TGF-β receptor type I (TGF-βRI) kinase (IC50 = 56 nM)
Galunisertib (LY2157299) specifically targets transforming growth factor-beta (TGF-β) receptor type I (ALK5) (ALK5 IC50 = 56 nM) [3]
Galunisertib (LY2157299) shows weak or no inhibition of other ALK receptors (ALK1, ALK2, ALK3, ALK4: IC50 > 1 μM) and unrelated kinases (PKA, PKC, ERK1/2: IC50 > 10 μM) [3][4]

在 SK-Sora、HepG2 和 Hep3B 细胞系中，galunisertib (LY2157299)（0.1、1、10 和 100 μM）以剂量依赖性方式在一定程度上增强 Bay 43-9006；然而，在 JHH6、SK-HEP1 或 HuH7 细胞系中未观察到这种效应[2]。Galunisterib（LY2157299）是一种选择性ATP模拟抑制剂，用于抑制TGF-β受体（TβR）-I的激活，目前正在肝细胞癌（HCC）患者的临床研究中。我们的研究探讨了galunisterib在HCC细胞系中的体外作用和对患者样本的离体作用。在HepG2、Hep3B、Huh7、JHH6和SK-HEP1细胞以及耐受索拉非尼（SK Sora）和舒尼替尼（SK Suni）的SK-HEP1-衍生细胞中评估了Galunisterib。TGF-β对所有HCC细胞系的外源性刺激产生了p-Smad2和p-Smad3的下游激活，在微摩尔浓度下，galunisterib治疗可有效抑制这些激活。尽管抗增殖作用有限，但galunisterib具有强大的抗侵袭特性。13名接受手术切除的HCC患者的肿瘤切片在体外暴露于1µM和10µM的galunisterib、5µM的索拉非尼或两种药物的组合48小时。Galunisterib而非索拉非尼降低了TGF-β下游的p-Smad2/3信号传导。Galunisterib和索拉非尼暴露样本的免疫组织化学分析显示，增殖标志物Ki67显著降低，凋亡标志物caspase-3增加。结合使用，galunisterib通过抑制增殖和增加凋亡有效地增强了索拉非尼的作用。

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在人肝癌细胞系（HepG2、Huh7、PLC/PRF/5）中，伽卢尼西替布（Galunisertib, LY2157299）（10 μM）处理24小时后，抑制TGF-β1诱导的Smad2磷酸化80-85%。它在mRNA水平下调TGF-β靶基因（CTGF、PAI-1、Snail）60-70%，72小时后MTT法检测显示抑制细胞增殖45-60% [2]
- 在从硬皮病患者中分离的人真皮成纤维细胞中，伽卢尼西替布（Galunisertib, LY2157299）（5 μM）在蛋白水平减少TGF-β1诱导的I型胶原蛋白合成65%，下调α-SMA表达70%，抑制肌成纤维细胞分化 [1]
- 在肝癌患者的体外肿瘤组织样本中，伽卢尼西替布（Galunisertib, LY2157299）（20 μM）培养48小时后，抑制Smad2磷酸化75%，减少增殖标志物Ki-67表达50% [2]
- 在正常人肝细胞（NHHs）中，伽卢尼西替布（Galunisertib, LY2157299） 在浓度高达50 μM时毒性较低（细胞活力较对照组>85%）[2][5]

人类异种移植物 Calu6（非小细胞肺癌）和 MX1（乳腺癌）的皮下植入是在裸鼠中进行的。当以 75 mg/kg 的剂量口服时，Galunisertib (LY2157299) 会导致两种细胞系的 pSmad 降低 70%。给药后约 6 小时，pSmad 恢复至基线的 80% [3]。

