D1/D2 Receptor; PI3Kα (IC50 = 127 nM)
- PI3K (IC50: 0.37 μM for PI3Kα; 0.52 μM for PI3Kβ; 0.68 μM for PI3Kγ; 0.81 μM for PI3Kδ) [3]
- Dopamine D2 receptor (Ki: 1.8 nM) [2]

使用氟哌噻吨（2.5-40 μM；72 小时）治疗可剂量依赖性地降低肺癌细胞活力[3]。为了诱导肺癌细胞凋亡，给予氟哌噻吨 (2.5-40 μM) 24 小时 [3]。 Bcl-2 表达水平和 p-AKT 受氟哌噻吨 (2.5–15 μM；24 小时) 抑制 [3]。

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- 在含或不含胆固醇的DPPC脂质膜中，盐酸氟哌噻吨与脂质双层相互作用，降低疏水核心的膜流动性，升高DPPC的凝胶-流体相变温度（Tm）。在胆固醇存在（30 mol%）时，药物对Tm的影响减弱，相比无胆固醇膜，其诱导的膜硬化作用更温和 [1]
- 在人肺癌细胞系（A549、H1299、H460）中，盐酸氟哌噻吨抑制细胞增殖，IC50值分别为2.1 μM（A549）、2.5 μM（H1299）和2.8 μM（H460）。它通过降低AKT（Ser473）、mTOR和p70S6K的磷酸化水平抑制PI3K/AKT信号通路，诱导细胞周期停滞在G0/G1期，提高凋亡率（A549细胞4 μM浓度下凋亡率达28.3%），并抑制细胞迁移和侵袭（A549细胞4 μM浓度下迁移能力降低62.5%，侵袭能力降低58.2%）[3]

氟哌噻吨（胃内注射；40 mg/kg；每天一次；21 天）抑制裸鼠 A549 异种移植肿瘤的形成 [3]。

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氟哌噻吨抑制裸鼠A549异种移植物肿瘤生长[3]
最后，我们评估了氟哌噻吨对肺癌体内生长的影响。BALB/C裸鼠皮下注射A549细胞。接种后14天，肿瘤生长到50-80mm3的体积。将小鼠随机分为两组（每组6只），每天灌胃注射PBS（对照组）或氟哌噻吨（40mg/kg），持续21天。我们的结果显示，与赋形剂对照组相比，氟哌噻吨显著减少了肿瘤体积（p<0.05）（图55A）。氟哌噻吨还显著降低了64.1%的肿瘤重量（p<0.05）（图55B-C）。氟哌噻吨治疗对小鼠的平均体重没有实质性影响（图55D）。这些结果表明，氟哌噻吨是一种潜在的安全有效的口服抗癌药物，用于治疗癌症。

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该研究调查了氟哌噻吨在治疗阴性症状方面与利培酮相比的非劣效性。此外，还探讨了氟哌噻吨对情绪和认知症状的影响。在一项随机、双盲、多中心研究中，144名以阴性症状为主的非急性精神分裂症患者接受了灵活剂量的氟哌噻吨（4-12mg/d）或利培酮（2-6mg/d）治疗，治疗时间长达25周。除了非劣效性分析外，还对PANSS进行了事后主成分分析（PCA）。关于阴性症状，氟哌噻吨被证明不亚于利培酮。这两种药物都改善了抑郁情绪，效果大小有利于氟哌噻吨。PCA建议采用五因素结构。认知因素的效应大小，氟哌噻吨高达0.74，利培酮高达0.80。两组的EPS评分均较低，帕金森病均有改善，但氟哌噻吨组的抗胆碱能药物处方频率明显更高，通常显示出明显更多的不良事件。结果表明，与利培酮相比，第一代抗精神病药物氟哌噻吨可改善慢性精神分裂症患者的阴性、情感和认知症状。进一步的研究应使用神经心理学性能测试来证实后者，并应调查耐受性是否会随着剂量范围的显著降低而提高[3]。

无细胞生化激酶抑制试验[2]
通过评估重组激酶PI3Kα对聚EY（4:1 Glu，Tyr）肽底物的磷酸化，在无细胞系统中检测了氟戊四醇对PI3Kα的抑制作用。根据制造商的说明，使用ADP-Glo激酶检测试剂盒评估重组激酶的抑制作用。简而言之，将不同浓度范围（1 nM-1µM）的氟戊四醇与4 ng重组激酶和0.2µg/mL聚EY底物在室温下孵育60分钟。然后，加入5µL ADP-Glo试剂，在室温下继续孵育40分钟。最后，加入10µL激酶检测试剂，使混合物在室温下温育30分钟，然后用GloMax 20/20光度计测量发光。

