Ceritinib (LDK-378; Zykadia) 中文名称: 色瑞替尼

别名: LDK 378; Ceritinib; LDK378; LDK-378; trade name: Zykadia 色瑞替尼;5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺; Ceritinib (LDK378) ;LDK378靶向药;LDK378固体状;LDK378中间体;靶向药LDK378;科研实验LDK378;临床实验LDK378;色瑞替尼（LDK378）;色瑞替尼,LDK378;色瑞替尼280;LDK378色瑞替尼;色瑞替尼别名: LDK 378

目录号: V0154 纯度: =99.62%

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Ceritinib（原名 LDK378；商品名：Zykadia）是一种新型、有效、选择性的 ALK（间变性淋巴瘤激酶阳性）抑制剂，具有潜在的抗癌活性。

Ceritinib (LDK-378; Zykadia) CAS号: 1032900-25-6
产品类别: ALK

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

规格	价格	库存	数量
10 mM * 1 mL in DMSO
1mg
5mg
25mg
50mg
100mg
250mg
500mg
1g
5g
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Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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产品描述

Ceritinib（原名 LDK378；商品名：Zykadia）是一种新型、有效、选择性的 ALK（间变性淋巴瘤激酶阳性）抑制剂，具有潜在的抗癌活性。在无细胞测定中，它抑制 ALK，IC50 为 0.2 nM，并且对 ALK 的选择性分别是 IGF-1R 和 InsR 的 40 倍和 35 倍。色瑞替尼于 2014 年 4 月获得 FDA 批准用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。在 I 期试验中，Ceritinib 在 78 名间变性 ALK+ 转移性非小细胞肺癌患者中显示出显着的临床反应，这些患者在克唑替尼治疗期间或治疗后病情进展或之前未接受过克唑替尼治疗。

生物活性&实验参考方法

靶点	ALK (IC50 = 0.2 nM); InsR (IC50 = 7 nM); IGF-1R (IC50 = 8 nM); STK22D (IC50 = 23 nM); FLT3 (IC50 = 60 nM); FGFR2 (IC50 = 260 nM)
体外研究 (In Vitro)	体外活性： Ceritinib（原名 LDK378；商品名：Zykadia）是一种新型、有效、选择性的 ALK（间变性淋巴瘤激酶阳性）抑制剂，在无细胞试验中 IC50 为 0.2 nM，显示其活性是 ALK 的 40 倍和 35 倍。分别针对 IGF-1R 和 InsR 的选择性。色瑞替尼于 2014 年 4 月获得 FDA 批准用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。在 I 期试验中，Ceritinib 在 78 名间变性 ALK+ 转移性非小细胞肺癌患者中显示出显着的临床反应，这些患者在克唑替尼治疗期间或治疗后病情进展或之前未接受过克唑替尼治疗。 LDK378 在 Ba/F3-NPM-ALK 和 Karpas290 细胞中显示出良好的抗增殖活性，IC50 分别为 26.0 nM 和 22.8 nM，而 Ba/F3-Tel-InsR 和 Ba/F3-WT 中的 IC50 分别为 319.5 nM 和 2477 nM细胞。激酶测定：除大肠杆菌中产生的未标记 ERK2 外，所有激酶均使用杆状病毒表达技术表达为组氨酸或 GST 标记融合蛋白。激酶活性在 LabChip 迁移率变动测定中进行测量。该测定在 30°C 下进行 60 分钟。 LDK378 对酶活性的影响是从 LDK378 不存在和存在下的线性进展曲线获得的，并且通常通过一次读数（终点测量）来确定。细胞测定：将表达荧光素酶的细胞与连续稀释的 LDK378 或 DMSO 一起孵育 2-3 天。荧光素酶表达用作细胞增殖/存活的衡量标准，并使用 Bright-Glo 荧光素酶测定系统进行评估。 IC50 值是使用 XLFit 软件生成的。
体内研究 (In Vivo)	LDK378 旨在降低形成反应性代谢物的可能性，并在肝微粒体中显示出不可检测的谷胱甘肽 (GSH) 加合物水平 (<1%)。 LDK378具有较好的代谢稳定性，具有中等程度的CYP3A4（咪达唑仑底物）抑制作用和hERG抑制作用。与肝血流相比，LDK378 在动物（小鼠、大鼠、狗和猴）中表现出较低的血浆清除率，在小鼠、大鼠、狗和猴中的口服生物利用度高于 55%。 LDK378 在 Karpas299 和 H2228 大鼠异种移植模型中诱导剂量依赖性生长抑制和肿瘤消退，且没有体重减轻。长期剂量高达 100 mg/kg 时，LDK378 对小鼠的胰岛素水平或血浆葡萄糖利用率没有影响。
酶活实验	所有激酶均使用杆状病毒表达技术表达为 GST 或组氨酸标记的融合蛋白，但未标记的 ERK2 除外，它是在大肠杆菌中产生的。使用 LabChip 迁移率变动测定来测定激酶活性。测定在 30°C 下运行 60 分钟。通常可以通过分析存在和不存在 LDK378 的情况下的线性进展曲线，从单个读数（终点测量）确定 LDK378 对酶活性的影响。
细胞实验	LDK378 或 DMSO 连续稀释并与荧光素酶表达细胞一起孵育两到三天。使用 Bright-Glo 荧光素酶测定系统，测量荧光素酶表达作为细胞增殖和存活的指标。 XLFit 程序用于生成 IC50 值。
动物实验	Studies on in vivo PK are carried out on dogs, rats, mice, and cynomolgus monkeys. Male Balb/c mice are given cetinib (LDK378) (HCl salt) orally via gavage at a dose of 20 mg/kg (n=3) and intravenously via tail vein at a dose of 5 mg/kg (n= 3). Sprague-Dawley rats are dosed with Ceritinib (LDK378) (HCl salt) intravenously via the tail vein at 3 mg/kg (n=3) and orally via gavage at 10 mg/kg (n=3) using the same formulation. Serial blood samples are taken over the course of 24 hours following dosage at prearranged times. Ceritinib (phosphate salt) is given as a single intravenous (n = 2) or oral (n = 3) dose to male beagle dogs. The intravenous solution has a dosage of 5 mg/kg, while the oral suspension has a dosage of 20 mg/kg. A single intravenous (n = 2) or oral (n = 3) dose of Ceritinib (free base) is given to male Cynomologus monkeys. The intravenous solution has a dose of 5 mg/kg, while the oral suspension has a dose of 60 mg/kg. For plasma, blood is drawn at prearranged intervals over a period of 144 hours following dosage.
参考文献	[1]. J Med Chem . 2013 Jul 25;56(14):5675-90.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C28H36CLN5O3S
分子量	558.14
精确质量	557.22
元素分析	C, 60.25; H, 6.50; Cl, 6.35; N, 12.55; O, 8.60; S, 5.75
CAS号	1032900-25-6
相关CAS号	Ceritinib dihydrochloride;1380575-43-8;Ceritinib-d7;1632484-77-5
外观&性状	white solid powder
SMILES	CC1=CC(=C(C=C1C2CCNCC2)OC(C)C)NC3=NC=C(C(=N3)NC4=CC=CC=C4S(=O)(=O)C(C)C)Cl
InChi Key	VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N
InChi Code	InChI=1S/C28H36ClN5O3S/c1-17(2)37-25-15-21(20-10-12-30-13-11-20)19(5)14-24(25)33-28-31-16-22(29)27(34-28)32-23-8-6-7-9-26(23)38(35,36)18(3)4/h6-9,14-18,20,30H,10-13H2,1-5H3,(H2,31,32,33,34)
化学名	5-chloro-2-N-(5-methyl-4-piperidin-4-yl-2-propan-2-yloxyphenyl)-4-N-(2-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrimidine-2,4-diamine
别名	LDK 378; Ceritinib; LDK378; LDK-378; trade name: Zykadia
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外)