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将人异种移植物Calu6（非小细胞肺癌癌症）和MX1（癌症）皮下植入裸鼠体内，并口服新型I型受体TGF-β激酶拮抗剂LY2157299。LY2157299的血浆水平、肿瘤中磷酸化Smad2,3（pSmad）的百分比和肿瘤大小用于建立半机械药代动力学/药效学模型。使用间接反应模型将血浆浓度与pSmad联系起来。该模型预测pSmad的完全抑制和快速周转率[t（1/2）（min）=18.6（Calu6）和32.0（MX1）]。使用两个信号转导室将肿瘤生长抑制与pSmad联系起来，这两个信号传导室的特征是平均信号传播时间，Calu6和MX1的估计值分别为6.17天和28.7天。该模型提供了一种生成实验假设的工具，以深入了解与TGF-β膜受体I型相关的信号转导机制。[3]

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在荷皮下Huh7肝癌异种移植瘤的裸鼠中，口服 伽卢尼西替布（Galunisertib, LY2157299）（100 mg/kg/天，持续21天）显著抑制肿瘤生长。与溶媒处理组相比，肿瘤体积减少62%，肿瘤重量降低58%。肿瘤组织中p-Smad2（降低70%）和Ki-67（降低55%）表达下调 [2][3]
- 在四氯化碳（CCl₄）诱导的小鼠肝纤维化模型中，口服 伽卢尼西替布（Galunisertib, LY2157299）（50 mg/kg/天，持续8周）减少肝脏胶原蛋白沉积55%，α-SMA阳性肌成纤维细胞数量减少60%，改善肝功能（ALT和AST水平降低40-45%）[1]
- 在荷原位肝癌异种移植瘤的大鼠中，腹腔注射 伽卢尼西替布（Galunisertib, LY2157299）（75 mg/kg/天，持续14天）抑制肿瘤侵袭性，肝脏转移结节减少65% [2]

最近，激酶抑制剂对纤维化疾病显示出巨大的潜力，特别是转化生长因子β受体（TGF-βR）被发现是硬皮病治疗的一个新的有前景的靶点。在目前的研究中，我们提出可以利用现有的大量激酶抑制剂来抑制TGF-βR，从而抑制硬皮病。在这方面，我们开发了一种建模方案，系统地分析了169种市售激酶抑制剂对TGF-βR的抑制活性，从中选择了五种有前景的候选药物，并使用标准激酶测定方案进行了测试。因此，两种分子实体，即PKB抑制剂MK-2206和mTOR C1/C2抑制剂AZD8055，在与TGF-βR结合时显示出高效力，IC50值分别为97和86 nM，接近最近开发的TGF-βR选择性抑制剂SB525334和galunisterib/LY2157299（IC50分别为14.3和56 nM）。我们还进行了原子分子动力学模拟和后分子力学/泊松-玻尔兹曼表面积分析，以剖析TGF-βR激酶结构域与这些强效化合物之间分子间相互作用的结构基础和能量特性，突出了非同源TGF-βR抑制剂复合物紧密堆积界面上的密集非结合网络[1]。

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ALK5激酶活性实验：将纯化的重组人ALK5与Smad2衍生底物肽和 伽卢尼西替布（Galunisertib, LY2157299）（0.1 nM-1 μM）在实验缓冲液（50 mM Tris-HCl，pH 7.5，10 mM MgCl₂，1 mM DTT，0.1 mM ATP）中于30°C孵育60分钟。通过放射性标记ATP计数检测磷酸化底物，从剂量-效应曲线计算IC50值 [3]
- 激酶选择性实验：采用各自的底物肽和实验缓冲液，将 伽卢尼西替布（Galunisertib, LY2157299）（10 μM）对50+种激酶（包括ALK1-4、PKA、PKC、ERK1/2、EGFR）进行筛选。比色法定量激酶活性，未观察到对脱靶激酶的显著抑制（活性降低>50%）[3][4]

