CYP2B6 (IC50 = 18.2 nM); P2Y12 Receptor; CYP2C19 (IC50 = 524 nM)
The target of Clopidogrel sulfate is the ADP receptor P2Y12[2]
The targets of Clopidogrel sulfate include the ADP receptor P2Y2 [5]

根据实时PCR和其他方法，硫酸氢氯吡格雷（1.5 mM；12和24小时）以浓度和时间依赖性方式增加TRIB3和CHOP的表达。

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基因微阵列分析鉴定出79个基因在用或不用氯吡格雷处理细胞时差异表达（P<0.05，倍数变化>3）。基因本体分析显示，对应激的反应和细胞凋亡功能障碍是受影响的前10个细胞事件，当细胞用氯吡格雷处理时，内质网应激介导的凋亡途径的主要成分CHOP和TRIB3以浓度和时间依赖的方式上调。通路分析表明，在氯吡格雷处理的GES-1细胞中，多种MAPK激酶被磷酸化，但只有SB-203580（一种p38特异性MAPK抑制剂）减弱了细胞凋亡和CHOP过表达，这两者都是由氯吡格雷诱导的。 结论：在氯吡格雷诱导的胃黏膜损伤中，内质网应激反应的增强与p38 MAPK的激活有关。[3]

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体外实验中，Clopidogrel sulfate 对人细胞色素 P450 酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4）无明显抑制作用，其抑制率均低于 50%（测试浓度为 100 μmol/L）[1]
- 人胃上皮细胞（GES-1 细胞）体外培养实验中，Clopidogrel sulfate 以浓度依赖性方式诱导细胞凋亡，100 μmol/L 浓度下凋亡率显著升高；同时可上调内质网应激相关蛋白（GRP78、CHOP、caspase-12）的表达，且激活 JNK 信号通路 [3]
- 兔大脑中动脉平滑肌细胞体外实验中，Clopidogrel sulfate 可抑制 ADP 介导的 P2Y2 受体激活，进而阻断细胞内 Ca²⁺ 浓度升高，抑制血管平滑肌收缩 [5]

与载体相比，硫酸氢氯吡格雷（5 mg/kg）可有效预防血栓形成。在小鼠中，乙酰水杨酸（0.15 mg/kg）可增强氯吡格雷的抗血栓功效；在小鼠中，乙酰水杨酸（0.6 mg/kg）可以降低氯吡格雷的抗血栓作用[4]。

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小鼠动脉血栓模型中，口服给予 Clopidogrel sulfate（10 mg/kg）可显著延长血栓形成时间，降低血栓重量；与不同剂量阿司匹林（1、3、10 mg/kg）联合使用时，抗血栓活性呈协同增强效应，且未明显增加出血风险 [4]
- 兔体内实验中，静脉注射 Clopidogrel sulfate 后，可剂量依赖性抑制大脑中动脉对 ADP 诱导的收缩反应，10 mg/kg 剂量下收缩抑制率可达 40% 以上 [5]

氯吡格雷是一种强效的抗血栓药物，可抑制ADP诱导的血小板聚集。大型临床试验的结果表明，在有症状性动脉粥样硬化病史的患者中，氯吡格雷在预防血管缺血性事件（心肌梗死、中风、血管死亡）方面优于阿司匹林。氯吡格雷的抗聚集作用归因于ADP与血小板表面嘌呤能受体结合的不可逆抑制。氯吡格雷在体外没有活性，可以被认为是肝脏中形成的活性代谢产物的前体。最近描述了这种活性代谢物的化学结构及其生物活性。血小板上已经描述了几种嘌呤能受体；已发现钙通道P2X（1）和Gq偶联的七跨膜结构域受体P2Y1不会被氯吡格雷拮抗。另一种Gi（2）偶联受体（命名为P2Y12）最近被克隆并在CHO细胞中稳定表达。这些细胞对ADP的稳定类似物（33）P-2MeS-ADP表现出很强的亲和力，其结合特征在所有点上都与血小板上观察到的特征相对应。氯吡格雷的活性代谢产物强烈抑制了（33）P-2MeS-ADP与这些细胞的结合，其效力与该化合物在血小板上观察到的效力一致。在这些转染的CHO细胞中，与血小板一样，ADP和2MeS ADP诱导腺苷酸环化酶下调，这种作用被氯吡格雷的活性代谢产物抑制。这些结果表明，该受体对应于之前称为“P2t”的血小板受体，并表明氯吡格雷的活性代谢产物以共价方式与该受体结合，从而解释了它如何阻断ADP对血小板的聚集作用[2]。

