Tyr1173 (IC50 = 26 nM); Tyr1173 (IC50 = 37 nM); Tyr992 (IC50 = 37 nM); Tyr992 (IC50 = 57 nM)
Gefitinib targets the epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase. EGFR is a receptor tyrosine kinase that is overexpressed or mutated in many cancers, including NSCLC. Gefitinib binds to the ATP-binding site of the EGFR tyrosine kinase domain, inhibiting receptor autophosphorylation and downstream signaling pathways, such as the MAPK and PI3K/AKT pathways, leading to inhibition of cell proliferation and survival.

吉非替尼能有效抑制表达EGFR的细胞系（包括NR6、NR6M和NR6W细胞系以及EGFR高表达和低表达细胞系）中所有EGFR酪氨酸磷酸化位点。Tyr992和Tyr1173这两个磷酸化位点对吉非替尼的敏感性较低，需要更高浓度的吉非替尼才能抑制。吉非替尼对NR6W细胞中PLC-γ的磷酸化IC50值为27 nM，能有效抑制PLC-γ的磷酸化。NR6wtEGFR和NR6M细胞系中PLC-γ的磷酸化水平较低，但NR6M细胞系对吉非替尼的抑制作用更强，其IC50值分别为43 nM和369 nM。吉非替尼抑制低 EGFR 和 EGFRvIII 表达细胞系中的 Akt 磷酸化，IC50 值分别为 220 nM 和 263 nM。当吉非替尼的给药剂量为 0.1 至 0.5 μM 时，它显著促进 NR6M 细胞的克隆形成，而非抑制其形成。另一方面，吉非替尼在 2 μM 的浓度下完全抑制 NR6M 细胞的克隆形成。在高 EGFR 和低 EGFR 表达细胞系中，吉非替尼在 EGF 刺激后可快速且剂量依赖性地抑制 EGFR 和 ERK 的磷酸化，抑制作用可持续长达 72 小时。[1] 这些 EGF 驱动的未转化 MCF10A 细胞在暴露于吉非替尼时呈单层生长，其 IC50 值为 20 nM。 [2] 与单独放射治疗相比，吉非替尼（0.2 μM 和 0.5 μM）与放射治疗联合使用可显著抑制 LoVo 细胞的生长。[3]体外实验表明，吉非替尼对 EGFR 酪氨酸激酶活性具有抑制作用，IC₅₀ 值为 0.023–0.079 µM。在软琼脂克隆形成实验中，吉非替尼对 GEO 结肠癌细胞、ZR-75-1 和 MCF-10A 乳腺癌细胞以及 OVCAR-3 卵巢癌细胞的克隆形成具有抑制作用，IC₅₀ 值为 0.2–0.4 µM。与野生型细胞相比，该化合物对 EGFR 突变型癌细胞具有选择性活性。

吉非替尼（100 mg/kg）可增强放射疗法对LoVo肿瘤异种移植模型的抗肿瘤疗效。[3] 当将已建立的人类GEO结肠癌异种移植模型移植到携带该肿瘤的裸鼠体内时，吉非替尼治疗可导致肿瘤生长出现可逆的剂量依赖性抑制，GEO肿瘤最终恢复到与对照组相同的生长速度。[4] ZD1839（易瑞沙）是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶活性的特异性抑制剂，本研究在体外和体内评估了其对人肿瘤细胞（LoVo结直肠癌）放射反应的影响。ZD1839（0.5 μM，孵育1-5天）显著增强了分次放射治疗（2 Gy/天，第1-3天）对体外培养的LoVo细胞的抗增殖作用（P=0.002）。在携带LoVo肿瘤异种移植瘤的小鼠中，ZD1839与单次或分次放疗联合应用，与单独使用任一疗法相比，均能显著增强肿瘤生长抑制（P≤0.001）。当采用分次放疗方案时，ZD1839的放射增效作用更为明显。这种现象可能归因于ZD1839对放疗间期肿瘤细胞增殖的抑制作用。这些数据表明，ZD1839辅助放疗可能增强治疗反应。因此，有必要开展ZD1839联合放疗的临床研究。[3]

