AZ1

别名: AZ1; AZ-1; AZ 1; AZ1
目录号: V8466 纯度: ≥98%
AZ1 是 USP25/28 去泛素化酶亚家族的新型有效双重抑制剂,具有潜在的抗癌活性。
AZ1 CAS号: 2165322-94-9
产品类别: DUB
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
10 mM * 1 mL in DMSO
1mg
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
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纯度/质量控制文件

纯度: ≥98%

纯度: ≥98%

产品描述
AZ1 是 USP25/28 去泛素化酶亚家族的新型有效双重抑制剂,具有潜在的抗癌活性。据报道,泛素特异性蛋白酶 (USP) 与治疗干预的关键轴相关,而 USP28 是 c-Myc 稳定性所必需的,这表明 USP28 抑制可能代表了一种针对这种迄今为止无法成药的癌基因的新方法。
生物活性&实验参考方法
靶点
USP25(IC50= 0.7 μM);USP28(IC50= 0.6 μM)
体外研究 (In Vitro)
AZ1、AZ2和AZ4的体外图谱显示它们对USP28酶具有活性,并通过等热量热法(ITC)和微尺度热泳法(MST)与USP28结合。它们也被证明对USP2a具有选择性。第四种类似物(AZ3)在抑制USP28方面的效力明显较低,但保留了对USP2a的选择性[1]。
体内研究 (In Vivo)
USP25/28 抑制剂 AZ1(AZ1;40 mg/kg;强饲法;每天;持续 7 天)可预防葡聚糖硫酸钠 (DSS) 引起的腹泻和体重减轻以及结肠缩短受损[1]。
结肠USP25/28 抑制剂 AZ1(20 mg/kg/天;灌胃;第 1、3 和 6 周每周 6 次)治疗显着减少肿瘤数量。肿瘤表现出 SOCS3 水平升高、pSTAT3 水平降低以及 Wnt 相关基因表达。 AZ1 灌胃对于治疗 Il10-/- 小鼠自发性结肠炎或 Usp25-/- 小鼠 DSS 诱导的结肠炎无效[1]。
USP25/28 抑制剂 AZ1(20 mg/kg/天;灌胃;每次13-20 周 3 天)可延长 AOM/Vil-Cre;Trp53fl/fl (VP) 小鼠的存活时间,并显着抑制结肠肿瘤发生。在 USP25 背景缺陷的情况下,AZ1 治疗对肿瘤发生几乎没有影响[1]。
酶活实验
在这些结合研究中,使用了两种独立的生物物理技术,第一种是等温滴定量热法(ITC)。这种无标记方法直接测量配体与靶蛋白结合时发生的相互作用的结合热,并可用于确认配体结合和计算相互作用的平衡离解常数(Kd)和化学计量。这些参数还可用于表征结合相互作用和证明酶的功能完整性。在我们的实验条件下,AZ1、AZ2和AZ4的Kd值分别为0.2、0.9和2.7μM(图1a–c;表1)。这些值与前面描述的生物化学活性数据一致。此外,AZ1、AZ2和AZ4的相应化学计量值分别为0.6、0.7和0.8(图1a–c),符合非纯粹和特定的结合模式,因此支持了我们从“比率测试”实验中的初步观察结果。为了进行比较,还测试了两种通过“比率测试”确定为可能通过替代机制发挥作用的化合物,并产生了嘈杂且难以解释的数据(数据未显示)。用于确认化合物与USP28结合的第二种方法使用了NanoTemper微尺度热电泳(MST)方法,该方法产生了可比较的数据。在这种情况下,AZ1和AZ2的Kd值分别为3.7和10.3μM(支持信息图S2a、b和表1)。根据ITC的数据,AZ3未能产生可确定的结果。使用蛋白质的固有荧光测定化合物的结合常数。我们认为,这导致了比荧光标记版本的方法灵敏度更低的检测系统。这可能在一定程度上解释了MST和ITC之间Kd估计值的明显差异。相反,AZ4使用标记的蛋白质产生Kd,这与ITC结果更为一致(3.6 vs 2.7μM;表1)。尽管Kd值高于在体外酶测定中获得的IC50值和来自我们的ITC实验的Kd值,但这些数据进一步证实了靶配体的参与。总之,这些来自两种独立方法的数据表明,AZ1、AZ2和AZ4以非纯粹和特异的方式与USP28相互作用并结合[1]。
细胞实验
用环己酰亚胺(100μg/mL)和蛋白酶体抑制剂MG132(20μM)预处理HCT116细胞,随后暴露于AZ1(60μM)或载体对照(DMSO)。在指定的时间点(从0到180分钟)裂解细胞,并通过蛋白质印迹探测c-Myc来分析样品。c-Myc的半衰期值通过基于这些印迹的密度计分析来确定。β-肌动蛋白作为负载对照。这些数据是来自至少三个独立实验的代表性数据[1]。
动物实验
Animal Model: Male Usp25+/+ and Usp25-/- mice aged 12 weeks[1]
Dosage: 40 mg/kg
Administration: Gavage; daily; for 7 days
Result: In comparison to control mice, the colons of Usp25-/-mice showed increased expression of proinflammatory cytokines and antibacterial peptides, and they were shielded from the weight loss and diarrhea caused by dextran sulfate sodium (DSS). They also showed impaired colon shortening.
参考文献

[1]. ACS Chem Biol. 2017 Dec 15;12(12):3113-3125.

[2]. Nature Cancer volume 1, pages811–825(2020).

[3]. ACS Chem Biol. 2017 Dec 15;12(12):3113-3125. doi: 10.1021/acschembio.7b00334.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C17H16BRF4NO2
分子量
422.22
精确质量
421.0301
元素分析
C, 48.36; H, 3.82; Br, 18.92; F, 18.00; N, 3.32; O, 7.58
CAS号
2165322-94-9
相关CAS号
2165322-94-9
外观&性状
Typically exists as solids (or liquids in special cases) at room temperature
LogP
3.7
tPSA
41.5Ų
SMILES
C1=CC(=C(C=C1COC2=C(C=C(C=C2)Br)CNCCO)C(F)(F)F)F
InChi Key
ITHSFXDGKQYOED-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C17H16BrF4NO2/c18-13-2-4-16(12(8-13)9-23-5-6-24)25-10-11-1-3-15(19)14(7-11)17(20,21)22/h1-4,7-8,23-24H,5-6,9-10H2
化学名
2-(5-Bromo-2-(4-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)benzylamino)ethanol
别名
AZ1; AZ-1; AZ 1; AZ1
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : 84~250 mg/mL ( 198.95~592.12 mM )
Ethanol : ~84 mg/mL
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.93 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中,混匀;然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80,混匀;加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备:将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中,得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: 2.08 mg/mL (4.93 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中,混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备(4°C,1 周):将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中,得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.93 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。


请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.3684 mL 11.8422 mL 23.6843 mL
5 mM 0.4737 mL 2.3684 mL 4.7369 mL
10 mM 0.2368 mL 1.1842 mL 2.3684 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
+
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT00940589 Completed Drug: Circadin
Drug: Placebo
Alzheimer's Disease
Sleep Disorder
Neurim Pharmaceuticals Ltd. September 2009 Phase 2
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