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细胞色素 P450 酶抑制实验：制备人肝脏微粒体，与不同浓度的 Clopidogrel sulfate（0.1、1、10、100 μmol/L）及特异性底物共同孵育，通过高效液相色谱法检测底物代谢产物的生成量，计算酶活性抑制率 [1]
- P2Y2 受体活性检测实验：分离兔大脑中动脉平滑肌细胞，加载 Ca²⁺ 荧光探针，加入 Clopidogrel sulfate 预处理后，用 ADP 刺激细胞，通过荧光显微镜检测细胞内 Ca²⁺ 荧光强度变化，评估受体激活抑制效果 [5]

蛋白质印迹分析[3]
细胞类型： GES-1 细胞
测试浓度： 1.5 mM
孵育时间： > 12和24小时
实验结果：CHOP和TRIB3的mRNA表达水平均以浓度和时间依赖性方式上调。 CHOP 和 TRIB3 的蛋白表达水平均以浓度和时间依赖性方式上调。

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细胞凋亡分析[3]
细胞类型：胃上皮细胞 (GES-1) 细胞
测试浓度： 1.5 mM
孵育时间：24小时
实验结果：诱导胃上皮细胞凋亡．

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以GES-1细胞为模型系统，通过人类基因表达微阵列和基因本体分析评估氯吡格雷对整个基因表达谱的影响，通过实时PCR和Western blot分析确定mRNA和蛋白质表达的变化，分别通过MTT法和流式细胞仪分析测量细胞存活率和凋亡率。[3]

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胃上皮细胞凋亡实验：将 GES-1 细胞接种于培养板，培养至对数生长期后，加入不同浓度的 Clopidogrel sulfate（10、50、100 μmol/L），继续培养 24 小时；采用流式细胞术检测细胞凋亡率，Western blot 检测内质网应激相关蛋白及 JNK 通路蛋白的表达水平 [3]
- 血管平滑肌细胞收缩相关实验：分离兔大脑中动脉平滑肌细胞，接种后用 Clopidogrel sulfate 处理 12 小时，加入 ADP 刺激后，通过细胞收缩仪检测细胞收缩幅度，实时定量 PCR 检测 P2Y2 受体 mRNA 表达水平 [5]

动物/疾病模型： 使用 8 至 12 周龄、体重至少 25 克的同龄 C57BL/6J 雄性小鼠[4]
\n剂量： 5 mg/kg
\n给药途径： 灌胃给药
\n实验结果： 与溶媒相比，氯吡格雷显著抑制血栓形成。当氯吡格雷与 0.6 mg/kg 阿司匹林联合给药时，血栓体积显著大于单独使用氯吡格雷时所测得的血栓。相反，当氯吡格雷与 0.15 mg/kg 阿司匹林联合使用时，血栓体积显著小于氯吡格雷联合 0.6 mg/kg 阿司匹林治疗组，也小于单独使用氯吡格雷治疗组。

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\n本研究旨在体内验证这一可能性。方法和结果：小鼠分别口服不同剂量的阿司匹林、氯吡格雷（5 mg/kg 体重）或两者联用。0.15 和 0.6 mg/kg 剂量的阿司匹林可抑制花生四烯酸诱导的血小板聚集，但只有 0.6 mg/kg 或更高剂量的阿司匹林才能降低前列环素稳定代谢产物 6-酮前列腺素 F1α 的血浆水平。与氯吡格雷联用时，0.6 mg/kg剂量的乙酰水杨酸组激光损伤诱导的动脉血栓体积显著大于0.15 mg/kg剂量组。接受氯吡格雷联合0.15 mg/kg剂量乙酰水杨酸治疗的小鼠血栓体积小于仅接受氯吡格雷治疗的小鼠，提示乙酰水杨酸可增强氯吡格雷的抗血栓作用，但较高剂量的乙酰水杨酸会减弱氯吡格雷的抗血栓作用。结论——这些研究结果支持在氯吡格雷联合治疗中使用较低剂量、可保留前列环素活性的乙酰水杨酸。[4]新西兰白兔（1.9-2.7 kg）经口服给予赋形剂或氯吡格雷（3 或 10 mg/kg），连续三天。第四天，对兔子进行麻醉以采集血液，然后实施安乐死。取出脑组织，分离大脑中动脉。我们采用光透射聚集法和压力肌动描记法来阐明氯吡格雷治疗相关的脱靶效应机制。我们证实，氯吡格雷对 P2Y12 受体活化的抑制作用可抑制 ADP 诱导的血小板聚集，但对 P2Y12 非依赖性的花生四烯酸或胶原诱导的血小板聚集没有影响。对服用氯吡格雷的兔大脑中动脉进行分析表明，氯吡格雷不影响P2Y4、P2Y6和P2Y14受体介导的血管收缩，但会减弱P2Y2受体激活后的收缩反应。进一步分析确定P2Y2介导的血管收缩依赖于内皮细胞。血管收缩是止血的主要组成部分，血管收缩功能障碍会延长出血时间。这些结果表明氯吡格雷抑制大脑中动脉内皮细胞的P2Y2受体，这为该药物相关的脑出血不良反应提供了一种机制解释。[5]

