-pyrazol-3-yl]amino]pyrazine-2-carbonitrile;methanesulfonic acid
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| 别名 |
Prexasertib (dimesylate); Prexasertib dimesylate; 1234015-58-7; 5-[[5-[2-(3-aminopropoxy)-6-methoxyphenyl]-1H-pyrazol-3-yl]amino]pyrazine-2-carbonitrile;methanesulfonic acid; 5-((5-(2-(3-Aminopropoxy)-6-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)amino)pyrazine-2-carbonitrile dimethanesulfonate; LY2606368 (dimesylate); SCHEMBL20591301;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : 100 mg/mL (179.34 mM)
H2O : 50 mg/mL (89.67 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 3.5 mg/mL (6.28 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 35.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 3.5 mg/mL (6.28 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 35.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7934 mL | 8.9670 mL | 17.9340 mL | |
| 5 mM | 0.3587 mL | 1.7934 mL | 3.5868 mL | |
| 10 mM | 0.1793 mL | 0.8967 mL | 1.7934 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT04095221 | Active Recruiting |
Drug: Prexasertib Drug: Irinotecan |
Desmoplastic Small Round Cell Tumor Rhabdomyosarcoma |
Memorial Sloan Kettering Cancer Center |
September 17, 2019 | Phase 1 Phase 2 |
| NCT04023669 | Active Recruiting |
Drug: Prexasertib Drug: Gemcitabine |
Brain Cancer CNS Cancer |
St. Jude Children's Research Hospital |
August 8, 2019 | Phase 1 |
| NCT02514603 | Completed | Drug: Prexasertib | Neoplasm | Eli Lilly and Company | October 2015 | Phase 1 |
| NCT02778126 | Completed | Drug: [¹⁴C]Prexasertib Drug: Prexasertib |
Advanced Cancer | Eli Lilly and Company | September 22, 2016 | Phase 1 |
| NCT03414047 | Completed | Drug: Prexasertib | Ovarian Cancer | Eli Lilly and Company | April 10, 2018 | Phase 2 |
BBO-11818
RMC-5127
Degarelix acetate hydrate
DDO-2728
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