EMAMECTIN BENZOATE   中文名称: 甲胺基阿维菌素苯甲酸盐

依美菌素苯甲酸酯（MK-244；2.5–40 μM；12 和 24 小时）会以剂量和时间依赖性方式降低细胞活力 [1]。 16HBE 细胞暴露于 2.5–20 μM 的 emmemactin 苯甲酸盐 24 小时，会导致 DNA 损伤和 ROS 生成 [1]。 Emamectin Benzoate（2.5 – 20 μM；12 小时）可提高 cleaved-PARP、Bax/Bcl-2、caspase-3、caspase-9 和细胞色素 c 的水平 [1]。甲维盐苯甲酸酯（2.5、5、10、15 μM；72 小时）的 IC50 为 3.72 μM，可降低 Trichopodia exigua Tn5B1-4 细胞的活力。当暴露于甲维盐苯甲酸盐时，缩合物和细胞色素会发生核染色[2]。检查[1]

在肝组织中，甲维盐苯甲酸盐（MK-244；侧壁；25-100 mg/kg/天；持续 14 天）会显着增加氧化损伤[3]。

细胞活力测定[1]
细胞类型： 人正常支气管上皮细胞系 16HBE
测试浓度： 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20 ，40 μM
孵育时间：12 和 24 小时
实验结果：细胞活力以时间和剂量依赖性方式减弱12小时时的IC50值在24小时内分别为11.88μM和9.67μM。

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细胞凋亡分析 [1]
细胞类型：人类正常支气管上皮细胞系 16HBE
测试浓度： 2.5、5、10、 20 μM
孵育时间：24小时
实验结果：诱导细胞凋亡并引起染色质收缩和核碎裂。

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蛋白质印迹分析 [1]
细胞类型： 人类正常支气管上皮细胞系 16HBE
测试浓度： 2.5、5、10 ，20 μM
孵育时间：12 小时
实验结果：细胞色素-c、caspase-3 和 cas-pase- 9 个水平增加，Cleavage-PARP、Bax/Bcl-2。

动物/疾病模型： 10周龄瑞士白化雄性小鼠（25-30克）[3]
剂量： 25、50、100毫克/千克
给药途径： 口服；每日一次；持续14天
实验结果： 导致肝组织损伤中氧化作用显著增强，表现为TBARS水平升高和GSH水平降低。