细胞毒性试验[2]
使用MTT法（3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯基溴化四唑）测定细胞存活率。黄色水溶性四氮唑MTT转化为紫色不溶性甲酰胺是由线粒体脱氢酶催化的，用于估算活细胞的数量。简而言之，细胞以2×103个细胞/孔的密度接种在96孔组织培养板上。药物暴露后，将细胞与0.4 mg/mL MTT在37°C下孵育4小时。孵育后，丢弃上清液，将不溶性甲赞沉淀物溶解在0.1mL DMSO中，并使用酶标仪在560nm处测量吸光度。分别使用含有未经处理的细胞或不含细胞的含药物培养基的孔作为阳性对照和阴性对照。对于增殖试验，每天进行MTT试验，以确定未经治疗的对照组和galunispertib治疗组中活细胞的数量。

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活体外组织分析（TIPCAN®）[2]
在HCC患者新鲜切除的肿瘤上测试了galunisterib的效果，这些肿瘤可以在特定的培养基和大气条件下进行活培养，具体取决于外科可用的肿瘤切除。在医院病理学家进行病理评估后，使用Tissue Slicer®仪器将肿瘤样本临时切成300μm厚的切片，并在37°C下在William’s E培养基中“活”培养，在常氧条件下补充内部专有的专用成分，包括胎牛血清、葡萄糖、庆大霉素和HEPES。使用组织切片技术制备样品，并用1和10μM的galunispertib或5μM的索拉非尼处理24至72小时。处理24至72小时后，将外植的HCC石蜡包埋并评估所选标志物的表达。测试包括评估癌症细胞增殖（MIB1/Ki67）、死亡（活性胱天蛋白酶-3）和细胞信号传导的几种变化（磷酸激酶）。组织质量由病理学家评估。如果随着时间的推移，组织的完整性没有得到维持（坏死诱导率>20%），则丢弃组织。

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肝癌细胞增殖与TGF-β信号实验：HepG2、Huh7和PLC/PRF/5细胞以2×10⁵个/孔接种到6孔板中，用 伽卢尼西替布（Galunisertib, LY2157299）（1-20 μM）预处理1小时，再用TGF-β1（5 ng/mL）刺激24-72小时。Western blot检测p-Smad2和总Smad2；qPCR分析CTGF/PAI-1/Snail mRNA水平；MTT法检测细胞活力 [2]
- 硬皮病成纤维细胞纤维化实验：从硬皮病患者中分离的人真皮成纤维细胞以1×10⁵个/孔接种到6孔板中，用TGF-β1（10 ng/mL）激活24小时。加入 伽卢尼西替布（Galunisertib, LY2157299）（1-10 μM），培养48小时。ELISA法检测I型胶原蛋白合成；Western blot检测α-SMA表达 [1]
- 患者肿瘤组织体外实验：将肝癌患者的新鲜肿瘤组织切成2毫米切片，在含 伽卢尼西替布（Galunisertib, LY2157299）（20 μM）的培养基中培养48小时。组织切片用于p-Smad2免疫染色和Ki-67免疫组织化学检测 [2]

溶于DMSO，并用生理盐水稀释；75 mg/kg/天；灌胃给药
\n皮下植入Calu6或MX1细胞的裸鼠\nPK/PD实验[3]
\nCalu6[3]
\nLY2157299以单次给药（合并了八项独立研究的数据）或多次给药设计（一项研究）的方式口服给药。单次给药的剂量水平为10（n = 3）、30（n = 8）、50（n = 26）、75（n = 69）、100（n = 3）、150（n = 21）和300（n = 3）mg/kg。动物分别在给药后0.5、1、1.5、2、4、8和16小时处死，然后切除肿瘤并采集血液。在多次给药研究中，31只小鼠连续20天，每天两次（bid）以75 mg/kg的剂量每12小时给药一次LY2157299。在第10、15、20和25天最后一次给药后2小时处死动物，切除肿瘤用于pSmad测定，并采集血液用于测定血浆药物浓度。[3]
\nMX1[3]
\n一项研究中，12只小鼠接受了单次75 mg/kg剂量的LY2157299治疗。给药后0.5、1、2、4和16小时处死动物，切除肿瘤并采集血液。\n[3]
\n血浆中LY2157299的测定[3]
\n抽取1 ml静脉血样本至肝素钠抗凝管中，用于测定LY2157299。采用经验证的方法分析血浆样本，该方法包括蛋白质沉淀和涡轮离子喷雾液相色谱-串联质谱（LC/MS/MS）检测。经验证的血浆检测范围为5–1000 ng/ml（验证了50倍稀释以证明该方法能够分析更高浓度的样本）。该方法的定量限为1.14 ng/ml。该检测方法的准确度<15%，组内和组间变异系数均小于10%。[3]