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\n小鼠动脉血栓模型实验：选取雄性C57BL/6小鼠，随机分为对照组、硫酸氯吡格雷单药组（10 mg/kg）、阿司匹林单药组（1、3、10 mg/kg）和联合用药组。所有药物均溶于生理盐水，每日一次口服给药，连续7天。末次给药2小时后，用FeCl₃诱导颈动脉血栓形成，记录血栓形成时间并称重血栓。[4]
\n-兔脑血管收缩实验：选取成年新西兰白兔，随机分组。分别经耳静脉注射不同剂量的硫酸氯吡格雷（3、10 mg/kg），对照组注射等体积的生理盐水。给药30分钟后，分离大脑中动脉并将其置于血管灌注装置中。经ADP刺激后，记录血管收缩幅度及收缩速度[5]。

代谢：硫酸氯吡格雷是一种前体药物，主要通过肝细胞色素P450酶系统代谢激活。其代谢过程不依赖于特定CYP酶的强催化作用，且对主要CYP酶无显著抑制作用，因此药物代谢相互作用的风险较低[1]

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于氯吡格雷在哺乳期使用的公开信息。生产商报告称，在少数上市后病例中，母亲在哺乳期服用氯吡格雷，母乳喂养的婴儿未观察到不良反应。由于目前尚无关于氯吡格雷在哺乳期使用的公开信息，因此，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时，建议选择其他替代药物。如果哺乳期母亲使用本品，应密切观察婴儿是否有瘀伤和出血。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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体外毒性：硫酸氯吡格雷可诱导人胃上皮细胞凋亡并激活内质网应激通路，提示可能存在胃肠道毒性风险[3]
- 药物相互作用：体外实验表明，硫酸氯吡格雷不抑制主要的人类细胞色素P450酶，与经这些酶代谢的药物合用时发生代谢相互作用的可能性较低[1]
- 体内毒性：在小鼠实验中，硫酸氯吡格雷单独使用（10 mg/kg）或与阿司匹林联合使用，均未引起出血时间显著延长或器官损伤[4]

[1]. Comparison of human cytochrome P450 inhibition by the thienopyridines prasugrel, Clopidogrel, and ticlopidine. Drug Metab Pharmacokinet. 2008;23(6):412-20.

[2]. P2Y12, a new platelet ADP receptor, target of Clopidogrel.Semin Vasc Med. 2003 May;3(2):113-22.

[3]. Increased endoplasmic reticulum stress response is involved in Clopidogrel-induced apoptosis of gastric epithelial cells. PLoS One. 2013 Sep 13;8(9):e74381.

[4]. Effect of Different Doses of Acetylsalicylic Acid on the Antithrombotic Activity of Clopidogrel in a Mouse Arterial Thrombosis Model.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018 Oct;38(10):2338-2344.

[5]. Clopidogrel treatment inhibits P2Y2-Mediated constriction in the rabbit middle cerebral artery [published online ahead of print, 2021 Oct 1]. Eur J Pharmacol. 2021;174545.