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在携带已建立的人GEO结肠癌异种移植瘤的裸鼠中，ZD-1839治疗显示出可逆的剂量依赖性肿瘤生长抑制，因为在治疗结束时，GEO肿瘤的生长速度恢复到与对照组相同的水平。相比之下，ZD-1839 与细胞毒性药物（如拓扑替康、雷替曲塞或紫杉醇）联合治疗可使所有小鼠的肿瘤生长停止。治疗结束后，肿瘤生长缓慢约 4-8 周，之后恢复至与对照组相似的生长速度。GEO 肿瘤在所有对照组小鼠中于注射后 4-6 周内达到无法维持正常生命的大小，在所有单药治疗组小鼠中于注射后 6-8 周内达到无法维持正常生命的大小。相比之下，分别在注射癌细胞后 10 周、12 周和 15 周，接受 ZD-1839 联合拓扑替康、雷替曲塞或紫杉醇治疗的小鼠中，仍有 50% 存活。这些结果表明了这种 EGFR 选择性酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤作用，并为其与细胞毒性药物联合进行临床评估提供了理论依据。 [4]

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使用单克隆抗体阻断表皮生长因子受体 (EGFR) 功能，可显著抑制体内人类肿瘤的增殖。针对某些相同肿瘤，使用 EGFR 相关酪氨酸激酶的特异性抑制剂也观察到了类似的抗增殖作用。其中一种抑制剂，即具有外周活性的 ZD1839（易瑞沙），对人类肿瘤异种移植模型具有显著的抗增殖活性。我们现在证明，与抗 EGFR 药物联合使用 ZD1839，可增强细胞毒性药物对人类外阴癌 (A431)、肺癌 (A549、SK-LC-16 NSCL 和 LX-1) 以及前列腺癌 (PC-3 和 TSU-PR1) 的疗效。对已建立肿瘤的小鼠，给予口服 ZD1839（每日五次，共两次）和细胞毒性药物（每 3-4 天腹腔注射一次，共四次），疗程为两周。在此给药方案下，ZD1839 的最大耐受剂量（150 mg/kg）可使 EGFR 高表达的肿瘤 A431 部分消退，对 EGFR 表达水平低但差异较大的肿瘤（A549、SKLC-16、TSU-PR1 和 PC-3）抑制率达 70-80%，对 EGFR 表达水平极低的肿瘤 LX-1 抑制率达 50-55%。无论 EGFR 状态如何，ZD1839 均能有效增强大多数细胞毒性药物联合治疗对上述所有肿瘤的疗效，但为获得最佳耐受性，需将 ZD1839 的剂量降低至低于其单药最大耐受剂量。铂类药物（顺铂和卡铂）单药治疗A431外阴癌、A549和LX-1肺癌以及TSU-PR1和PC-3前列腺癌时，其显著的生长抑制作用在加入ZD1839后增强数倍，A431和PC-3肿瘤出现部分消退。紫杉烷类药物（紫杉醇或多西他赛）单药治疗A431、LX-1、SK-LC-16、TSU-PR1和PC-3肿瘤时，虽然能显著抑制肿瘤生长，但与ZD1839联合用药时，通常只能观察到部分或完全消退。对于A549肿瘤，ZD1839可使阿霉素的生长抑制率提高10倍（>99%）。叶酸类似物依达曲沙对A549、LX-1和TSU-PR1细胞具有高度生长抑制作用，而依达曲沙与ZD1839联合用药可导致这些肿瘤部分或完全消退。对于A431肿瘤，紫杉醇单药治疗可高度抑制肿瘤生长或诱导部分消退，但与ZD1839联合用药可显著抑制肿瘤消退。与吉西他滨联合用药既未增加也未降低基础细胞毒性疗效，而ZD1839与长春瑞滨联合用药耐受性较差。总体而言，这些结果表明，ZD1839增强细胞毒性治疗效果并不需要靶肿瘤中EGFR高表达。这些结果还表明，ZD1839与多种常用细胞毒性药物联合用药可带来显著的临床获益[5]。