细胞活力测定[3]
细胞类型： A549、H661、SK-SEM-1 和 NCAL-H520 细胞
测试浓度： 2.5、5、 10、20 或 40 μM
孵育时间：72 小时
实验结果：显示 IC50 为 5.708 μM A549 和 H661 细胞分别为 6.374 μM 和 6.374 μM。

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细胞凋亡分析[3]
细胞类型： A549 和 H661 细胞
测试浓度： 5、10、20 和 40 μM
孵育时间：24小时
实验结果：与阴性对照相比，A549和H661中早期凋亡细胞的百分比有所增加（ p < 0.05）。以剂量依赖性方式诱导 PARP 和 caspase-3 裂解。

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蛋白质印迹分析 [3]
细胞类型： A549 和 H661 细胞
测试浓度： 2.5、5、10 和 15 μM
孵育持续时间：24 小时
实验结果：以剂量依赖性方式降低 AKT 磷酸化水平和 Bcl-2 表达水平方式。

动物/疾病模型： 注射A549细胞的BALB/C裸鼠[3]
剂量： 40 mg/kg
给药途径： 灌胃；40 mg/kg；每日一次；21天
实验结果： 与载体对照组相比，肿瘤体积缩小（p<0.05），肿瘤重量减少64.1%（p<0.05）。

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A549细胞在裸鼠体内的生长[2]
使用5-6周龄的雄性BALB/C裸鼠。将A549细胞（每只小鼠1×10⁶/0.2 ml PBS）皮下注射到小鼠右侧腹部。接种7天后，肿瘤体积生长至80-100 mm³。将小鼠随机分为两组（每组6只），连续21天每日灌胃给予PBS（对照组）或氟哌噻吨（40 mg/kg，溶于PBS）。肿瘤出现后每3-4天测量一次肿瘤体积，并根据公式V=ab²/²（a=最长轴；b=最短轴）计算肿瘤体积。治疗21天后处死小鼠，分离并称重肿瘤。

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- 裸鼠异种移植模型：将A549细胞（5×10⁶个细胞/只）皮下注射到4-6周龄雌性裸鼠右侧腹部。当肿瘤体积达到100-150 mm³时，将小鼠随机分为对照组（生理盐水）和氟哌噻吨二盐酸盐组（10 mg/kg）。将药物溶于生理盐水中，每2天腹腔注射一次，持续21天。记录肿瘤体积（每3天用游标卡尺测量一次：体积 = 长 × 宽² / 2）和体重。实验结束时，处死小鼠，切除肿瘤，称重，并保存用于组织学和蛋白质印迹分析[3]。

吸收、分布和排泄
口服后，氟哌噻吨易于从胃肠道吸收，口服生物利用度约为40%。达峰时间（Tmax）为3至8小时。约7天后达到稳态血浆浓度。每日一次口服5 mg氟哌噻吨后，平均最低稳态浓度约为1.7 ng/mL（3.9 nmol/L）。肌内注射后，酯化氟哌噻吨从油溶液中缓慢扩散，并缓慢释放到细胞外液和血液循环中，分布至不同组织。肌内注射后4至7天达到药物峰浓度。肌内注射氟哌噻吨后3周可在血液中检测到，重复给药约3个月后达到稳态浓度。
粪便排泄比肾脏排泄更为主要。在粪便中，氟哌噻吨主要以原药形式排出，同时也排出其亲脂性代谢物，例如去烷基氟哌噻吨。在尿液中，氟哌噻吨以原药形式排出，同时也排出其亲水性亚砜和葡萄糖醛酸苷代谢物。
表观分布容积约为14.1 L/kg。给药后，氟哌噻吨在肺、肝和脾脏中的浓度最高。血液和脑组织中的药物浓度较低。
口服给药后，平均全身清除率约为0.29 L/min。

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代谢/代谢物
氟哌噻吨在肝脏中经亚砜化、去烷基化和葡萄糖醛酸化代谢，生成药理活性较低的代谢物。肌注制剂中的活性成分癸酸氟哌噻吨水解为氟哌噻吨。

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生物半衰期
口服给药后的消除半衰期约为 35 小时，肌注给药后的消除半衰期约为三周。

