EGFR

吉非替尼二盐酸盐（0.01–0.1 μM，72 小时）可增强贴壁依赖性生长和增殖，增强 ERK 信号传导，并增加受体的磷酸酪氨酸负载 [2]。使用吉非替尼二盐酸盐（1-2 μM，72 小时）观察到 EGFRvIII 磷酸酪氨酸负载、EGFRvIII 介导的增殖和锚定非依赖性生长显着降低 [2]。通过 STAT6 依赖性信号通路，吉非替尼二氯化物（0.62 μM，24-72 小时）抑制 IL-13 生成的 RAW 264.7 细胞的 M2 样极化 [3]。吉非替尼二氯化物（0.62 μM，72 小时）可抑制 M2 样巨噬细胞促进的侵袭和迁移 [3]。在 NSCLC 细胞系（H3255 和 HCC827 细胞）中，吉非替尼二氯化物（0–10 μM，72 小时）会导致细胞凋亡（诱导 BIM 蛋白）[4]。在 HCC827 和 A549 细胞中，gefitinib diHClide（100 nM，24 h）促进细胞外囊泡 (EV) 的吸收并抑制巨胞饮作用 [6]。顺铂耐药的 wtEGFR NSCLC 细胞系 H358R 和 A549R 的生长更容易受到吉非替尼二盐酸化物（1.5–60 μM，48 小时）的抑制[7]。

吉非替尼二盐酸盐（口服，75 mg/kg/d，21 天）可抑制 LLC 小鼠转移模型中巨噬细胞的 M2 样极化 [3]。吉非替尼二盐酸盐（口服，第一周 75 mg/kg，每天一次，每周 5 天）消除小叶增生和癌症中 HER2 和 HER3 的磷酸化以及通过 MAPK 和 Akt 的信号传导，增加脾细胞、淋巴中的 MAPK 活性和细胞因子产生节点[5]。吉非替尼二盐酸盐（150 mg/kg，口服，每日）可提高顺铂在 H358R 异种移植物中的抗癌活性 [7]。

蛋白质印迹分析[2]
细胞类型： NR6wtEGFR、NR6W 和 NR6M
测试浓度： 1、10、100 μM
孵育持续时间：5小时
实验结果：抑制EGFR酪氨酸磷酸化。

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细胞迁移测定 [3]
细胞类型： LLC 细胞
测试浓度： 0.62 μM
孵育时间：72小时
实验结果：消除M2样巨噬细胞促进LLC的侵袭和迁移。

动物/疾病模型： LLC小鼠转移模型[3]
剂量： 75 mg/kg/d，持续21天。
给药途径： 口服
实验结果： 减少肺转移结节数量，下调M2标志基因的表达以及肿瘤组织中CD206+和CD68+巨噬细胞的比例。

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动物/疾病模型： BALB-NeuT转基因小鼠模型[5]
剂量： 第一周75 mg/kg，之后每隔一周增加15 mg/kg，每日一次，每周5天，之后停药2天，重复8-9周。
给药途径： 口服给药
实验结果： 经治疗的小鼠肿瘤数量从 9.6 减少到 0.58 (83%)，小叶和小叶结节的数量和大小也减少了。

[1]. Wakeling AE, et al. ZD1839: an orally active inhibitor of epidermal growth factor signaling with potential for cancer therapy. Cancer Res. 2002 Oct 15;62(20):5749-54.
[2]. Pedersen MW, et al. Differential response to gefitinib of cells expressing normal EGFR and the mutant EGFRvIII. Br J Cancer. 2005 Oct 17;93(8):915-23.
[3]. Muhammad Tariq, et al. Gefitinib inhibits M2-like polarization of tumor-associated macrophages in Lewis lung cancer by targeting the STAT6 signaling pathway. Acta Pharmacol Sin. 2017 Nov;38(11):1501-1511.
[4]. Mark S Cragg, et al. Gefitinib-induced killing of NSCLC cell lines expressing mutant EGFR requires BIM and can be enhanced by BH3 mimetics. PLoS Med. 2007 Oct;4(10):1681-89; discussion 1690.
[5]. Marie P Piechocki, et al. Gefitinib prevents cancer progression in mice expressing the activated rat HER2/neu. Int J Cancer. 2008 Apr 15;122(8):1722-9.
[6]. Tomoya Takenaka, et al. Effects of gefitinib treatment on cellular uptake of extracellular vesicles in EGFR-mutant non-small cell lung cancer cells. Int J Pharm. 2019 Dec 15;572:118762.
[7]. Amin Li, et al. Gefitinib sensitization of cisplatin-resistant wild-type EGFR non-small cell lung cancer cells. J Cancer Res Clin Oncol. 2020 Jul;146(7):1737-1749.