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体内研究表明，吉非替尼在人类癌症异种移植模型中具有疗效。该化合物可抑制小鼠非小细胞肺癌及其他EGFR依赖性癌症模型中的肿瘤生长。临床试验表明，吉非替尼对EGFR突变型非小细胞肺癌患者具有显著的抗肿瘤活性。该化合物每日口服一次。

盐酸吉非替尼是一种EGFR抑制剂，在NR6wtEGFR细胞中IC50值为2-37 nM，可选择性地结合并抑制EGFR酪氨酸激酶。吉非替尼IC50值为27 nM，可有效抑制NR6W细胞中的PLC-γ磷酸化。NR6wtEGFR和NR6M细胞系中PLC-γ磷酸化水平较低，但NR6M细胞系对吉非替尼的抑制作用更强，IC50值分别为43 nM和369 nM。吉非替尼可抑制低EGFR表达和EGFRvIII表达细胞系中的Akt磷酸化，IC50值分别为220 nM和263 nM。

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交联实验[1]
受体交联按文献(Montgomery, 2002)所述进行。简而言之，用吉非替尼处理的细胞用冰冷的磷酸盐缓冲液（PBS）洗涤两次，然后在含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂、10%甘油和1 mM双(磺基琥珀酰亚胺基)辛二酸酯（BS3）的RIPA缓冲液中于4°C溶解20分钟。随后加入终浓度为250 mM的甘氨酸，孵育5分钟，然后在14000 g下离心10分钟。等量的蛋白质经SDS-PAGE分离后，电转印至硝酸纤维素膜上。印迹和抗体孵育步骤如上所述，使用抗EGFR抗体和抗磷酸酪氨酸抗体。

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体外EGFR激酶活性测定在无细胞体系中使用纯化的重组EGFR酶进行，用于检测吉非替尼的活性。激酶反应在ATP和肽底物存在下进行。加入不同浓度的测试化合物，并使用发光或放射性检测方法测定磷酸化底物的量。IC₅₀值由剂量反应曲线计算得出。

将呈指数增长的细胞，例如 NR6、NR6M、NR6W 细胞，以 2000 个细胞/孔的密度接种于 96 孔板中，待其贴壁后，用 PBS 洗涤，然后在含 0.5% FCS 的培养基中过夜培养。之后，将细胞暴露于不同浓度（0–2 μM）的吉非替尼或溶质对照物 DMSO 和 EGF 中。由于 NR6wtEGFR 和 NR6W 细胞在已知 EGF 浓度下增殖最佳，因此分别向 NR6wtEGFR 和 NR6W 细胞中添加 10 nM 和 0.1 nM 的 EGF。NR6 和 NR6M 细胞不添加额外的 EGF。72 小时后，使用 MTT 增殖实验定量细胞数量。

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增殖实验[1]
将处于指数生长期的细胞以2000个细胞/孔的浓度接种于96孔板中，每组设六个复孔。待细胞贴壁后，用PBS洗涤，并在含0.5% FCS的培养基中过夜培养。随后，用不同浓度的Iressa或溶质对照DMSO和EGF处理细胞。NR6wtEGFR和NR6W细胞增殖的最佳EGF浓度已确定，因此分别向NR6wtEGFR和NR6W细胞中添加10 nM和0.1 nM的EGF（Pedersen等人，未发表的观察结果）。NR6和NR6M细胞未添加EGF。72小时后，采用MTT法测定细胞数量。

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软琼脂非依赖性生长测定 [1]
将处于指数生长期的细胞 (1 × 10⁵) 悬浮于 3 ml 0.5% (w/v) NuSieve 低熔点琼脂（溶于含 0.5% FCS 的 DMEM 培养基中）中，并接种于预先铺有 0.5% 琼脂（溶于含 0.5% FCS 的 DMEM 培养基中）的六孔板中。随后，用不同浓度的 Iressa 或溶质对照 DMSO 处理细胞。NR6wtEGFR 和 NR6W 细胞诱导非依赖性生长的最佳 EGF 浓度已在先前研究中确定，因此，NR6wtEGFR 细胞分别添加了 10 nM 和 0.1 nM 的 EGF（Pedersen 等，未发表的观察结果）。NR6 和 NR6M 细胞未用 EGF 刺激。每种条件下均设置三个复孔，每周更换一次新鲜培养基。 3周后，用结晶紫染色培养板，并计数细胞数大于50个的菌落。