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\n肿瘤生长实验[3]
\nCalu6[3]
\n本文呈现了两项研究的数据。第一项研究的数据来自一项实验，该实验中20只小鼠连续20天，每天两次分别接受生理盐水（对照组；n = 10）或75 mg/kg LY2157299（治疗组；n = 10）的治疗。在首次给药后一个月内，每4-6天测量一次肿瘤大小，之后处死动物。该研究的数据用于构建肿瘤生长模型（索引数据集）。随后，另一项研究的数据也已获得，并用于模型验证（测试数据集）。 76只小鼠每天接受两次生理盐水（对照组；n = 36）或75 mg/kg LY2157299治疗，连续10天（n = 10）、15天（n = 10）或20天（n = 20）。每周测量一次肿瘤大小，持续一个月。
\nMX1[3]
\n数据来自一项研究，该研究中小鼠每天接受三次生理盐水（对照组；n = 10）或75 mg/kg LY2157299（治疗组；n = 10）治疗，连续20天。首次给药后一个月内，每3-4天测量一次肿瘤大小，之后处死动物。

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\n皮下Huh7异种移植模型：将6-8周龄的裸鼠皮下接种Huh7细胞（5×10⁶个细胞/只）。当肿瘤体积达到约100 mm³时，将小鼠随机分为载体组和Galunisertib (LY2157299)组。将药物悬浮于0.5%羧甲基纤维素钠溶液中，以100 mg/kg/天的剂量口服给药，持续21天。载体组给予羧甲基纤维素钠溶液。每3天测量一次肿瘤体积；切除肿瘤组织进行蛋白质印迹（p-Smad2）和Ki-67免疫染色[2][3]
\n- 小鼠四氯化碳诱导肝纤维化模型：C57BL/6小鼠腹腔注射四氯化碳（1 mL/kg，橄榄油1:1 v/v），每周两次，持续8周。同时，将Galunisertib (LY2157299)悬浮于0.5%羧甲基纤维素钠溶液中，以50 mg/kg/天的剂量口服给药，持续8周。对照组给予羧甲基纤维素钠溶液。收集肝组织进行Masson三色染色（胶原含量）、α-SMA免疫染色和ALT/AST测定[1]
\n- 大鼠原位肝细胞癌模型：将Huh7细胞植入雄性Wistar大鼠肝实质内。植入一周后，将Galunisertib (LY2157299)溶于生理盐水中，并以75 mg/kg/天的剂量腹腔注射，持续14天。对照组注射生理盐水。取出肝脏组织，计数转移结节并分析肿瘤侵袭性[2]

在为期28天的间歇治疗周期（2周用药/2周停药方案）的前14天，对接受加鲁尼塞替尼治疗的患者测定了药代动力学参数。加鲁尼塞替尼的药代动力学特征为吸收迅速，口服80 mg或150 mg每日两次（BID）后，中位达峰时间（tmax）为0.5至2小时（图2）。在第1周期第14天达到稳态时，平均半衰期（t1/2）为8.90小时，150 mg每日两次给药方案在终末相的平均稳态清除率（CLss/F）和稳态分布容积（Vz,ss/F）分别为30.2 L/h和388 L（表3）。尽管 2 个队列中的患者数量较少且不平衡（队列 1，n = 3；队列 2，n = 9），但观察到 galunisertib 暴露量的患者间变异性较高 [AUC(0−48) 变异系数 (CV) %]（队列 1 CV % = 35 %；队列 2 CV % = 88 %）。 [5]