表皮生长因子受体 (EGFR) 因其在肿瘤生长、转移和血管生成以及肿瘤对化疗和放疗的耐药性中发挥重要作用，而成为抗癌治疗的一个极具潜力的靶点。我们开发了一种低分子量 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) ZD1839（Iressa(2)）。ZD1839 是一种取代的苯胺基喹唑啉类化合物，是一种强效的 EGFR-TKI (IC₅₀ = 0.033 μM)，可选择性抑制 EGF 刺激的肿瘤细胞生长 (IC₅₀ = 0.054 μM)，并阻断 EGF 刺激的肿瘤细胞中 EGFR 的自身磷酸化。在携带多种人源肿瘤异种移植瘤的小鼠模型中，每日一次口服 ZD1839 可剂量依赖性地抑制肿瘤生长。 EGFR的表达水平并不决定异种移植瘤对ZD1839的敏感性。对携带A431异种移植瘤的小鼠进行长期（>3个月）ZD1839治疗耐受性良好，ZD1839完全抑制了肿瘤生长并诱导了已形成肿瘤的消退。在ZD1839治疗期间未出现耐药性肿瘤，但部分肿瘤在停药后复发。这些研究表明ZD1839在治疗多种人类肿瘤方面具有潜在应用价值，并提示每日一次口服给药可能是一种合适的治疗方案。[1]表皮生长因子受体（EGFR）在多种人类肿瘤中经常发生扩增和/或突变，该受体的异常信号传导被认为与这些肿瘤的恶性表型有关。吉非替尼是一种小分子抑制剂，可特异性结合并抑制EGFR酪氨酸激酶，已被证实能够抑制多种EGFR过表达肿瘤细胞的生长、增殖、存活和侵袭。然而，吉非替尼的临床疗效与EGFR水平和活性之间缺乏相关性，表明其他分子机制，例如下游信号通路和基因突变，可能在预测临床疗效方面发挥重要作用。因此，我们研究了特异性EGFR抑制剂吉非替尼对表达天然存在的组成型活性EGFR变体EGFRvIII、低水平非转化EGFR和高水平转化EGFR的细胞的磷酸化水平、信号通路和生长的影响。结果表明，足以抑制EGFR磷酸化、EGFR介导的增殖和EGFR介导的非锚定依赖性生长的吉非替尼剂量，不足以抑制表达EGFRvIII细胞的这些特征。此外，数据表明，EGFRvIII 表达细胞长期暴露于低浓度吉非替尼（0.01-0.1 μM）会导致受体磷酸酪氨酸水平升高，ERK 信号通路增强，并刺激细胞增殖和非锚定依赖性生长，这可能是通过诱导 EGFRvIII 二聚化实现的。另一方面，较高浓度的吉非替尼（1-2 μM）则显著降低 EGFRvIII 磷酸酪氨酸水平、EGFRvIII 介导的细胞增殖和非锚定依赖性生长。需要进一步研究以探讨这些重要发现的临床意义。[2] M2 样极化肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 在促进癌细胞生长、侵袭、转移和血管生成中发挥着关键作用。在肿瘤进展过程中识别 M2 样 TAM 是癌症治疗的一种有吸引力的策略。本研究在体外和体内探讨了巨噬细胞极化与吉非替尼抗肿瘤作用在Lewis肺癌（LLC）中的作用。浓度低于2.5 μmol/L的吉非替尼对LLC和RAW 264.7细胞系以及骨髓来源巨噬细胞（BMDM）的生长没有显著抑制作用。然而，低浓度吉非替尼（0.62 μmol/L）显著抑制了IL-13诱导的巨噬细胞M2样极化，表现为M2表面标志物CD206和CD163表达降低、特定M2标志基因（Mrc1、Ym1、Fizz1、Arg1、IL-10和CCL2）表达下调，以及M2样巨噬细胞介导的LLC细胞侵袭和迁移受到抑制。在RAW 264.7细胞中，吉非替尼抑制IL-13诱导的STAT6磷酸化，而STAT6磷酸化是巨噬细胞M2样极化过程中的关键信号通路。在LLC小鼠转移模型中，口服吉非替尼（75 mg·kg-1·d-1，连续21天）显著减少了肺转移结节的数量，下调了肿瘤组织中M2标志基因的表达以及CD206+和CD68+巨噬细胞的比例。这些结果表明，吉非替尼在体外和体内均能有效抑制M2样极化，揭示了吉非替尼化学预防作用的一种新的潜在机制。[3]

C22H24N4O3FCL.2[HCL]

519.82424

518.105

184475-56-7

Gefitinib;184475-35-2

19077503

Typically exists as solid at room temperature

628.2ºC at 760 mmHg

333.7ºC

4.9E-16mmHg at 25°C

5.89

68.74

3

8

8

33

545

0

OHAYARNLYSPHOJ-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C22H24ClFN4O3.2ClH/c1-29-20-13-19-16(12-21(20)31-8-2-5-28-6-9-30-10-7-28)22(26-14-25-19)27-15-3-4-18(24)17(23)11-15;;/h3-4,11-14H,2,5-10H2,1H3,(H,25,26,27);2*1H

N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine;dihydrochloride

184475-56-7; Gefitinib (Dihydrochloride); 4-(3-Chloro-4-fluorophenylamino)-7-methoxy-6-[3-(4-morpholinyl)propoxy]quinazoline dihydrochloride; Gefitinib 2hydrochloride salt; gefitinib dihydrochloride; N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine;dihydrochloride; ZD 1839 Dihydrochloride;ZD-1839 Dihydrochloride;ZD1839 Dihydrochloride; SCHEMBL8208642;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。