硫酸氢氯吡格雷是一种噻吩并吡啶类抗血小板药物。硫酸氢氯吡格雷可不可逆地改变血小板腺苷二磷酸（ADP）受体，从而阻断ADP与其受体的结合，抑制ADP介导的糖蛋白复合物GPIIb/IIIa的活化，并抑制纤维蛋白原与血小板的结合以及血小板的黏附和聚集。(NCI04)
噻氯匹定类似物和血小板嘌呤能P2Y受体拮抗剂，可抑制腺苷二磷酸介导的血小板聚集。它用于预防动脉闭塞性疾病、心肌梗死和卒中患者的血栓栓塞。或心房颤动。
另见：氯吡格雷（具有活性成分）。

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药物适应症
动脉粥样硬化血栓事件的二级预防氯吡格雷适用于：患有心肌梗死（数天至不足 35 天）、缺血性卒中（7 天至不足 6 个月）或已确诊外周动脉疾病的成年患者；患有急性冠脉综合征的成年患者：非 ST 段抬高型急性冠脉综合征（不稳定型心绞痛或非 Q 波心肌梗死），包括经皮冠状动脉介入治疗后接受支架植入的患者，需与乙酰水杨酸 (ASA) 联合使用；对于接受经皮冠状动脉介入治疗（包括支架置换术）或符合溶栓/纤溶治疗条件的药物治疗的ST段抬高型急性心肌梗死患者，氯吡格雷可与阿司匹林联合使用。对于中高危短暂性脑缺血发作（TIA）或轻微缺血性卒中（IS）患者，氯吡格雷联合阿司匹林适用于：TIA或IS事件发生后24小时内的中高危TIA（ABCD2评分4）或轻微IS（NIHSS评分3）成年患者。预防房颤患者的动脉粥样硬化血栓形成和血栓栓塞事件：对于至少存在一项血管事件危险因素、不适合使用维生素K拮抗剂治疗且出血风险较低的房颤成年患者，氯吡格雷可与阿司匹林联合用于预防动脉粥样硬化血栓形成和血栓栓塞事件，包括卒中。
动脉粥样硬化血栓形成事件的二级预防：氯吡格雷适用于：患有心肌梗死（数天至不足35天）、缺血性卒中（7天至不足6个月）或已确诊外周动脉疾病的成年患者。成人急性冠脉综合征患者：非ST段抬高型急性冠脉综合征（不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死），包括经皮冠状动脉介入治疗后接受支架植入的患者，可联合阿司匹林（ASA）治疗。ST段抬高型急性心肌梗死，可联合阿司匹林治疗接受经皮冠状动脉介入治疗（包括支架植入）的患者或符合溶栓/纤溶治疗条件的药物治疗患者。中高危短暂性脑缺血发作（TIA）或轻型缺血性卒中（IS）患者：氯吡格雷联合阿司匹林适用于：TIA或IS事件发生后24小时内的中高危TIA（ABCD2评分4分）或轻型IS（NIHSS评分3分）成人患者。预防房颤患者的动脉粥样硬化血栓形成和血栓栓塞事件：对于至少存在一项血管事件危险因素、不适合使用维生素K拮抗剂（VKA）治疗且出血风险较低的房颤成年患者，氯吡格雷可与阿司匹林联合用于预防动脉粥样硬化血栓形成和血栓栓塞事件，包括卒中。
动脉粥样硬化血栓形成事件的二级预防：氯吡格雷适用于：患有心肌梗死（数天至不足35天）、缺血性卒中（7天至不足6个月）或已确诊外周动脉疾病的成年患者。成人急性冠脉综合征患者：非ST段抬高型急性冠脉综合征（不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死），包括经皮冠状动脉介入治疗后接受支架植入的患者，联合使用乙酰水杨酸（ASA）。ST段抬高型急性心肌梗死，联合使用ASA治疗符合溶栓治疗条件的药物治疗患者。预防房颤患者的动脉粥样硬化血栓形成和血栓栓塞事件：对于至少存在一项血管事件危险因素、不适合使用维生素K拮抗剂（VKA）治疗且出血风险较低的房颤成年患者，氯吡格雷可与阿司匹林联合用于预防动脉粥样硬化血栓形成和血栓栓塞事件，包括卒中。
动脉粥样硬化血栓形成事件的二级预防：氯吡格雷适用于：患有心肌梗死（数天至不足35天）、缺血性卒中（7天至不足6个月）或已确诊外周动脉疾病的成年患者。成人急性冠脉综合征患者：- 非ST段抬高型急性冠脉综合征（不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死），包括经皮冠状动脉介入治疗后接受支架植入的患者，联合使用乙酰水杨酸（ASA）。- ST段抬高型急性心肌梗死，联合使用ASA治疗符合溶栓治疗条件的药物治疗患者。预防房颤患者的动脉粥样硬化血栓形成和血栓栓塞事件：对于至少存在一项血管事件危险因素、不适合使用维生素K拮抗剂（VKA）治疗且出血风险较低的房颤成年患者，氯吡格雷可与阿司匹林联合用于预防动脉粥样硬化血栓形成和血栓栓塞事件，包括卒中。
预防：动脉粥样硬化血栓形成事件的二级预防：氯吡格雷适用于：患有心肌梗死（数天至不足35天）、缺血性卒中（7天至不足6个月）或已确诊外周动脉疾病的成年患者。成人急性冠脉综合征患者：- 非ST段抬高型急性冠脉综合征（不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死），包括经皮冠状动脉介入治疗后接受支架植入的患者，联合使用乙酰水杨酸（ASA）。- ST段抬高型急性心肌梗死，联合使用ASA治疗符合溶栓治疗条件的药物治疗患者。预防房颤患者的动脉粥样硬化血栓形成和血栓栓塞事件：- 对于至少存在一项血管事件危险因素、不适合使用维生素K拮抗剂（VKA）治疗且出血风险较低的房颤成年患者，氯吡格雷可与阿司匹林联合用于预防动脉粥样硬化血栓形成和血栓栓塞事件，包括卒中。
预防动脉粥样硬化血栓事件 氯吡格雷适用于：患有心肌梗死（数天至不足35天）、缺血性卒中（7天至不足6个月）或已确诊外周动脉疾病的成年患者。
氯吡格雷适用于以下成年患者预防动脉粥样硬化血栓事件：患有心肌梗死（数天至不足35天）、缺血性卒中（7天至不足6个月）或已确诊外周动脉疾病的患者。疾病。更多信息请参阅第 5.1 节。
氯吡格雷适用于成人预防以下情况的动脉粥样硬化血栓事件：- 心肌梗死（数天至不足 35 天）、缺血性卒中（7 天至不足 6 个月）或已确诊外周动脉疾病的患者。- 急性冠脉综合征患者：非 ST 段抬高型急性冠脉综合征（不稳定型心绞痛或非 Q 波心肌梗死），包括经皮冠状动脉介入治疗后接受支架植入的患者，需联合阿司匹林 (ASA) 治疗。ST 段抬高型急性心肌梗死，需联合阿司匹林治疗符合溶栓治疗条件的药物治疗患者。

