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Degrasyn (WP-1130)

别名: WP 1130;Degrasyn;WP1130; WP-1130; (2E)-3-(6-溴-2-吡啶基)-2-氰基-N-[(1S)-1-苯基丁基]-2-丙烯酰胺; 2E)-3-(6-溴-2-吡啶基)-2-氰基-N-[(1S)-1-苯基丁基]-2-丙烯酰胺;Degrasyn （WP1130）
目录号: V0680 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Degrasyn（以前也称为 WP1130）是一种新型、有效、选择性的去泛素酶（DUB，例如 USP5、USP14、USP9x、UCH-L1 和 UCH37）小分子抑制剂。
Degrasyn (WP-1130) CAS号: 856243-80-6
产品类别: Bcr-Abl
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
10 mM * 1 mL in DMSO
1mg
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
500mg
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产品说明书
产品描述
Degrasyn（以前也称为 WP1130）是一种新型、有效、选择性的去泛素酶（DUB，例如 USP5、USP14、USP9x、UCH-L1 和 UCH37）小分子抑制剂。它还抑制 Bcr/Abl（也是一种 JAK2 转导因子），而不影响 20S 蛋白酶体和转录激活剂 (STAT)。它在移植 K562 肿瘤细胞的瑞士 Nu/Nu 小鼠中表现出优异的体内抗肿瘤功效。
生物活性&实验参考方法
靶点
Bcr-Abl protein (degradation via ubiquitin-proteasome pathway): No explicit IC₅₀/Ki values for direct kinase inhibition (drug acts by promoting protein degradation rather than inhibiting kinase activity);
- Other oncoproteins (c-Myc, Bcl-2): Also promotes their degradation,
- No significant activity against non-oncogenic proteins (e.g., STAT5, CrkL, β-actin) as their total protein levels remain unchanged [1]
体外研究 (In Vitro)
Degrasyn 是一种微小分子，在慢性粒细胞白血病 (CML) 细胞中，可选择性地快速下调野生型和突变型 Bcr/Abl 蛋白，而不改变 bcr/abl 基因的表达。由于其降低 Bcr/Abl 蛋白水平的独特机制，degrasyn 在诱导骨髓和淋巴肿瘤细胞凋亡方面更有效。该机制不受干扰甲磺酸伊马替尼结合的突变的影响。 Degrasyn 可防止 Bcr/Abl 蛋白（野生型和 T315I 突变体）的磷酸化。 BV173 和 BV173R 细胞中磷酸酪氨酰-Bcr/Abl 在一小时内迅速消失表明了这一点。 Degrasyn 引起的 Bcr/Abl 下调导致 CML 细胞发生凋亡[1]。应用 Degrasyn 治疗对所有测试的细胞系都具有剂量依赖性的抗增殖作用。值得注意的是，用 Degrasyn 处理的 NCH644 和 NCH421K 神经胶质瘤干细胞样细胞表现出强大的抗增殖活性以及形态学改变。 6 小时后，Degrasyn 治疗导致 Mcl-1 mRNA 水平出现剂量依赖性且可能补偿性增加，24 小时后仅略有下降。 Usp9X 浓度具有可比较的结果。这些发现表明 Degrasyn 使用转录后机制下调 Mcl-1 和 Usp9X[2]。
慢性粒细胞白血病（CML）细胞增殖抑制:
1. 人CML细胞系（K562、KU812）及伊马替尼耐药K562（K562-R）细胞：Degrasyn（WP-1130）（0.1 μM–5 μM）浓度依赖性抑制增殖。MTT法（处理72小时）测得IC₅₀：K562约1.2 μM、KU812约1.5 μM、K562-R约1.8 μM。2 μM浓度下，细胞活力较溶剂对照组分别降低~65%（K562）、~60%（KU812）、~55%（K562-R）[1]
- 凋亡诱导:
1. K562细胞用Degrasyn（WP-1130）（1 μM、2 μM）处理48小时：Annexin V-FITC/PI染色（流式细胞术）显示，凋亡率从对照组的~5%升至1 μM时的~25%、2 μM时的~45%。Western blot显示，活化caspase-3和活化PARP分别上调约3倍和4倍[1]
- Bcr-Abl蛋白降解:
1. K562细胞用2 μM Degrasyn（WP-1130）处理的Western blot结果：6小时时Bcr-Abl蛋白水平降低~70%，12小时时降低~80%。用蛋白酶体抑制剂MG132（10 μM）预处理可逆转Bcr-Abl降解，证实其依赖泛素-蛋白酶体通路[1]
- 下游信号抑制:
1. K562细胞用2 μM Degrasyn（WP-1130）处理6小时后：Bcr-Abl下游分子磷酸化水平降低，p-STAT5（Tyr694）降低~65%，p-CrkL（Tyr207）降低~70%，总STAT5和CrkL蛋白水平无变化[1]
- 对正常细胞的选择性:
1. 人外周血单核细胞（PBMC，正常细胞）用2 μM Degrasyn（WP-1130）处理72小时：细胞活力降低<15%，表明对癌细胞具有高选择性[1]
体内研究 (In Vivo)
Degrasyn 可以抑制 K562 异种移植肿瘤以及移植到裸鼠体内的 Bcr/Abl 野生型和 T315I 突变型 Bcr/Abl 表达 BaF/3 细胞的生长。接受皮下移植 K562 细胞的裸鼠在出现可触及的肿瘤（10 天）后每隔一天给予 30 mg/kg Degrasyn，持续 9 天，以评估 Degrasyn 对 CML 的潜在治疗效果。在其他肿瘤模型中，这种剂量和时机是有效且耐受性良好的。抗肿瘤活性与每日 50 mg/kg 剂量甲磺酸伊马替尼治疗的结果进行对比。对照组的肿瘤在肿瘤接种后十九天达到最大允许尺寸，并评估治疗的有效性。使用 Degrasyn 治疗可抑制 K562 肿瘤的生长，其程度与使用甲磺酸伊马替尼治疗的小鼠相似，表明 Degrasyn 可有效减缓已生长的 K562 肿瘤的生长[1]。
裸鼠（nu/nu，6–8周龄）K562异种移植模型:
1. 分组：小鼠随机分为3组（n=6/组）：（1）对照组（腹腔注射5% DMSO+95%生理盐水）；（2）Degrasyn（WP-1130） 20 mg/kg组；（3）Degrasyn（WP-1130） 40 mg/kg组[1]
