Avagacestat (BMS-708163) 中文名称: 阿伽司他

别名: BMS-708163; BMS708163; Avagacestat; BMS 708163 (2R)-2-[N-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-[2-氟-4-(1,2,4-恶二唑-3-基)苄基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺; (2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟-戊胺; Avagacestat(BMS-708163)

目录号: V0718 纯度: =100%

COA 产品数据产品说明书 SDS

Avagacestat（以前称为 BMS708163）是一种有效的、选择性的、口服生物活性的 Aβ40 和 Aβ42 γ 分泌酶抑制剂，具有潜在的抗 AD（阿尔茨海默病）活性。

Avagacestat (BMS-708163) CAS号: 1146699-66-2
产品类别: Gamma-secretase

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

规格	价格	库存	数量
10 mM * 1 mL in DMSO
1mg
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
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Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

纯度/质量控制文件

批次：

纯度: =100%

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产品说明书

产品描述
生物活性&实验参考方法
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产品描述

Avagacestat（以前称为 BMS708163）是一种有效的、选择性的、口服生物活性的 Aβ40 和 Aβ42 γ 分泌酶抑制剂，具有潜在的抗 AD（阿尔茨海默病）活性。它抑制 Aβ40 和 Aβ42，IC50 分别为 0.3 nM 和 0.27 nM，对 Notch 的选择性是 193 倍。 Avagacestat 旨在选择性抑制 Aβ 合成，目前正在开发用于治疗轻度至中度和痴呆前期的 AD。在临床前研究中，Avagacestat 对 Aβ 合成的选择性比 Notch 处理高出 190 倍，因此与其他选择性较低的化合物相比，产生的毒性不良事件可能更少。

生物活性&实验参考方法

靶点	γ-secretase (IC50 = 0.27 nM); γ-secretase (IC50 = 0.30 nM); CYP2C19 (IC50 = 20 μM); NICD (IC50 = 0.84 nM)
体外研究 (In Vitro)	体外活性：BMS-708163 对抑制 Notch 加工表现出较弱的选择性，IC50 值为 193 倍。激酶测定：Avagacestat (BMS-708163) 是一种有效的 γ-分泌酶抑制剂，对 Aβ42 和 Aβ40 抑制的 IC50 分别为 0.27 nM 和 0.30 nM； Avagacestat (BMS-708163) 还可以抑制 NICD（Notch 细胞内结构域），IC50 为 0.84 nM，并且对 CYP2C19 表现出弱抑制作用，IC50 为 20 μM。细胞测定：使用细胞计数试剂盒 8 (CCK-8) 中基于四唑盐 (WST-8) 的比色测定来评估细胞活力。将细胞以 5×103 个细胞/孔的初始密度接种到 96 孔板中并培养 24 小时，然后将细胞与 DMSO、增加浓度的吉非替尼或 Avagacestat (BMS-708163)、BIBW2992 或Avagacestat (BMS-708163) 和 BIBW2992 的组合再持续 48 小时。添加 10 µL CCK-8 溶液并孵育 1 小时后，在酶标仪中测量 A450。显示相对于未处理对照的生长百分比。
体内研究 (In Vivo)	口服 BMS-708163 可以持续显着降低大鼠和狗大脑、血浆和脑脊液中的 Aβ40 水平。 BMS-708163 对狗没有剂量限制作用（6 个月内 3 mg/kg），且具有较高的脑血浆比 (2.4)。
细胞实验	细胞计数试剂盒 8 (CCK-8) 的检测以四唑盐 (WST-8) 为基础，用于测量细胞的活力。最初，将细胞以5×10³细胞/孔的密度接种到96孔板中并培养24小时。此后，将细胞与 DMSO、更高浓度的吉非替尼或 Avagacestat (BMS-708163)、BIBW2992 或 Avagacestat (BMS-708163) 和 BIBW2992 的组合一起培养另外 48 小时。添加 10 µL CCK-8 溶液并孵育一小时后，在酶标仪中测量 A450。显示相对于未处理的对照组的生长百分比。
动物实验	Female Balb/c athymic (nu + /nu +) mice aged four to six weeks are put to sleep with ether. Following a week of acclimation, 1.5×10⁶ PC9/AB2 cells resuspended in 200μL of matrigel are injected into the mice. Upon the detection of established tumors measuring between 150 - 300 mm³ in diameter, the mice are split into groups at random and given food orally via gavage. The food options include vehicle (1% methylcellulose and 0.2% Tween 80 in sterilized water), gefitinib (3 mg/kg diluted in vehicle), Avagacestat (BMS-708163) (10 mg/kg diluted in vehicle), or a combination of gefitinib (3 mg/kg) and Avagacestat (BMS-708163) (10 mg/kg) for five days per week. The number of mice in each treatment group is 8. Using the following formula, the tumor volume is determined and measured every five days: π/6× (larger diameter)×(smaller diameter)².
参考文献	[1]. Letter Discovery and Evaluation of BMS-708163, a Potent, Selective and Orally Bioavailable γ-Secretase Inhibitor. Med Chem Lett, 2010, 1 (3), 120-124. [2]. γ Secretase inhibitor BMS-708163 reverses resistance to EGFR inhibitor via the PI3K/Akt pathway in lung cancer. J Cell Biochem. 2015 Jun;116(6):1019-27. [3]. BMS-708,163 targets presenilin and lacks notch-sparing activity. Biochemistry. 2012 Sep 18;51(37):7209-11. [4]. A canine model to evaluate efficacy and safety of γ-secretase inhibitors and modulators. J Alzheimers Dis. 2012;28(4):809-22. [5]. Safety and tolerability of the γ-secretase inhibitor avagacestat in a phase 2 study of mild to moderate Alzheimer disease. Arch Neurol. 2012 Nov;69(11):1430-40.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式