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硫酸氯吡格雷 是一种临床常用的抗血小板药物。它通过与血小板P2Y12受体不可逆结合，抑制ADP介导的血小板活化和聚集，用于预防和治疗血栓性心脑血管疾病[2]。其作用机制依赖于肝脏代谢活化生成发挥药理作用的活性代谢物。与P2Y12受体的结合是不可逆的，血小板功能的恢复依赖于新血小板的生成[2]。在动脉血栓模型中，硫酸氯吡格雷与阿司匹林联合用药可增强抗血栓作用，且出血风险不显著增加，为临床联合用药提供了实验依据[4]。硫酸氯吡格雷可抑制P2Y2受体介导的血管收缩，可能对脑血管痉挛具有一定的改善作用[5]。

C16H16CLNO2S.H2SO4

419.9

419.026

C, 45.77; H, 4.32; Cl, 8.44; N, 3.34; O, 22.86; S, 15.27

120202-66-6

Clopidogrel;113665-84-2;Clopidogrel thiolactone;1147350-75-1;Clopidogrel-d3 hydrogen sulfate;1217643-68-9; 90055-48-4 (racemic); 120202-66-6 (sulfate);120202-67-7 (HBr); 120202-65-5 (HCl); 744256-69-7 (besylate);

115366

Off-white to light yellow solid powder

423.7ºC at 760 mmHg

184ºC

210ºC

3.965

140.76

2

8

4

26

463

1

COC(=O)[C@H](C1=CC=CC=C1Cl)N2CCC3=C(C2)C=CS3.OS(=O)(=O)O

FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N

InChI=1S/C16H16ClNO2S.H2O4S/c1-20-16(19)15(12-4-2-3-5-13(12)17)18-8-6-14-11(10-18)7-9-21-14;1-5(2,3)4/h2-5,7,9,15H,6,8,10H2,1H3;(H2,1,2,3,4)/t15-;/m0./s1

methyl (2S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate sulfate

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.95 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.95 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 3 中的溶解度: 50 mg/mL (119.08 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。