吸收、分布和排泄
本研究分为两个给药组，每组包含两只雄性比格犬。第一组在第1天接受0.5 mg/kg的(3)H-MK-0243苯甲酸盐（溶于5%乙醇，剂量为1 mL/kg，放射性活度为0.239 mCi/mg，放射化学纯度为98.8%），在第15天接受0.5 mg/kg的(3)H-MK-0243盐酸盐（溶于去离子水，剂量为1 mL/kg，放射性活度为0.229 mCi/mg，放射化学纯度为98.7%）。第二组的给药方案与第一组相反。每次给药前均测量体重。每次给药后，分别于0.5、1、2、4、6、8、24、48、96和168小时抽取2 mL血液进行药物浓度测定。分别于给药后0至24小时和72至96小时收集尿液和粪便样本进行药物浓度分析。未观察到药物作用。苯甲酸盐和盐酸盐的平均血浆半衰期分别为35.7±3.4小时和35.5±4.4小时。苯甲酸盐和盐酸盐的平均血浆曲线下面积（AUC）分别为4479±1476和4574±1514 ng/g血浆/7天。两种盐的平均血浆MAB1a（MK-0243的主要成分，含量占90%至95%）峰值浓度约为100 ng当量/g血浆，均在给药后约6小时达到峰值。第1天和第4天粪便和尿液的药物回收率分别为给药剂量的约40%和0.01%。研究结论表明，这两种盐在雄性比格犬中具有生物等效性。
本研究在恒河猴中考察了实验性阿维菌素类杀虫剂苯甲酸甲氨基阿维菌素的皮肤吸收情况。通过比较皮肤给药后与等剂量静脉注射后粪便中的放射性水平来计算皮肤吸收率。向三只猴子静脉注射300 μg (3)H-MAB1a（以丙二醇：生理盐水1:1配制）后，血浆药物浓度呈双相下降，前15分钟放射性迅速下降，随后缓慢下降至背景水平。给药后7天，粪便和尿液中分别回收了约90%和5%的给药放射性。经过一段时间的洗脱后，将300微克[(3)H]MAB1a（溶于乳化剂）局部涂抹于同一组猴子剃毛后的前臂上。10小时暴露后，用肥皂和水清洗暴露的前臂，回收了约90%的放射性物质。虽然血浆放射性水平通常低于背景水平，但约有1.5%的给药剂量在排泄物中回收。[(3)H]甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的皮肤吸收率计算为1.6%。甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的低皮肤渗透率表明，农业工人实际接触该化合物的可能性极低。
本研究旨在调查现场施用推荐剂量后血液、黏液和肌肉中甲氨基阿维菌素的含量，以及与同一组鱼的海虱感染情况的相关性（消除研究）。本研究采用全身放射自显影和闪烁计数法（分布研究）考察了单次口服给药后氚标记的苯甲酸依马菌素在大西洋鲑鱼体内的组织分布。在消除研究中，给药最后一天（第7天），血液、黏液和肌肉中苯甲酸依马菌素的浓度分别达到峰值，分别为128、105和68 ng/g (ppb)。从第7天开始，血液中的浓度逐渐下降，直至第77天低于检测限。除第7天和第21天外，黏液中的浓度均高于血浆（P < 0.05）。从治疗结束（第7天）到第70天，苯甲酸依马菌素的浓度逐渐降低，在肌肉、血浆和黏液中的半衰期分别为9.2天、10.0天和11.3天。分布研究表明，在整个观察期（56天）内，黏膜（胃肠道、鳃）中放射性物质含量较高。研究期间，髁突、垂体和嗅觉玫瑰花结中的放射性物质含量也较高。胆汁中的放射性物质含量最高，表明胆汁是重要的排泄途径。分布研究证实了消除研究的结果，即血液、皮肤黏膜和肌肉中的放射性物质浓度。