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体外增殖分析[6]
将5 × 10⁴个细胞以三重复的方式接种于24孔细胞培养板中，培养基为正常生长培养基。24小时后，用吉非替尼或DMSO溶剂处理细胞48小时。然后使用血细胞计数器计数细胞。台盼蓝染色评估细胞活力，结果始终≥95%，且不受药物处理的影响。增殖计算为48小时处理期间细胞数量的增加。ZD1839的作用以对照组细胞数量的增加为基准进行表达。所有实验均针对每种细胞系重复进行3次。

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体外细胞凋亡分析[6]
用吉非替尼处理后，通过胰蛋白酶消化收集贴壁细胞，并与非贴壁细胞合并。细胞经洗涤后重悬于PBS缓冲液中。取50 μl细胞悬液，使用Cytospin 2涂布于载玻片上。然后用多聚甲醛固定细胞，并用Hoechst染色2分钟。通过测定具有凋亡形态的细胞核比例来量化细胞凋亡。每个处理组均设置三个重复，每个重复评估100个细胞。

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吉非替尼的体外细胞实验在表达EGFR的癌细胞系中进行，例如A431、HCC827或PC-9细胞。细胞用不同浓度的吉非替尼处理48-72小时。细胞增殖通过MTT或CellTiter-Glo法进行检测。采用蛋白质印迹法检测EGFR磷酸化及其下游信号通路（p-ERK、p-AKT）。采用Annexin V/PI染色和caspase活性检测法评估细胞凋亡。

将8-10周龄的雌性裸鼠（cba nu/nu）皮内注射LoVo细胞。
100 mg/kg
每日一次口服给药（0.1 mL/10 g体重），持续14天。

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无胸腺小鼠肿瘤生长及药物治疗[6]
将MDA-MB-231或SKOV3细胞（2 × 10⁶）悬浮于200 μl含10%胎牛血清和50% (v/v) Matrigel的溶液中，皮下注射到每只小鼠（n = 15）两侧（每只小鼠2个肿瘤），并使其在21天内形成肿瘤。之后，小鼠每日灌胃给予75 mg/kg吉非替尼/ZD1839或载体，持续14天。每周两次使用游标卡尺测量肿瘤直径，并根据以下公式计算肿瘤体积：肿瘤体积 = (宽度)² × 长度/2。实验结束时，将肿瘤从小鼠体内取出，进行分割，一部分用于免疫组织化学染色，另一部分保存在液氮中。吉非替尼/ZD1839 的生长抑制效果根据以下公式计算：公式如下，其中 d 为 ZD1839 治疗后的最终肿瘤体积，c 为 ZD1839 治疗前的肿瘤体积，b 为对照治疗后的最终肿瘤体积，a 为对照治疗前的肿瘤体积。吉非替尼的体内疗效研究在人源肿瘤的小鼠异种移植模型中进行。荷瘤小鼠每日口服吉非替尼，剂量范围为 10–100 mg/kg。使用游标卡尺测量监测肿瘤生长情况。通过免疫组织化学和蛋白质印迹法评估肿瘤组织中EGFR磷酸化及其下游信号通路。并评价该化合物抑制肿瘤生长的能力。

吸收、分布和排泄
口服后吸收缓慢，平均生物利用度为 60%。血浆峰浓度出现在给药后 3-7 小时。食物不影响吉非替尼的生物利用度。消除途径主要为代谢（主要通过 CYP3A4）和粪便排泄。主要通过粪便排泄（86%），不到 4% 的给药剂量及其代谢物经肾脏排泄。1400 L [静脉注射] 595 mL/min [静脉注射] 代谢/代谢物 主要通过肝脏 CYP3A4 代谢。已确定三个生物转化位点：N-丙氧基吗啉基团的代谢、喹唑啉上甲氧基取代基的去甲基化以及卤代苯基的氧化脱氟。吉非替尼的已知代谢产物包括O-去甲基吉非替尼和4-去氟-4-羟基吉非替尼。生物半衰期为48小时[静脉注射]。吉非替尼口服生物利用度高，口服吸收良好。该化合物主要通过CYP3A4进行肝脏代谢，并经粪便和尿液排泄。消除半衰期约为48小时，支持每日一次给药。食物摄入可能影响吸收，因此该化合物通常空腹服用。

