| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 10 mM * 1 mL in DMSO |
|
||
| 1mg |
|
||
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Aβ42 (IC50 = 10.9 nM); Aβ38 (IC50 = 12 nM); Aβ40 (IC50 = 12.1 nM); Notch (IC50 = 14.1 nM)
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：Semagacestat 减少稳定过表达人野生型 APP 的 H4 人胶质瘤细胞向培养基中分泌 Aβ42、Aβ40 和 Aβ38，IC50 分别为 10.9 nM、12.1 nM 和 12.0 nM，且不影响细胞活力。 Semagacestat 还能增加细胞裂解物中的 β-CTF，ECmax 为 16.0 nM，并且在高浓度下这种增加会意外减弱。 Semagacestat 抑制 Notch 信号传导，IC50 为 14.1 nM，并显示出最小的 Notch 保留选择性，Notch IC50/Aβ42 IC50 仅 1.3。 Semagacestat 导致分泌到培养基中的 Aβ40 浓度依赖性减少，表达内源性鼠 APP 的鼠 CTX 的 IC50 为 111 nM，但根据野生型小鼠神经元的数据，CTX 中鼠 Aβ42 的形成大约比 Aβ40 少 12 倍。激酶测定：用不同浓度的Semagacestat处理稳定过表达人野生型APP695的H4人神经胶质瘤细胞24小时。使用单独的 ELISA 试剂盒测量培养基中 Aβ42、Aβ40 和 Aβ38 的水平。将编码人Notch1编码区(NM_017617)的碱基1-60和5193-6657的Notch组成型活性形式(NotchΔE)的表达载体构建成具有从小鼠到人类的序列修饰的pcDNA3.1载体。使用 Cignal RBP-Jk Reporter Assay 试剂盒评估 Notch 信号传导活性。 RBP-Jk 蛋白 [CSL/CBF1/Su(H)/Lag1] 是一种由 γ-分泌酶产生的 Notch 胞内结构域激活的转录因子。使用 Lipofectamine 2000 用人 NotchΔE 表达载体和 RBP-Jk 响应荧光素酶构建体瞬时转染 H4 细胞，然后暴露于不同浓度的 Semagacestat 16 小时。 Notch 信号传导是使用 Dual-Glo 荧光素酶测定系统根据细胞裂解液中的荧光素酶活性进行测量的。细胞测定：将细胞（小鼠皮质神经元和小脑颗粒细胞）与 Semagacestat 一起孵育 24 小时。为了检测细胞活力，用 0.5 mg/mL MTT 孵育后，通过其还原 3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物 (MTT) 的能力来量化活细胞的百分比60分钟。为了检测 sAPP 种类，需要裂解细胞并通过蛋白质印迹进行分析。
|
| 体内研究 (In Vivo) |
对 5.5 个月大的 APP 转基因 Tg2576 小鼠口服 Semagacestat (1 mg/kg)，可显着改善 Y 迷宫任务中空间工作记忆的记忆缺陷，亚慢性给药 8 天后消失。 LY450139 在 10 mg/kg（减少 22-23%）和 30 mg/kg（减少 36-41%）时降低海马 Aβ42 和 Aβ40 水平，并以剂量依赖性方式在 0.3-10 mg/kg 时增加 β-CTF对大脑中其他 γ 分泌酶底物（例如 Notch、N-钙粘蛋白或 EphA4）的处理没有抑制作用，但会损害野生型小鼠和 3 个月大的 Tg2576 小鼠的正常认知能力，无法恢复认知缺陷Y 迷宫测试。
|
| 酶活实验 |
Semagacestat 以不同浓度给予 H4 人类神经胶质瘤细胞，这些细胞是人类野生型 APP695 的稳定过表达细胞，持续时间为 24 小时。使用不同的 ELISA 试剂盒测量培养基中 Aβ42、Aβ40 和 Aβ38 的水平。将Notch（NotchΔE）表达载体的组成型活性形式构建到pcDNA3.1载体中，该载体具有从小鼠到人类的序列修饰，编码人类Notch1编码区（NM_017617）的碱基1-60和5193-6657。 Cignal RBP-Jk Reporter Assay Kit 用于评估 Notch 信号活性。 γ-分泌酶产生的 Notch 胞内结构域可激活转录因子 RBP-Jk 蛋白 [CSL/CBF1/Su(H)/Lag1]。使用 Lipofectamine 2000 将 RBP-Jk 响应性荧光素酶构建体和人 NotchΔE 表达载体瞬时转染至 H4 细胞中。然后将细胞暴露于不同浓度的 Semagacestat 中持续 16 小时。 Dual-Glo 荧光素酶检测系统通过测量细胞裂解液中的荧光素酶活性来测量缺口信号。
|
| 细胞实验 |
Semagacestat 用于孵育细胞一整天。细胞与 0.5 mg/mL MTT 孵育 60 分钟后减少 3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物 (MTT) 的能力用于确定细胞的活力细胞。消化细胞并进行蛋白质印迹分析，以鉴定 sAPP 种类。
|
| 动物实验 |
Mice: The Swedish mutation (K670N/M671L) in female Tg2576 mice expressing human APP695 is employed. It is necessary to obtain male transgenic mice and breed them with female B6SJLF1/J mice. Four distinct experiments are carried out to determine the effects of drugs on cognitive function. Experiment 1's goal is to clarify how acute and subchronic medication effects affect Tg2576 mice's cognitive deficits. Tg2576 mice, aged 5.5 months, are given oral doses of Semagacestat, BMS-708163, and GSM-2 for a duration of 8 days. Three hours after administration on days 1 and 8, Y-maze tests are used to assess spatial working memory. In the Y-maze test, vehicle-treated Tg2576 mice exhibit noticeably lower spontaneous alternation rates than WT mice, indicating impairments in spatial working memory. Acute effects of 1 mg/kg Semagacestat, 1 mg/kg BMS-708163, and 0.1–0.3 mg/kg GSM-2 are shown to significantly improve cognitive deficits on day 1. However, the GSI effects end on day 8, while the significant effects of GSM-2 (subchronic effects) are still present. On day 8, after the Y-maze test, mice are immediately killed so that ELISA can be used to measure the levels of Aβ42, Aβ40, and β-CTF in their hippocampi.