C20H17CLF4N4O4S

分子量

520.88

精确质量

520.06

元素分析

C, 46.12; H, 3.29; Cl, 6.81; F, 14.59; N, 10.76; O, 12.29; S, 6.16

CAS号

1146699-66-2

相关CAS号

1146699-66-2

外观&性状

Solid powder

SMILES

C1=CC(=CC=C1S(=O)(=O)N(CC2=C(C=C(C=C2)C3=NOC=N3)F)[C@H](CCC(F)(F)F)C(=O)N)Cl

InChi Key

XEAOPVUAMONVLA-QGZVFWFLSA-N

InChi Code

InChI=1S/C20H17ClF4N4O4S/c21-14-3-5-15(6-4-14)34(31,32)29(17(18(26)30)7-8-20(23,24)25)10-13-2-1-12(9-16(13)22)19-27-11-33-28-19/h1-6,9,11,17H,7-8,10H2,(H2,26,30)/t17-/m1/s1

化学名

(2R)-2-[(4-chlorophenyl)sulfonyl-[[2-fluoro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]methyl]amino]-5,5,5-trifluoropentanamide

别名

BMS-708163; BMS708163; Avagacestat; BMS 708163

HS Tariff Code

2934.99.9001

存储方式

Powder -20°C 3 years

4°C 2 years

In solvent -80°C 6 months

-20°C 1 month

运输条件

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外)

DMSO: ~104 mg/mL (~199.7 mM)

Water: <1 mg/mL

Ethanol: <1 mg/mL

溶解度 (体内)

Solubility in Formulation 1: ≥ 3 mg/mL (5.76 mM) (saturation unknown) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (add these co-solvents sequentially from left to right, and one by one), clear solution.
For example, if 1 mL of working solution is to be prepared, you can add 100 μL of 30.0 mg/mL clear DMSO stock solution to 900 μL of corn oil and mix evenly.

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	1.9198 mL	9.5991 mL	19.1983 mL
	5 mM	0.3840 mL	1.9198 mL	3.8397 mL
	10 mM	0.1920 mL	0.9599 mL	1.9198 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

NCT Number	Recruitment	interventions	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
NCT00901498	Completed	Drug: BMS-708163	Alzheimer's Disease Healthy	Bristol-Myers Squibb	May 2009	Phase 1
NCT00979316	Completed	Drug: BMS-708163 Drug: Placebo	Alzheimer Disease	Bristol-Myers Squibb	September 2009	Phase 1
NCT00810147	Completed	Drug: BMS-708163 Drug: Placebo	Alzheimer's Disease	Bristol-Myers Squibb	February 2009	Phase 2
NCT01002079	Completed	Drug: BMS-708163 Drug: Rifampin	Alzheimer Disease	Bristol-Myers Squibb	August 2010	Phase 1
NCT01079819	Completed	Drug: BMS-708163 Drug: Placebo	Alzheimer's Disease	Bristol-Myers Squibb	April 2010	Phase 1

生物数据图片

ACS Med. Chem. Lett.,2010,1(3), pp 120–124.