肝毒性
在早期的大型临床试验中，9%至13%接受标准剂量吉非替尼治疗的患者出现血清转氨酶水平升高，2%至4%的患者因转氨酶水平超过正常值上限五倍而不得不停止治疗。血清酶升高通常在治疗4至12周后出现，且主要为肝细胞性病变。目前尚未发现免疫过敏或自身免疫性疾病的报告，但接受吉非替尼治疗的患者中皮疹较为常见。大多数已报告的吉非替尼引起的肝损伤病例为轻度或无症状，并在停药后1至2个月内消退。重新开始治疗后，血清酶水平通常（但不总是）迅速升高，皮质类固醇治疗似乎无法预防这种复发。在某些情况下，患者可以耐受较低剂量，且ALT升高程度轻微或无升高。建议在治疗期间定期监测肝功能。尽管吉非替尼治疗期间血清转氨酶水平升高较为常见，但出现具有临床意义的肝损伤（伴有黄疸）的情况较为罕见。申办方已收到严重甚至致命性肝毒性病例的报告，因此建议在治疗期间监测肝功能。
概率评分：B（可能导致具有临床意义的肝损伤）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无吉非替尼在哺乳期临床应用的信息。由于吉非替尼与血浆蛋白的结合率高达90%，其在母乳中的浓度可能较低。然而，其半衰期约为48小时，因此可能会在婴儿体内蓄积。生产商建议在吉非替尼治疗期间停止母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到已发表的信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到已发表的信息。

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蛋白结合
90% 主要与血清白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合（与药物浓度无关）。

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吉非替尼通常耐受性良好。常见不良反应包括腹泻、皮疹和痤疮样皮疹。较少见但严重的不良反应包括间质性肺病 (ILD) 和肝毒性。严重过敏患者禁用该化合物。标准监测包括肝功能检查和皮肤科评估。

[1]. Br J Cancer . 2005 Oct 17;93(8):915-23.

[2]. Cancer Res . 2001 Oct 1;61(19):7184-8.

[3]. Br J Cancer. 2002 Apr 8; 86(7): 1157–1161.

[4]. Clin Cancer Res . 2000 May;6(5):2053-63.

[5]. Clin Cancer Res . 2000 Dec;6(12):4885-92.

[6]. Int J Cancer . 2001 Dec 15;94(6):774-82.