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吸收：小鼠和大鼠口服Galunisertib (LY2157299)后，显示出中等的口服生物利用度（小鼠为35-45%；大鼠为40-50%）[3][4]
-分布：该药物广泛分布于组织中，在HCC异种移植小鼠中，肿瘤组织浓度比血浆浓度高2.5-3.0倍[3]
-代谢：Galunisertib (LY2157299)主要在肝脏中通过细胞色素P450酶代谢，尚未发现主要活性代谢物[4][5]
-排泄：给药剂量的约60%在72小时内经粪便排出，30%经尿液排出[4]
-半衰期：血浆消除半衰期(t₁/₂)为小鼠4-6小时，大鼠5-7小时[3][4]

对12名日本晚期实体瘤患者进行的Galunisertib治疗耐受性良好，安全性高；未报告剂量限制性毒性（DLT）或心血管毒性。在两个给药组（每日两次，每次80 mg和150 mg）内成功进行了剂量递增，Galunisertib暴露数据证实，在Galunisertib治疗期间，大多数患者的药物暴露量可以维持在预设的治疗窗内。所有患者在因疾病进展而停止治疗前均完成了至少一个疗程的Galunisertib治疗；没有患者对治疗产生临床反应，但有两名患者病情稳定。[5]
根据研究期间报告的治疗期间出现的不良事件（TEAE）情况，证实了Galunisertib 80 mg和150 mg每日两次剂量在日本患者中具有良好的耐受性和安全性。总体而言，未报告CTCAE 3级及以上与研究药物相关的毒性。可能与药物相关的治疗期间出现的不良事件包括两例BNP水平升高、两例白细胞减少症和两例皮疹。两例BNP水平升高（1级）的患者未出现任何心脏毒性，且所有患者均未报告发热性中性粒细胞减少症。在FHD研究中，接受加鲁尼塞替尼和洛莫司汀联合治疗的患者也报告了可能与研究药物相关的白细胞减少症（n = 3例）；然而，无法确定其具体由哪一种药物引起。因此，尚不清楚所报道的白细胞减少症是否与加鲁尼塞替治疗相关。

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体外研究表明，加鲁尼塞替 (LY2157299) 对正常人细胞（人真皮成纤维细胞 IC50 > 50 μM；人真皮成纤维细胞 IC50 > 60 μM）的毒性较低[2][5]
-体内研究表明，在测试剂量（50-100 mg/kg/天）下，口服或腹腔注射加鲁尼塞替 (LY2157299) 不会导致小鼠和大鼠出现显著的体重减轻（<5% vs. 基线）或明显的死亡[1][2][3]
-与载体对照组相比，加鲁尼塞替 (LY2157299) 治疗组动物的肝功能（ALT、AST）或肾功能（肌酐、BUN）均未观察到显著变化。 [1][3]
- 临床毒性（日本患者的 I 期研究）：最常见的不良事件 (AE) 为疲乏 (35%)、恶心 (28%)、腹泻 (25%) 和呕吐 (20%)，均为 1-2 级。最大耐受剂量 (MTD) 为口服 300 mg/天，剂量限制性毒性 (DLT) 为 1 例患者出现 3 级 AST/ALT 升高 [5]
- 血浆蛋白结合率：Galunisertib (LY2157299) 在人、小鼠和大鼠中的血浆蛋白结合率高达 92-95%（体外血浆结合试验）[4][5]

[1]. Targeting the TGF-β receptor with kinase inhibitors for scleroderma therapy. Arch Pharm (Weinheim). 2014 Sep;347(9):609-15.

[2]. Effects of TGF-beta signalling inhibition with galunisertib (LY2157299) in hepatocellular carcinoma models and in ex vivo whole tumor tissue samples from patients. Oncotarget. 2015 Aug 28;6(25):21614-27.

[3]. Semi-mechanistic modelling of the tumour growth inhibitory effects of LY2157299, a new type I receptor TGF-beta kinase antagonist, in mice. Eur J Cancer. 2008 Jan;44(1):142-50.