大西洋鲑鱼（约1.3公斤）饲养在5±1℃的海水缸中，连续7天在饲料中添加3H-依马菌素B1苯甲酸盐，标称剂量为50微克依马菌素苯甲酸盐/公斤/天。分别于末次给药后3小时、12小时以及1、3、7、15、30、45、60和90天，从10条鱼中采集组织、血液和胆汁样本。从给药前开始，直至末次给药后90天，每日从鱼缸中收集粪便样本。给药期间每日粪便样本的总放射性残留量（TRR）最高为0.25 ppm，且给药期间所有粪便样本中，超过97%的TRR为依马菌素B1a。粪便TRR随后迅速下降，在末次给药后1天降至约0.05 ppm。给药后90天内各组织平均TRR的范围如下：肾脏，1.4-3 ppm；肝脏，1.0-2.3 ppm；皮肤，0.04-0.09 ppm；肌肉中残留量为0.02-0.06 ppm；骨骼中残留量低于0.01 ppm。按给药间隔汇总的肝脏、肾脏、肌肉和皮肤样本中的残留成分为依马菌素B1a（总残留率81-100%）和去甲基依马菌素B1a（总残留率0-17%），部分肌肉样本中检测到痕量（<2%）的N-甲酰依马菌素B1a。依马菌素B1a被选为依马菌素残留监管监测的标志残留物。使用高效液相色谱-荧光法对皮肤和肌肉的单个样本中的依马菌素B1a水平进行定量，所有分析样本（给药后3小时至30天）中的依马菌素B1a水平均低于85 ppb。
有关依马菌素（共8种）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
将大西洋鲑鱼（约1.3 kg）饲养在5±1℃的海水水箱中，连续7天在饲料中添加[(3)H]依马菌素B1苯甲酸盐，标称剂量为50 μg依马菌素苯甲酸盐/kg/天。分别于末次给药后3小时、12小时以及1、3、7、15、30、45、60和90天，从10条鱼中采集组织、血液和胆汁样本。从给药前开始，直至末次给药后90天，每日从鱼缸中收集粪便样本。给药期间每日粪便样本的总放射性残留量（TRR）最高为0.25 ppm，且给药期间所有粪便样本中，超过97%的TRR为依马菌素B1a。粪便TRR随后迅速下降，在末次给药后1天降至约0.05 ppm。给药后90天内各组织平均TRR的范围如下：肾脏，1.4-3 ppm；肝脏，1.0-2.3 ppm；皮肤，0.04-0.09 ppm；肌肉中含量为 0.02-0.06 ppm；骨骼中含量低于 0.01 ppm。按给药后时间间隔汇总的肝脏、肾脏、肌肉和皮肤样本中的残留成分为依马菌素 B1a（总残留率 81-100%）和去甲基依马菌素 B1a（总残留率 0-17%），部分肌肉样本中检测到痕量（<2%）的 N-甲酰依马菌素 B1a。依马菌素残留的监管监测选定的标志残留为依马菌素 B1a。采用高效液相色谱-荧光法对皮肤和肌肉样本中的依马菌素 B1a 水平进行定量，所有分析样本（给药后 3 小时至 30 天）中的含量均低于 85 ppb。
……已鉴定出一种哺乳动物代谢物。该代谢物被鉴定为依马菌素的N-去甲基化副产物。
本研究在产蛋鸡中考察了(3)H/(14)C标记的4"-脱氧-4"-表甲基氨基阿维菌素B1a (MAB1a)苯甲酸盐（阿维菌素类杀虫剂依马菌素苯甲酸盐的主要同系物，含量≥90%）的代谢情况。10只来航鸡（Gallus domesticus）每天口服一次，连续7天（1 mg/kg体重/天）。每天收集鸡蛋和粪便，并将鸡蛋分离成蛋白和蛋黄。末次给药后20小时内对鸡进行安乐死，并收集肝脏、肾脏、心脏、肌肉、脂肪、卵巢、肌胃、胃肠道及其内容物以及胴体。约70%和6%的总给药剂量分别从粪便、胃肠道及其内容物和组织及卵中回收。鉴定出两种新的代谢物，即母体化合物的24-羟甲基衍生物（24-羟甲基-4"-脱氧-4"-表甲基氨基阿维菌素B1a）和24-羟甲基-4"-脱氧-4"-表甲基氨基阿维菌素B1a的N-去甲基化衍生物（24-羟甲基-4"-脱氧-4"-表甲基氨基阿维菌素B1a）。此外，还分离并鉴定了这两种代谢物的八种脂肪酸结合物，它们占组织和卵中放射性残留总量的8-75%。尽管这是迄今为止报道的体内脂肪酸与外源性物质结合最广泛的案例之一，但人类通过食用鸡肉接触MAB1a残留物的可能性极低，因为本研究的剂量水平比农作物中MAB1a的残留水平高约1000倍，而且大部分给药剂量都从粪便中回收。基于这些发现，MAB1a在禽类体内的生物转化与在哺乳动物体内的生物转化存在显著差异。
虽然甲氨基阿维菌素苯甲酸盐在哺乳动物体内代谢并不广泛，但关于甲氨基阿维菌素苯甲酸盐代谢物的有限信息表明，代谢并不能使甲氨基阿维菌素苯甲酸盐解毒。甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的一种植物代谢产物比甲氨基阿维菌素苯甲酸盐本身毒性稍高。