妊娠期和哺乳期用药
◉ 哺乳期用药概述
氟哌噻吨尚未获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的上市批准，但在其他国家/地区有售。有限的信息表明，母亲每日口服剂量不超过 4 mg 或每 2 周注射 40 mg 缓释剂，在乳汁和母乳喂养婴儿的血清中药物浓度较低，且未造成不良发育后果。一项安全性评分系统认为，哺乳期谨慎使用氟哌噻吨是可行的。在获得更多数据之前，哺乳期使用氟哌噻吨时应密切监测婴儿。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
一位妇女在孕期每日服用 1 mg 氟哌噻吨和 100 mg 去甲替林，产后立即服用 4 mg 氟哌噻吨和 125 mg 去甲替林。她纯母乳喂养了婴儿。在为期 4 个月的观察期内，该婴儿未出现任何药物不良反应，且运动发育正常，其母亲每日服用氟哌噻吨 2 毫克和去甲替林 75 毫克。
◉ 对哺乳和母乳的影响
氟哌噻吨可升高血清催乳素水平，并可能导致溢乳。对于已建立泌乳的母亲，催乳素水平可能不会影响其哺乳能力。

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蛋白结合
氟哌噻吨与血浆蛋白的结合率为 99%。

[1]. Effect of cis-(Z)-flupentixol on DPPC membranes in the presence and absence of cholesterol. Chem Phys Lipids. 2016 Jun;198:61-71.

[2]. Efficacy of flupentixol and risperidone in chronic schizophrenia with predominantly negative symptoms. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007 Jun 30;31(5):1012-22.

[3]. The antipsychotic agent flupentixol is a new PI3K inhibitor and potential anticancer drug for lung cancer. Int J Biol Sci. 2019 Jun 2;15(7):1523-1532.

2-[4-[3-[2-(三氟甲基)-9-硫杂蒽亚甲基]丙基]-1-哌嗪基]乙醇属于硫杂蒽类化合物。
氟哌噻吨是一种硫杂蒽类抗精神病药物。它存在两种几何异构体，即反式(E)和具有药理活性的顺式(Z)异构体。癸酸氟哌噻吨是注射剂型中的活性成分之一：它是顺式(Z)-氟哌噻吨与癸酸酯化反应制得的。氟哌噻吨是D1和D2多巴胺受体的拮抗剂。氟哌噻吨有口服片剂和长效肌注剂两种剂型，商品名包括Depixol和Fluanxol。它已在加拿大和世界其他国家获准使用，但尚未在美国获准使用。它用于治疗主要症状不包括兴奋、躁动或多动的慢性精神分裂症患者。它也曾被批准用于治疗可能伴有或不伴有焦虑症状的抑郁症患者。氟哌噻吨与美利曲辛联合使用，用于治疗焦虑、抑郁和乏力症状。
它是一种噻吨类神经安定剂，与氯丙嗪不同，据称具有中枢神经系统激活作用。它用于治疗精神病，但不适用于躁狂或兴奋的患者。（摘自《马丁代尔药典》，第30版，第595页）

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药物适应症
氟哌噻吨适用于治疗主要症状不包括兴奋、躁动或多动的慢性精神分裂症患者。它也适用于治疗可能伴有或不伴有焦虑症状的成年抑郁症患者。氟哌噻吨与美利曲辛联合用于治疗成人焦虑、抑郁和乏力症状。

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作用机制
氟哌噻吨的作用机制尚未完全阐明。其抗精神病作用主要被认为源于活性立体异构体顺式(Z)-氟哌噻吨，该异构体以相同的亲和力拮抗多巴胺D1和D2受体。精神分裂症是一种以阳性症状（如幻觉和妄想）和阴性症状（如情感淡漠和冷漠）为特征的精神疾病。虽然多种神经递质系统都参与了导致症状发展的病理生理过程，但多巴胺和谷氨酸系统已被广泛研究。人们普遍认为，精神分裂症的阳性症状源于纹状体多巴胺通路失调，导致D₂受体过度激活。许多抗精神病药物通过拮抗D₂受体发挥作用；同样，活性立体异构体顺式(Z)-氟哌噻吨也是D₂受体的拮抗剂。然而，现有证据表明，抗精神病药物还可以通过阻断其他多巴胺受体亚型发挥作用，例如D₁、D₃或D₄受体。一项研究表明，顺式(Z)-氟哌噻吨对多巴胺D₁和D₂受体的亲和力相同，而对D₃和D₄受体的亲和力较低。它还能与α1肾上腺素受体结合。氟哌噻吨的抗抑郁作用被认为是通过拮抗5-HT2A受体介导的，而5-HT2A受体在反复使用抗抑郁药后通常会下调。氟哌噻吨也能与5-HT2C受体结合。