|
| 参考文献 |
| 分子式 |
C19H27N3O4
|
|
|---|---|---|
| 分子量 |
361.44
|
|
| 精确质量 |
361.20
|
|
| 元素分析 |
C, 63.14; H, 7.53; N, 11.63; O, 17.71
|
|
| CAS号 |
425386-60-3
|
|
| 相关CAS号 |
|
|
| 外观&性状 |
Solid powder
|
|
| SMILES |
C[C@@H](C(=O)N[C@H]1C2=CC=CC=C2CCN(C1=O)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)O
|
|
| InChi Key |
PKXWXXPNHIWQHW-RCBQFDQVSA-N
|
|
| InChi Code |
InChI=1S/C19H27N3O4/c1-11(2)16(23)18(25)20-12(3)17(24)21-15-14-8-6-5-7-13(14)9-10-22(4)19(15)26/h5-8,11-12,15-16,23H,9-10H2,1-4H3,(H,20,25)(H,21,24)/t12-,15-,16-/m0/s1
|
|
| 化学名 |
(2S)-2-hydroxy-3-methyl-N-[(2S)-1-[[(5S)-3-methyl-4-oxo-2,5-dihydro-1H-3-benzazepin-5-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]butanamide
|
|
| 别名 |
Semagacestat; LY450139; LY 4501; LY 450139; LY-450139; LY4501; LY-4501
|
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
|
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外) |
|
|||
|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内) |
Solubility in Formulation 1: ≥ 3 mg/mL (8.30 mM) (saturation unknown) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (add these co-solvents sequentially from left to right, and one by one), clear solution.
For example, if 1 mL of working solution is to be prepared, you can add 100 μL of 30.0 mg/mL clear DMSO stock solution to 400 μL PEG300 and mix evenly; then add 50 μL Tween-80 to the above solution and mix evenly; then add 450 μL normal saline to adjust the volume to 1 mL. Preparation of saline: Dissolve 0.9 g of sodium chloride in 100 mL ddH₂ O to obtain a clear solution. Solubility in Formulation 2: ≥ 3 mg/mL (8.30 mM) (saturation unknown) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (add these co-solvents sequentially from left to right, and one by one), clear solution. For example, if 1 mL of working solution is to be prepared, you can add 100 μL of 30.0 mg/mL clear DMSO stock solution to 900 μL of 20% SBE-β-CD physiological saline solution and mix evenly. Preparation of 20% SBE-β-CD in Saline (4°C，1 week): Dissolve 2 g SBE-β-CD in 10 mL saline to obtain a clear solution. View More
Solubility in Formulation 3: ≥ 3 mg/mL (8.30 mM) (saturation unknown) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (add these co-solvents sequentially from left to right, and one by one), clear solution. Solubility in Formulation 4: 0.5% methylcellulose: 30 mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.7667 mL | 13.8336 mL | 27.6671 mL | |
| 5 mM | 0.5533 mL | 2.7667 mL | 5.5334 mL | |
| 10 mM | 0.2767 mL | 1.3834 mL | 2.7667 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01035138 | Completed | Drug: semagacestat | Alzheimer's Disease | Eli Lilly and Company | December 2009 | Phase 3 |
 |
|---|
 |
 |
 |
|---|
 |
 |
 |
|---|
 |
 |
Avagacestat (BMS-708163)
RO4929097 (RO4929097; R4733; RO04929097)
FLI-06
MK-0752
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号