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生物半衰期
甲氨基阿维菌素苯甲酸盐在口服或静脉注射给药后，能迅速从大鼠血浆中清除，半衰期约为15至28小时。
甲氨基阿维菌素苯甲酸盐是一种相对较大的分子（实际上是四种密切相关分子的混合物），口服吸收不完全，经皮吸收不良，并迅速经粪便排出，全身半衰期约为1.5天。
本研究还采用全身放射自显影和闪烁计数法（分布研究）研究了氚标记的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐在大西洋鲑鱼单次口服给药后的组织分布。从治疗结束（第 7 天）到第 70 天，苯甲酸依马菌素的浓度逐渐降低，在肌肉、血浆和粘液中的半衰期分别为 9.2 天、10.0 天和 11.3 天。

毒性概述
该物质水溶性低，且具有广泛的非特异性结合能力。它能打开GABA不敏感的氯离子通道，降低膜电阻并增加内向电导。(T10)

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相互作用
家蝇（Musca domestica L.）是全球奶牛养殖业的重要害虫，具有极强的适应能力。目前有多种杀虫剂用于防治家蝇，但抗药性的产生是一个严峻的问题。杀虫剂混合物可以增强抗药性害虫对杀虫剂的毒性，因此可能成为一种潜在的抗药性管理工具。本研究分别评估了联苯菊酯、氯氰菊酯、溴氰菊酯、毒死蜱、丙溴磷、甲氨基阿维菌素苯甲酸盐和氟虫腈对家蝇的毒性，以及它们混合使用时的毒性。与实验室敏感品系相比，田间采集的家蝇种群对所有研究的杀虫剂均表现出显著的抗药性。大多数杀虫剂混合物，例如一种拟除虫菊酯与其他化合物的混合物，在两种条件下（1:1-“A”和LC50:LC50-“B”）均显著提高了拟除虫菊酯对田间种群的毒性。在两种条件下，拟除虫菊酯与其他化合物的组合指数在大多数情况下均显著低于1，表明存在增效作用。酶抑制剂PBO和DEF与杀虫剂联合用于对抗抗性种群时，联苯菊酯、氯氰菊酯、溴氰菊酯和甲氨基阿维菌素的毒性显著增加，表明存在基于酯酶和单加氧酶的抗性机制。联苯菊酯、氯氰菊酯和溴氰菊酯与毒死蜱、丙溴磷、甲氨基阿维菌素和氟虫腈联合使用可增强其对家蝇抗性种群的毒性。本研究结果可能对家蝇抗药性管理具有实际意义。

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非人类毒性值
LD50 小鼠（雌性）口服（灌胃）165 mg/kg /依马菌素的苯甲酸酯-甲基叔丁基醚 (MBTE) 溶剂化物，纯度 96.4%/
LD50 小鼠（雌性）口服（灌胃）141 mg/kg /依马菌素的苯甲酸酯一水合物溶剂化物，纯度 99.1%/
LD50 大鼠（雌性）口服（灌胃）53 mg/kg /依马菌素的苯甲酸酯-甲基叔丁基醚 (MBTE) 溶剂化物，纯度 96.4%/
LD50 大鼠（雌性）口服（灌胃）58 mg/kg /依马菌素的苯甲酸酯一水合物溶剂化物，纯度 99.1%纯品/
LD50 小鼠口服（灌胃）107 mg/kg

[1]. Chenguang Niu, et al. Toxic effects of the Emamectin Benzoate exposure on cultured human bronchial epithelial (16HBE) cells. Environ Pollut. 2020 Feb;257:113618.
[2]. Shaorong Luan, et al. Emamectin benzoate induces ROS-mediated DNA damage and apoptosis in Trichoplusia Tn5B1-4 cells. Chem Biol Interact. 2017 Aug 1;273:90-98.
[3]. Özge Temiz, et al. Biopesticide emamectin benzoate in the liver of male mice: evaluation of oxidative toxicity with stress protein, DNA oxidation, and apoptosis biomarkers. Environ Sci Pollut Res Int. 2020 Jun;27(18):23199-23205.

依马菌素B1a是依马菌素类药物的一种。
阿维菌素是一系列具有强效驱虫作用的大环内酯衍生物。近年来，常用的治疗方法是口服或注射阿维菌素。阿维菌素是由土壤微生物阿维链霉菌（Streptomyces avermitilis）在精心配制的各种实验室培养基中发酵产生的大环内酯。它们对多种家畜线虫和节肢动物寄生虫均有活性，剂量为300微克/公斤或更低。与大环内酯类或多烯类抗生素不同，它们缺乏显著的抗菌或抗真菌活性。 （L829）