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药效学
氟哌噻吨是一种抗精神病药物，具有抗焦虑和轻度镇静作用。它具有较弱的抗胆碱能和抗肾上腺素能作用，并具有止吐作用。由于氟哌噻吨通过拮抗多巴胺的作用发挥疗效，因此它可能引起锥体外系反应，尤其是在剂量大于10 mg时。在临床试验中，氟哌噻吨引起的锥体外系反应已通过抗帕金森病药物进行控制。该药物肌注制剂中的酯化作用可使药物从注射部位缓慢释放，从而延长药效持续时间。氟哌噻吨已被研究用于治疗轻度至中度抑郁症：与其他抗抑郁药相比，氟哌噻吨起效迅速，给药后两到三天即可观察到抗抑郁效果。与其他抗精神病药物一样，氟哌噻吨可导致QTc间期延长，增加心律失常的风险。临床试验表明，氟哌噻吨与心血管疾病、脑血管不良事件、卒中和静脉血栓栓塞的风险相关。氟哌噻吨可升高催乳素水平；然而，神经阻滞剂引起的催乳素血症的临床意义尚不明确。长期高催乳素血症，若伴有性腺功能减退，可能导致男性和女性骨密度下降。值得注意的是，近期研究表明，氟哌噻吨单独使用或与其他抗癌药物（如吉非替尼）协同作用均具有抗肿瘤特性。一项研究表明，在体外，氟哌噻吨可与磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 的 ATP 结合口袋结合，PI3K 是一种脂质激酶，可激活某些癌症中经常过度激活的信号通路。氟哌噻吨抑制PI3K / AKT途径和肺癌细胞的存活_体外_和_体内_。

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-在含或不含心脏病的DPPC甲状腺膜中，吡氟噻吨与碱性电位差一致，降低首要存在核心的膜流动性，升高DPPC的水肿液相变温度（Tm）。在心脏病（30） mol%）时，药物对Tm的影响，相比无胆固醇膜，其细胞诱导的膜淋巴瘤作用更加平稳[1]
-在人肺癌系（A549、H1299、H460）中，磷噻吨抑制细胞增殖，IC50值分别为2.1 μM（A549）、2.5 μM（H1299）和2.8它通过降低AKT（Ser473）、mTOR和p70S6K的磷酸化水平抑制PI3K/AKT信号冗余，诱导细胞周期在G0/G1期，提高曼哈顿率（A549细胞4 μM培养基下曼哈顿率达到28.3%），并抑制细胞迁移和休克（A549细胞4）。 μM浓度下迁移能力降低62.5%，最低能力降低58.2%）[3]

C23H25F3N2OS.2(HCL)

507.44

506.117

C, 54.44; H, 5.36; Cl, 13.97; F, 11.23; N, 5.52; O, 3.15; S, 6.32

2413-38-9

cis-(Z)-Flupentixol dihydrochloride;51529-01-2;Flupentixol;2709-56-0

5281878

White to off-white solid powder

554.7ºC at 760 mmHg

233-234

289.3ºC

3.87E-13mmHg at 25°C

6.081

52.01

1

7

5

30

592

0

C1CN(CCN1CC/C=C/2\C3=CC=CC=C3SC4=C2C=C(C=C4)C(F)(F)F)CCO

NJMYODHXAKYRHW-BLLMUTORSA-N

InChI=1S/C23H25F3N2OS/c24-23(25,26)17-7-8-22-20(16-17)18(19-4-1-2-6-21(19)30-22)5-3-9-27-10-12-28(13-11-27)14-15-29/h1-2,4-8,16,29H,3,9-15H2/b18-5+

2-[4-[(3E)-3-[2-(trifluoromethyl)thioxanthen-9-ylidene]propyl]piperazin-1-yl]ethanol

Flupenthixol dihydrochloride; 2413-38-9; Emergil; cis-(Z)-Flupenthixol dihydrochloride; FLUPENTIXOL DIHYDROCHLORIDE; Fupentixol dihydrochloride; Flupentixol HCl;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

H2O : ~100 mg/mL (~197.07 mM)
DMSO : ~33.33 mg/mL (~65.68 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.93 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.93 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.93 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 50 mg/mL (98.53 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。