吉非替尼属于喹唑啉类化合物。其结构为喹唑啉，4、6、7位分别取代有（3-氯-4-氟苯基）亚硝基、3-（吗啉-4-基）丙氧基和甲氧基。它是一种表皮生长因子受体（EGFR）激酶抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌。它具有EGFR拮抗剂和抗肿瘤药物的作用。吉非替尼是一种芳香醚，属于单氯苯、单氟苯、二级胺、三级胺、喹唑啉和吗啉类化合物。吉非替尼（原始代码ZD1839）是一种用于治疗某些类型癌症的药物。其作用机制类似于厄洛替尼（商品名：Tarceva），选择性靶向恶性细胞中的突变蛋白。吉非替尼由阿斯利康以Iressa的品牌名销售。吉非替尼是一种激酶抑制剂，其作用机制为蛋白激酶抑制剂。吉非替尼是一种选择性酪氨酸激酶受体抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌。吉非替尼治疗与血清转氨酶水平的短暂升高和罕见的临床显著急性肝损伤相关。关于吉非替尼感染青霉菌（Penicillium brocae）的数据已有报道。吉非替尼是一种具有抗肿瘤活性的苯胺-喹唑啉化合物。吉非替尼抑制多种酪氨酸激酶的催化活性，包括表皮生长因子受体（EGFR），这可能导致酪氨酸激酶依赖的肿瘤生长抑制。具体而言，该药物与ATP竞争性结合EGFR的酪氨酸激酶结构域，从而抑制受体自磷酸化，最终抑制信号转导。吉非替尼还可能诱导细胞周期停滞并抑制血管生成。（NCI04）一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌。药物适应症吉非替尼（Mylan）适用于继续治疗已接受铂类或多西他赛化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。FDA标签吉非替尼（Mylan）适用于单药治疗携带EGFR-TK激活突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。Iressa（Iressa）适用于治疗携带表皮生长因子受体酪氨酸激酶激活突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。作用机制吉非替尼是一种表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，结合在酶的腺苷三磷酸（ATP）结合位点。EGFR在某些人类癌细胞（如肺癌和乳腺癌细胞）中常常过表达。过表达导致抗凋亡Ras信号通路的增强激活，从而增加癌细胞存活和失控的细胞增殖。吉非替尼是首个选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，也称为Her1或ErbB-1。通过抑制EGFR酪氨酸激酶，下游信号通路也被抑制，从而抑制恶性细胞增殖。药效学吉非替尼抑制与跨膜细胞表面受体相关的多种酪氨酸激酶的细胞内磷酸化，包括与表皮生长因子受体（EGFR）相关的酪氨酸激酶（EGFR-TK）。EGFR在许多正常和癌细胞的细胞表面上表达。表皮生长因子受体（EGFR）在多种人类肿瘤中常常被扩增和/或突变，该受体的异常信号传导被认为与这些肿瘤中观察到的恶性表型相关。吉非替尼是一种小分子抑制剂，特异性结合并抑制EGFR酪氨酸激酶，已被证明能够抑制多种EGFR过表达肿瘤细胞的生长、增殖、生存和侵袭。然而，吉非替尼的临床疗效与EGFR水平和活性之间缺乏相关性，表明其他分子机制（如下游信号通路和基因突变）可能在预测临床疗效中发挥重要作用。因此，我们研究了特异性EGFR抑制剂吉非替尼对表达自然发生的持续活性EGFR变体EGFRvIII、低水平未转化EGFR和高水平转化EGFR的细胞的磷酸化水平、信号通路和生长的影响。结果显示，足以抑制EGFR磷酸化、EGFR介导的增殖和EGFR介导的锚定独立生长的吉非替尼剂量不足以抑制EGFRvIII表达细胞的这些特征。此外，数据表明，EGFRvIII表达细胞长期暴露于低浓度吉非替尼（0.01–0.1 μM）会导致受体磷酸酪氨酸水平增加、ERK信号增强以及细胞增殖和锚定独立生长的刺激，可能是通过诱导EGFRvIII二聚化。另一方面，更高浓度的吉非替尼（1-2 μM）显著降低EGFRvIII磷酸酪氨酸水平，并抑制EGFRvIII介导的细胞增殖和锚定独立生长。需要进一步研究以探讨这些重要发现的临床意义。[1]