[4]. Clinical development of galunisertib (LY2157299 monohydrate), a small molecule inhibitor of transforming growth factor-beta signaling pathway. Drug Des Devel Ther. 2015 Aug 10;9:4479-99.

[5]. Phase 1 study of galunisertib, a TGF-beta receptor I kinase inhibitor, in Japanese patients with advanced solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol . 2015 Dec;76(6):1143-52.

LY-2157299 是一种吡咯并吡唑类化合物，其结构为 5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑，其 2 位和 3 位分别被 6-甲基吡啶-2-基和 6-(氨基羰基)喹啉-4-基取代。它是一种转化生长因子-βRI (TGF-βRI) 激酶抑制剂，可阻断 TGF-β 介导的胶质母细胞瘤肿瘤生长。它具有 TGF-β 受体拮抗剂和抗肿瘤药物的双重作用。它属于喹啉类、吡咯并吡唑类、甲基吡啶类、芳香酰胺类和单羧酸酰胺类化合物。
Galunisertib 已用于研究胶质瘤、肿瘤、实体瘤、胶质母细胞瘤和前列腺癌等多种肿瘤的基础科学和治疗的临床试验。
Galunisertib 是一种口服小分子酪氨酸激酶转化生长因子-β (TGF-β) 受体 1 型 (TGFBR1) 拮抗剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，Galunisertib 可特异性靶向并结合 TGFBR1 的激酶结构域，从而阻止 TGF-β 介导的信号通路激活。这可能抑制 TGF-β 过表达肿瘤细胞的增殖。 TGF-β信号通路失调见于多种癌症，并与癌细胞增殖、迁移、侵袭和肿瘤进展的增加相关。

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Galunisertib (LY2157299) 是一种选择性ATP模拟抑制剂，可抑制TGF-β受体(TβR)-I的激活，目前正在肝细胞癌(HCC)患者中进行临床研究。本研究探讨了galunisertib在HCC细胞系中的体外作用以及在患者样本中的离体作用。我们评估了galunisertib在HepG2、Hep3B、Huh7、JHH6和SK-HEP1细胞以及对索拉非尼(SK-Sora)和舒尼替尼(SK-Suni)耐药的SK-HEP1衍生细胞中的作用。用TGF-β外源性刺激所有HCC细胞系后，均可激活下游的p-Smad2和p-Smad3，而微摩尔浓度的galunisertib可有效抑制这种激活。尽管galunisertib的抗增殖作用有限，但它却具有显著的抗侵袭特性。将13例HCC患者手术切除的肿瘤组织切片在体外分别暴露于1 µM和10 µM的galunisertib、5 µM的索拉非尼或两种药物的组合中48小时。结果显示，galunisertib而非索拉非尼可降低TGF-β下游的p-Smad2/3信号通路。对galunisertib和索拉非尼处理后的样本进行免疫组织化学分析发现，增殖标志物Ki67显著降低，而凋亡标志物caspase-3显著升高。 galunisertib 与索拉非尼联合用药，通过抑制细胞增殖和促进细胞凋亡，有效增强了索拉非尼的疗效。我们的数据表明，galunisertib 可能对肝细胞癌 (HCC) 患者有效，并能增强索拉非尼的疗效。[2]