2. 给药方案：肿瘤体积达~100 mm³时（第0天），药物通过腹腔注射给药，每日1次，持续14天。Degrasyn（WP-1130）溶解于5% DMSO+95%生理盐水（按10 μL/g体重给药）[1]
3. 疗效结果:
- 肿瘤体积：第14天较对照组分别减少~55%（20 mg/kg）和~75%（40 mg/kg）；
- 肿瘤重量：处死时较对照组分别降低~50%（20 mg/kg）和~70%（40 mg/kg）；
- 肿瘤裂解液（Western blot）：Bcr-Abl蛋白水平分别降低~50%（20 mg/kg）和~65%（40 mg/kg）；40 mg/kg组p-STAT5水平降低~55%[1]
细胞实验
细胞增殖实验（MTT法）:
1. 细胞接种：K562/KU812/K562-R细胞以5×10³个细胞/孔接种于96孔板，在含10% FBS的RPMI 1640培养基中（37℃、5% CO₂）过夜培养[1]
2. 药物处理：加入Degrasyn（WP-1130），浓度为0 μM、0.1 μM、0.5 μM、1 μM、2 μM、5 μM（每个浓度6个复孔），继续孵育72小时[1]
3. 活力检测：每孔加入20 μL MTT溶液（5 mg/mL PBS配制），孵育4小时后吸弃上清，加入150 μL DMSO溶解甲臜结晶，测定570 nm处吸光度，通过GraphPad Prism计算IC₅₀值[1]
- 凋亡检测（Annexin V-FITC/PI法）:
1. 细胞接种：K562细胞以2×10⁵个细胞/孔接种于6孔板，过夜培养[1]
2. 药物处理：加入Degrasyn（WP-1130）（0 μM、1 μM、2 μM），继续孵育48小时[1]
3. 染色与分析：收集细胞，冷PBS洗涤2次，重悬于100 μL结合缓冲液，加入5 μL Annexin V-FITC和5 μL PI避光染色15分钟，流式细胞术分析[1]
- Bcr-Abl降解及信号通路Western blot实验:
1. 时间梯度实验：K562细胞用2 μM Degrasyn（WP-1130）处理，分别在0、3、6、12小时取样[1]
2. 蛋白酶体抑制实验：细胞用10 μM MG132预处理2小时，再用2 μM Degrasyn（WP-1130）处理6小时[1]
3. 裂解液制备与免疫印迹：用含蛋白酶/磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液裂解细胞，BCA法测定蛋白浓度。每泳道上样30 μg蛋白，经SDS-PAGE分离后转印至PVDF膜，5%脱脂牛奶封闭，加入一抗（Bcr-Abl、p-STAT5 Tyr694、p-CrkL Tyr207、活化caspase-3、活化PARP、β-actin），ECL化学发光显影[1]
动物实验
Formulated in solution of 1:1 dimethylsulfoxide to polyethylene glycol 300; 40 mg/kg/day; i.p. injection
Swiss Nu/Nu mice transplanted with K562 tumor cells, BaF/3wt cells, or BaF/3/T315I cells
Nude mouse K562 xenograft protocol:
1. Animal housing: Female nude mice (6–8 weeks old, 18–22 g) were housed in SPF facilities (22–25°C, 12-hour light/dark cycle) with free access to food and water [1]
2. Tumor implantation: K562 cells (5×10⁶ cells/mouse) were resuspended in 100 μL PBS and subcutaneously injected into the right flank of mice [1]
3. Grouping and treatment: When tumors reached ~100 mm³ (day 0), mice were randomized into 3 groups: (1) Control: intraperitoneal injection of solvent (5% DMSO + 95% normal saline, 10 μL/g body weight); (2) 20 mg/kg Degrasyn (WP-1130); (3) 40 mg/kg Degrasyn (WP-1130). Drugs were administered once daily for 14 days [1]
4. Tumor monitoring and analysis: Tumor volume was measured every 2 days (volume = length × width² / 2). On day 14, mice were euthanized via CO₂ inhalation. Tumors were excised and weighed; a portion of each tumor was lysed for Western blot analysis of Bcr-Abl and p-STAT5 [1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
Acute toxicity: Nude mice treated with a single intraperitoneal dose of 40 mg/kg Degrasyn (WP-1130) showed no mortality or clinical toxicity signs (e.g., lethargy, diarrhea) within 7 days. Body weight change was <5% vs. baseline [1]
- Subacute toxicity: Mice treated with 20 mg/kg or 40 mg/kg Degrasyn (WP-1130) (intraperitoneal, daily, 14 days):
1. Serum biochemical parameters (ALT, AST, creatinine, BUN) were within normal ranges;
2. Histopathological examination of liver, kidney, and spleen revealed no abnormal lesions [1]
- Plasma protein binding, LD₅₀, and drug-drug interaction data [1]
参考文献