DMSO: ~20 mg/mL (~35.8 mM)

Water: <1 mg/mL

Ethanol: ~3 mg/mL (~5.4 mM)

溶解度 (体内)

1% DMSO+30% polyethylene glycol+1% Tween 80: 30 mg/mL 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	1.7917 mL	8.9583 mL	17.9167 mL
	5 mM	0.3583 mL	1.7917 mL	3.5833 mL
	10 mM	0.1792 mL	0.8958 mL	1.7917 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

NCT Number	Recruitment	interventions	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
NCT03501368	Active Recruiting	Drug: Ceritinib Drug: Trametinib	Melanoma Advanced Melanoma	H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute	June 27, 2018	Phase 1
NCT02321501	Active Recruiting	Drug: Ceritinib Drug: Everolimus	ALK Positive ROS1 Gene Rearrangement	M.D. Anderson Cancer Center	June 22, 2016	Phase 1
NCT03611738	Active Recruiting	Drug: Ceritinib Drug: Docetaxel	Lung Cancer	H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute	February 1, 2019	Phase 1
NCT01828099	Active Recruiting	Drug: Ceritinib Drug: Pemetrexed	Non-Small Cell Lung Cancer/td>	Novartis Pharmaceuticals	July 9, 2013	Phase 3
NCT02584933	Recruiting	Drug: ceritinib	ALK Positive Malignancies	Novartis Pharmaceuticals	December 11, 2015	Phase 4

生物数据图片

Dose–response and time course comparison of ALK inhibition by crizotinib or ceritinib.Mol Oncol.2017 Aug;11(8):996-1006.

Ceritinib (LDK378)

Tumor volume measurement and MSD®immunoassay quantitation of Th‐ALKF1174L/MYCNtumors following the treatment with crizotinib or ceritinib. Tumor‐bearing animals were treated with either crizotinib (100mg·kg−1per day, orally) or ceritinib (100mg·kg−1per day, orally) for 7days before animal sacrifice and harvesting of tumor tissue samples.

Ceritinib (LDK378)

Basal ALK activity in neuroblastoma cell lines. (A) Immunoblots of lysates from neuroblastoma cell line panel, including lysate from Ba/F3ALK F1174Las a positive control for ALK expression and lysate from Hela cells as negative control for ALK expression.Mol Oncol.2017 Aug;11(8):996-1006.