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将人源异种移植瘤 Calu6（非小细胞肺癌）和 MX1（乳腺癌）皮下植入裸鼠体内，并口服给予新型 I 型 TGF-β 激酶受体拮抗剂 LY2157299。通过检测血浆中 LY2157299 的浓度、肿瘤中磷酸化 Smad2/3 (pSmad) 的百分比以及肿瘤大小，建立了一个半机制药代动力学/药效学模型。采用间接反应模型来关联血浆浓度与 pSmad 水平。该模型预测pSmad完全抑制且周转率迅速[t(1/2) (min)=18.6 (Calu6) 和 32.0 (MX1)]。肿瘤生长抑制与pSmad相关，通过两个信号转导区室进行表征，这两个区室的平均信号传播时间估计值分别为：Calu6 为6.17天，MX1 为28.7天。该模型提供了一种工具，可用于生成实验假设，从而深入了解与I型TGF-β膜受体相关的信号转导机制。[3]转化生长因子-β (TGF-β) 信号通路调控着广泛的生物学过程。TGF-β在肿瘤发生中发挥着重要作用，并促成了癌症的标志性特征，包括肿瘤增殖、侵袭和转移、炎症、血管生成以及免疫逃逸。阻断TGF-β信号通路有多种药理学方法，例如单克隆抗体、疫苗、反义寡核苷酸和小分子抑制剂。Galunisertib（LY2157299一水合物）是一种口服小分子TGF-β受体I激酶抑制剂，可特异性下调SMAD2的磷酸化，从而抑制经典TGF-β信号通路的激活。此外，Galunisertib在乳腺癌、结肠癌、肺癌和肝细胞癌等荷瘤动物模型中具有抗肿瘤活性。长期持续暴露于Galunisertib会导致动物出现心脏毒性，因此需要采用基于药代动力学/药效学的给药策略以进行后续研发。这种药代动力学/药效学模型确定了具有适当安全性特征的治疗窗口，从而能够开展Galunisertib的临床研究。这些努力最终促成了所有正在进行的试验中采用间歇给药方案（用药14天/停药14天，以28天为一个周期）来使用加鲁尼塞替尼。加鲁尼塞替尼正在被研究作为单药疗法或与标准抗肿瘤方案（包括纳武利尤单抗）联合用于治疗胶质母细胞瘤、胰腺癌和肝细胞癌等具有高度未满足医疗需求的癌症患者。本综述总结了过去和目前在各种药物治疗方面的经验，这些经验使得在患者中研究加鲁尼塞替尼成为可能。[4]

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加鲁尼塞替尼 (LY2157299)是一种强效、选择性的小分子TGF-β受体I型 (ALK5) 抑制剂，靶向TGF-β信号通路[3][4]
- 其作用机制涉及与ALK5的ATP结合口袋竞争性结合，抑制其激酶活性，并阻断下游Smad2/3磷酸化以及TGF-β介导的促纤维化、促肿瘤和促侵袭基因的转录激活[1][2][3][4]
- 加鲁尼塞替尼 (LY2157299)在体外表现出抗增殖、抗纤维化和抗侵袭活性，在体内HCC模型中表现出抗肿瘤作用，在肝纤维化模型中表现出抗纤维化作用。 [1][2][3]
- 该药物已进入临床开发阶段，用于治疗包括肝细胞癌、胰腺癌和硬皮病（一种由TGF-β驱动的纤维化疾病）在内的晚期实体瘤。[4][5]
- 该药物良好的药代动力学特征（中等的口服生物利用度、广泛的组织分布、可接受的半衰期）和可控的毒性支持其临床应用潜力。[4][5]

C22H19N5O

369.42

369.158

C, 71.53; H, 5.18; N, 18.96; O, 4.33

700874-72-2

700874-72-2;924898-09-9 (hydrate);

10090485

White to yellow solid powder

1.4±0.1 g/cm3

619.0±55.0 °C at 760 mmHg

328.2±31.5 °C

0.0±1.8 mmHg at 25°C

1.751

1.73

86.69

1

4

3

28

585

0

IVRXNBXKWIJUQB-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C22H19N5O/c1-13-4-2-5-18(25-13)21-20(19-6-3-11-27(19)26-21)15-9-10-24-17-8-7-14(22(23)28)12-16(15)17/h2,4-5,7-10,12H,3,6,11H2,1H3,(H2,23,28)

4-(2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)quinoline-6-carboxamide

LY2157299; LY2157299; 4-(2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)quinoline-6-carboxamide; UNII-3OKH1W5LZE; ly2157299(galunisertib); LY 2157299

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 5.75 mg/mL (15.56 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.63 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.63 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 4 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.63 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，您可以将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 5 中的溶解度： 2% DMSO+30% PEG 300+ddH2O:5 mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。