Rebastinib (DCC2036)   中文名称: 瑞巴替尼

人们认为u-ABL1native（IC50 0.82 nM）主要以非活性II型构象存在，而瑞巴替尼对其有有效抑制作用。此外，p-ABL1native (IC50 2 nM) 被利巴替尼显着抑制，导致该蛋白质采用活性 I 型突变体的可能性更高 [1]。鉴于 T315I 突变稳定了活化的疏水性脊柱，u-ABL1T315I (IC50 5 nM) 和 p-ABL1T315I (IC50 4 nM) 主要出现在 I 型构象中，并被利巴嗪有效抑制 [1]。此外，利巴替尼还抑制 PDGFRα 和 PDGFRβ，以及 SRC 家族激酶 LYN、SRC、FGR 和 HCK，IC50 值为 29±1、34±6、38±1、40±1、70±10 和 113除 ABL1 外分别为 nM。值得注意的是，c-KIT (IC50 481 nM) 不受利巴替尼的影响 [1]。当 Ba/F3 细胞表达天然 BCR-ABL1 时，瑞巴替尼显着抑制其生长（IC50 5.4 nM）。此外，当用瑞巴替尼]1 处理时，Ph+ 细胞系 K562 (IC50 5.5 nM) 无法增殖。此外，瑞巴替尼的 IC50 范围为 6-150 nM，可抑制 BCR-ABL1 的几种常见 TKI 耐药突变的增殖，包括 G250E、Q252H、Y235F、E255K、V299L、F317L 和 M351T。瑞巴替尼抗自身磷酸化，可有效抑制两种细胞系中 STAT5 的磷酸化（IC50 分别为 28 nM 和 13 nM），以及 BCR-ABL1native (IC50 29 nM) 和 BCR-ABL1T315I (IC50 18 nM) [1]。

瑞巴替尼（DCC-2036；口服；100 mg/kg）可有效阻断从荷瘤小鼠的 BM 和脾脏分离的 Ba/F3-BCR-ABL1T315I 白血病细胞中的 BCR-ABL1 信号传导长达 8 小时，单剂量可能会导致循环血浆浓度在长达 24 小时内超过 12 μM[1]。尽管每天两次 100 mg/kg 的 STI571 无效，但每天一次口服 100 mg/kg 瑞巴替尼可显着提高携带 Ba/F3-BCR-ABL1T315I 白血病细胞的小鼠的存活率。瑞巴替尼可降低治疗小鼠脾脏中的白血病细胞负荷，在这种侵袭性同种异体移植模型中治疗 BCR-ABLT315I 白血病的效果与治疗 BCR-ABL1 天然白血病（每天两次 100 mg/kg 的 STI571）一样有效[1]。

[1]. Conformational control inhibition of the BCR-ABL1 tyrosine kinase, including the gatekeeper T315I mutant, by the switch-control inhibitor DCC-2036. Cancer Cell. 2011, 19(4), 556-568.

DCC-2036 is a member of the class of ureas that is urea in which one of the nitrogens bears a 3-tert-butyl-1-(quinolin-6-yl)-1H-pyrazol-5-yl substituent, while the other bears a 2-fluoro-4-{[2-(methylcarbamoyl)pyridin-4-yl]oxy}phenyl substituent. It has a role as a tyrosine kinase inhibitor. It is a member of quinolines, a pyridinecarboxamide, a member of pyrazoles, an organofluorine compound and a member of phenylureas.
Rebastinib has been used in trials studying the treatment of Chronic Myeloid Leukemia. It is an inhibitor of Tie2 tyrosine kinase receptor and an antineoplastic agent.
Rebastinib is an orally bioavailable small-molecule inhibitor of multiple tyrosine kinases with potential antineoplastic activity. Upon oral administration, rebastinib binds to and inhibits the Bcr-Abl fusion oncoprotein by changing the conformation of the folded protein to disallow ligand-dependent and ligand-independent activation; in addition, this agent binds to and inhibits Src family kinases LYN, HCK and FGR and the receptor tyrosine kinases TIE-2 and VEGFR-2. Rebastinib may exhibit more potent activity against T315I Bcr-Abl gatekeeper mutant kinases than other Bcr-Abl kinase inhibitors. The TIE-2 and VEGFR-2 receptor tyrosine kinases regulate angiogenesis, respectively, while the Src family kinases Abl, LYN, and HCK Src regulate a variety of cellular responses including differentiation, division, adhesion, and the stress response.
See also: Rebastinib Tosylate (annotation moved to).

C30H28FN7O3

553.59

553.223

1020172-07-9

25066467

White to off-white solid powder

1.3±0.1 g/cm3

666.8±55.0 °C at 760 mmHg

357.0±31.5 °C

0.0±2.0 mmHg at 25°C

1.655

4.9

126.55

3

7

7

41

904

0

WVXNSAVVKYZVOE-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C30H28FN7O3/c1-30(2,3)26-17-27(38(37-26)19-7-9-23-18(14-19)6-5-12-33-23)36-29(40)35-24-10-8-20(15-22(24)31)41-21-11-13-34-25(16-21)28(39)32-4/h5-17H,1-4H3,(H,32,39)(H2,35,36,40)

N-[3-tert-Butyl-1-(quinolin-6-yl)-1H-pyrazol-5-yl]-N'-[2-fluoro-4-[(2-(methylcarbamoyl)pyridin-4-yl)oxy]phenyl]urea

DCC-2036; DCC 2036; DCC2036; Rebastinib.

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.76 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.76 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: 0.5% CMC+0.25% Tween 80:16 mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。