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作用机制
甲氨基阿维菌素苯甲酸盐是阿维菌素B1（阿维菌素）的4'-脱氧-4'-表-甲基-氨基苯甲酸盐，其结构与链霉菌（Streptomyces avermitilis）的天然发酵产物相似。甲氨基阿维菌素苯甲酸盐正被开发为一种新型广谱蔬菜杀虫剂，且施用量极低。其作用机制涉及刺激高亲和力GABA受体，从而增加细胞膜氯离子通透性。
P-糖蛋白（Pgps）的过度表达被认为是线虫和节肢动物对大环内酯类抗性的主要机制。本研究采用定量RT-PCR (Q-RT-PCR) 检测了海虱（Lepeophtheirus salmonis）暴露于甲氨基阿维菌素苯甲酸盐 (EMB) 后，两种推定的P-糖蛋白基因（分别命名为SL0525和SL-Pgp1）转录水平的变化。将幼虫期的L. salmonis置于EMB生物测定中培养24小时，并分析在0、10和30 ppb EMB浓度下存活的海虱的基因表达情况。基因表达水平采用Q-RT-PCR进行测定，以延伸因子1 (eEF1α) 作为内参基因。结果显示，暴露于10 ppb EMB后，两个靶基因SL0525和SL-Pgp1的表达水平均显著升高（分别为p=0.11和p=0.17），而暴露于30 ppb EMB的组别中，仅SL-Pgp1的表达接近显著水平（p=0.053）。在10 ppb EMB浓度下，SL0525和SL-Pgp1的基因表达均升高了五倍以上。因此，当虱子暴露于EMB时，这些靶基因的上调可能通过增加Pgp的表达来提供保护作用。优化的定量逆转录聚合酶链式反应（Q-RT-PCR）可用于确定这些基因的过表达是否是海虱产生耐药性的基础，从而评估合适的替代化学疗法。
大环内酯类化合物，包括阿维菌素和米尔贝霉素，是新型的杀寄生虫剂和杀虫剂，由土壤微生物发酵产生。尽管不同的大环内酯类化合物在效力和安全性方面可能有所不同，但它们被认为具有共同的药理/毒理机制，即通过激活无脊椎动物神经和肌肉细胞中的谷氨酸门控氯离子通道和/或作用于γ-氨基丁酸（GABA）受体，导致寄生虫和其他靶生物麻痹和死亡。伊维菌素是第一个获准用于动物和人类的大环内酯类化合物，在治疗寄生虫感染方面表现出优异的疗效和良好的耐受性。其他大环内酯类化合物，如阿维菌素、甲氨基阿维菌素和莫昔菌素，随后也实现了商业化，并被用作作物保护的杀虫剂和杀螨剂，或动物保健的杀寄生虫剂。

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治疗用途
治疗类别（兽用）：抗寄生虫药

C56H81NO15

1008.2401

885.523

155569-91-8

11549937

White to off-white powder
Off-white crystalline powder

141-146ºC

4.628

206.57

3

14

9

63

1750

20

O1C([H])([H])C2=C([H])C([H])=C([H])[C@]([H])(C([H])([H])[H])[C@@]([H])(C(C([H])([H])[H])=C([H])C([H])([H])[C@]3([H])C([H])([H])[C@@]([H])(C([H])([H])[C@]4(C([H])=C([H])[C@]([H])(C([H])([H])[H])[C@@]([H])([C@@]([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])O4)O3)OC([C@]3([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])[C@]([H])([C@]1([H])[C@]32O[H])O[H])=O)O[C@@]1([H])C([H])([H])[C@@]([H])([C@]([H])([C@]([H])(C([H])([H])[H])O1)O[C@@]1([H])C([H])([H])[C@@]([H])([C@]([H])([C@]([H])(C([H])([H])[H])O1)[N+]([H])([H])C([H])([H])[H])OC([H])([H])[H])OC([H])([H])[H].[O-]C(C1C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=1[H])=O |c:8,23,t:4|

CXEGAUYXQAKHKJ-NSBHKLITSA-N

InChI=1S/C49H75NO13/c1-12-26(2)44-29(5)18-19-48(63-44)24-35-21-34(62-48)17-16-28(4)43(27(3)14-13-15-33-25-56-46-42(51)30(6)20-36(47(52)59-35)49(33,46)53)60-40-23-38(55-11)45(32(8)58-40)61-39-22-37(54-10)41(50-9)31(7)57-39/h13-16,18-20,26-27,29,31-32,34-46,50-51,53H,12,17,21-25H2,1-11H3/b14-13+,28-16+,33-15+/t26-,27-,29-,31-,32-,34+,35-,36-,37-,38-,39-,40-,41-,42+,43-,44+,45-,46+,48+,49+/m0/s1

(1'R,2R,3S,4'S,6S,8'R,10'E,12'S,13'S,14'E,16'E,20'R,21'R,24'S)-2-[(2S)-butan-2-yl]-21',24'-dihydroxy-12'-[(2R,4S,5S,6S)-4-methoxy-5-[(2S,4S,5S,6S)-4-methoxy-6-methyl-5-(methylamino)oxan-2-yl]oxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-3,11',13',22'-tetramethylspiro[2,3-dihydropyran-6,6'-3,7,19-trioxatetracyclo[15.6.1.14,8.020,24]pentacosa-10,14,16,22-tetraene]-2'-one

Emamectin benzoate; Avermectin b1, 4''-deoxy-4''-(methylamino)-, (4''R)-, benzoate

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ≥ 31 mg/mL

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (Infinity mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (Infinity mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (Infinity mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。