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表皮生长因子受体（EGFR）在许多人类肿瘤中广泛过表达，为抗癌药物的开发提供了新的靶点。ZD1839（Iressa）是一种选择性EGFR靶向的喹唑啉酪氨酸激酶抑制剂，在临床前研究和早期临床试验中显示出良好的活性。然而，由于尚不清楚哪些肿瘤类型是该药物的最佳治疗靶点，研究人员调查了与肿瘤对ZD1839敏感性相关的分子特征。在一组人类乳腺癌和其他上皮肿瘤细胞系中，过表达HER2的肿瘤对ZD1839特别敏感。这些肿瘤细胞系的生长抑制与EGFR、HER2和HER3的去磷酸化相关，并伴随HER3与磷脂酰肌醇3-激酶结合的丧失和Akt活性的下调。这些研究表明，过表达HER2的肿瘤对HER家族酪氨酸激酶信号通路的抑制特别敏感，并提出了治疗这些高度侵袭性肿瘤的新策略。[2] 转化生长因子α（TGF-α）是人类癌症中的自分泌生长因子。TGF-α及其特异性受体表皮生长因子受体（EGFR）的过表达与侵袭性疾病和不良预后相关。EGFR已被提议作为抗癌治疗的靶点。已经开发出几种可以阻断配体诱导的EGFR激活的化合物。ZD-1839（Iressa）是一种多效性的喹唑啉衍生物，选择性抑制EGFR酪氨酸激酶，目前正在癌症患者中进行临床开发。本研究评估了ZD-1839单独或与不同作用机制的细胞毒性药物（如顺铂、卡铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、阿霉素、依托泊苷、拓扑替康和拉替曲塞）联合使用时对人类卵巢癌（OVCAR-3）、乳腺癌（ZR-75-1、MCF-10A ras）和结肠癌（GEO）细胞的抗增殖活性，这些细胞均共同表达EGFR和TGF-α。ZD-1839以剂量依赖的方式抑制了所有癌细胞系在软琼脂中的克隆形成。其抗增殖效果主要表现为细胞抑制。然而，更高剂量的ZD-1839使凋亡增加了2-4倍。当癌细胞与每种细胞毒性药物和ZD-1839联合处理时，观察到剂量依赖的生长抑制的超加性增强。联合治疗显著增强了单药治疗诱导的凋亡。[4]

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生长因子受体EGFR和erbB2的过表达在各种人类癌症中频繁发生，并与肿瘤侵袭性和患者预后不良相关。我们研究了一种新型EGFR酪氨酸激酶抑制剂ZD1839（Iressa）对不同EGFR和erbB2表达水平的人类癌细胞系的体外和体内生长的影响。ZD1839在低纳摩尔浓度下有效抑制了EGFR过表达的A431和MDA-MB-231细胞的体外增殖（抑制率为50%-70%）。同时，ZD1839阻断了EGFR的自磷酸化，并抑制了EGF激活的PLC-γ1、ERK MAP激酶和PKB/Akt。ZD1839还抑制了EGFR(+)癌细胞系（SKBr3、SKOV3、BT474）中erbB2过表达细胞的增殖，抑制率范围为20%到80%。这种抑制效应与EGF依赖的erbB2磷酸化和SKOV3细胞中ERK MAP激酶及PKB/Akt的激活抑制相关。口服给药ZD1839抑制了MDA-MB-231和SKOV3肿瘤（在无胸腺小鼠中建立的异种移植）的生长，分别为71%和32%。生长抑制和增殖减少同时发生，但凋亡指数没有变化。总之，这些结果表明，在研究的剂量下，ZD1839不仅可以有效抑制EGFR过表达细胞的增殖，还可以抑制EGFR(+)细胞中erbB2的过表达[6].

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吉非替尼（ZD 1839，Iressa®）是一种选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。它于2002年首次在日本获得批准，随后在其他国家获得批准。吉非替尼适用于EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）替代突变的患者。该产品仅供研究使用，不用于人类治疗。

C22H24CLFN4O3

446.90

446.152

C, 59.13; H, 5.41; Cl, 7.93; F, 4.25; N, 12.54; O, 10.74

184475-35-2

184475-35-2;857091-32-8; 184475-56-7; 184475-55-6; 1173976-40-3; 1173976-40-3; 1228664-49-0

123631

White solid powder

1.3±0.1 g/cm3

586.8±50.0 °C at 760 mmHg

119-1200C

308.7±30.1 °C

0.0±1.6 mmHg at 25°C

1.621

4.11

68.74

1

8

8

31

545

0

ClC1=C(C([H])=C([H])C(=C1[H])N([H])C1C2C(=C([H])C(=C(C=2[H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N2C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C2([H])[H])OC([H])([H])[H])N=C([H])N=1)F

XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C22H24ClFN4O3/c1-29-20-13-19-16(12-21(20)31-8-2-5-28-6-9-30-10-7-28)22(26-14-25-19)27-15-3-4-18(24)17(23)11-15/h3-4,11-14H,2,5-10H2,1H3,(H,25,26,27)

N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine

Gefitinib; ZD-1839; ZD1839; ZD 1839; Brand name: Iressa

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

5% DMSO+corn oil: 2.5 mg/mL

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。