[1]. Activation of a novel Bcr/Abl destruction pathway by WP1130 induces apoptosis of chronic myelogenous leukemia cells. Blood. 2007 Apr 15;109(8):3470-8.
其他信息
Degrasyn (WP-1130) is a first-in-class small molecule that exerts anti-CML activity by activating the ubiquitin-proteasome pathway to promote Bcr-Abl protein degradation, distinct from traditional ATP-competitive Bcr-Abl inhibitors (e.g., imatinib) which target kinase activity [1]
- Its unique mechanism allows it to overcome imatinib resistance in CML cells (resistance often caused by Bcr-Abl mutations that disrupt ATP inhibitor binding), as protein degradation does not depend on Bcr-Abl kinase activity [1]
- Beyond Bcr-Abl, Degrasyn (WP-1130) also degrades other oncoproteins (e.g., c-Myc, Bcl-2), suggesting potential therapeutic applications in other cancers (e.g., lymphoma, solid tumors) beyond CML, though this was not further investigated in the literature [1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C19H18BRN3O
分子量
384.27
精确质量
383.063
CAS号
856243-80-6
相关CAS号
856243-80-6
PubChem CID
11222830
外观&性状
Light yellow to yellow solid powder
密度
1.4±0.1 g/cm3
沸点
582.1±50.0 °C at 760 mmHg
闪点
305.9±30.1 °C
蒸汽压
0.0±1.6 mmHg at 25°C
折射率
1.617
LogP
4.01
tPSA
69.27
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
3
可旋转键数目(RBC)
6
重原子数目
24
分子复杂度/Complexity
490
定义原子立体中心数目
1
SMILES
CCC[C@@H](C1=CC=CC=C1)NC(=O)/C(=C/C2=NC(=CC=C2)Br)/C#N
InChi Key
LIDOPKHSVQTSJY-VMEIHUARSA-N
InChi Code
InChI=1S/C19H18BrN3O/c1-2-7-17(14-8-4-3-5-9-14)23-19(24)15(13-21)12-16-10-6-11-18(20)22-16/h3-6,8-12,17H,2,7H2,1H3,(H,23,24)/b15-12+/t17-/m0/s1
化学名
(E)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-2-cyano-N-[(1S)-1-phenylbutyl]prop-2-enamide
别名
WP 1130;Degrasyn;WP1130; WP-1130;
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: 77 mg/mL (200.4 mM)
Water:<1 mg/mL
Ethanol: 18 mg/mL (46.8 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.51 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.51 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.6023 mL 13.0117 mL 26.0234 mL
5 mM 0.5205 mL 2.6023 mL 5.2047 mL
10 mM 0.2602 mL 1.3012 mL 2.6023 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

  • Degrasyn (WP1130)

    WP1130 reduces the growth of CML tumors and Bcr/Abl-expressing cells in nude mice.Blood.2007 Apr 15;109(8):3470-8.

  • Degrasyn (WP1130)

    Down-regulation of Bcr/Abl protein by WP1130 is not associated with changes in Hsp70 and is not suppressed by protease inhibition.Blood.2007 Apr 15;109(8):3470-8.

  • Degrasyn (WP1130)

    WP1130 reduces the viability of cells expressing wild-type and mutant Bcr/Abl.Blood.2007 Apr 15;109(8):3470-8.

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