Ixazomib citrate (MLN 9708; Ninlaro) 中文名称: 枸橼酸艾莎佐米

别名: Ninlaro; MLN9708; MLN 9708; MLN-9708; MMLN-2238-prodrug; MMLN 2238-prodrug; Ixazomib-prodrug; MMLN2238-prodrug; ixazomib citrate 4-羧基-2-[(1R)-1-[[2-[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基]氨基]-3-甲基丁基]-6-氧代-1,3,2-二氧硼杂环己-4-乙酸; MLN9708 ;洛沙坦杂质B;依扎佐咪MLN9708;枸橼酸艾莎佐米MLN9708;枸橼酸埃沙佐米;Ixazomib 柠檬酸盐;埃沙佐米柠檬酸盐;柠檬酸艾沙佐米;艾沙唑咪

目录号: V0687 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

MLN9708（也称为伊沙佐米柠檬酸盐；MLN-9708；商品名 Ninlaro），伊沙佐米的柠檬酸盐（MMLN2238；MMLN-2238），是伊沙佐米的前药（MMLN-2238），是一种口服生物可利用的第二代蛋白酶体抑制剂（PI））具有潜在的抗肿瘤活性。

Ixazomib citrate (MLN 9708; Ninlaro) CAS号: 1201902-80-8
产品类别: Proteasome

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

规格	价格	库存	数量
10 mM * 1 mL in DMSO
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
500mg
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Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

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J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

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Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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产品说明书

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生物活性&实验参考方法
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产品描述

MLN9708（也称为伊沙佐米柠檬酸盐；MLN-9708；商品名 Ninlaro）是伊沙佐米的柠檬酸盐（MMLN2238；MMLN-2238），是伊沙佐米（MMLN-2238）的前药，是一种口服生物利用的第二代药物蛋白酶体抑制剂（PI）具有潜在的抗肿瘤活性。柠檬酸伊沙佐米是一种含硼化合物，必须水解为具有药理活性的 MLN2238（伊沙佐米）。与硼替佐米相比，MLN9708在临床前研究中具有改善的药代动力学、药效学和抗肿瘤活性。 MLN2238 抑制 20S 蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样蛋白水解 (β5) 位点，在无细胞测定中 IC50/Ki 为 3.4 nM/0.93 nM，其对 β1 的效力较低，对 β2 的活性较小。 MLN9708 在实体瘤和血液临床前异种移植模型中均表现出优异的抗肿瘤活性。

生物活性&实验参考方法

靶点

20S proteasome (Ki = 0.93 nM); 20S proteasome (IC50 = 3.4 nM)

体外研究 (In Vitro)

体外活性：MLN9708 是一种选择性、口服生物可利用的第二代蛋白酶体抑制剂。与硼替佐米相比，MLN9708的蛋白酶体解离半衰期更短，药代动力学、药效学和抗肿瘤活性得到改善，我们认为这对其改善组织分布起着重要作用。 MLN9708在稳态下具有更大的血容量分布，对20S蛋白酶体抑制和未折叠蛋白反应标记物的分析证实MLN9708在组织中比硼替佐米具有更大的药效作用。 MLN9708 是第二代小分子蛋白酶体抑制剂，正在开发用于治疗多种人类恶性肿瘤。暴露于水溶液或血浆后，MLN9708 迅速水解为其生物活性形式 MLN2238。 MLN2238 是 MLN9708 的生物活性形式。激酶测定：Calu-6 细胞在含有 10% 胎牛血清和 1% 青霉素/链霉素的 MEM 中培养，并在实验开始前 1 天以每孔 1 × 104 个细胞接种到 384 孔板中。根据制造商的说明，使用 Proteasome-Glo 测定试剂，通过监测胰凝乳蛋白酶样底物 Suc-LLVY-氨基荧光素在荧光素酶存在下的水解来评估蛋白酶体活性。使用 LEADseeker 仪器测量发光。细胞测定：Calu-6 细胞在含有 10% FBS 和 1% 青霉素/链霉素的 MEM 中培养，并在实验开始前 1 天以每孔 1 × 104 个细胞接种到 384 孔板中。对于 IC50 测定，细胞用不同浓度的 Bortezomib 或 MLN2238 的 DMSO（最终浓度为 0.5%，v/v）在 37 °C 下处理 1 小时。对于可逆性实验，将细胞用 1 μM Bortezomib 或 MLN2238 在 37 °C 下处理 30 分钟，然后在培养基中洗涤三次以去除 Bortezomib 或 MLN2238。将细胞在 37°C 下再孵育 4 小时，然后除去培养基并更换为新鲜培养基。

体内研究 (In Vivo)

当通过多种给药途径和方案给药时，MLN9708 在实体瘤和血液临床前异种移植模型中显示出优异的抗肿瘤活性。最近的临床前药理学研究表明，MLN9708 的蛋白酶体解离半衰期比硼替佐米短，并且在异种移植模型中具有改善的药代动力学、药效学和抗肿瘤活性。 MLN9708 在多种肿瘤异种移植物中显示出抗肿瘤功效。

酶活实验

实验开始前，将 Calu-6 细胞以每孔 1 × 10⁴ 细胞的密度接种在 384 孔板中，培养基中添加有 10% 胎牛血清和 1% 青霉素/链霉素。通过按照制造商的说明使用 Proteasome-Glo 测定试剂并监测胰凝乳蛋白酶样底物 Suc-LLVY-氨基荧光素在荧光素酶存在下的水解，测量蛋白酶体活性。使用 LEADseeker 设备测量亮度。

细胞实验

实验开始前，将 Calu-6 细胞以每孔 1 × 10⁴ 细胞的密度接种在 384 孔板中，培养基中添加有 10% FBS 和 1% 青霉素/链霉素。 IC50 值通过使用不同浓度的 MLN2238 或硼酸佐米的 DMSO（最终浓度为 0.5%，v/v）在 37 °C 下处理细胞一小时来获得。对于可逆性测试，细胞在 37°C 下暴露于 MLN2238 或 1 μM 硼替佐米 30 分钟。之后，将细胞在培养基中洗涤3次以除去MLN2238或硼替佐米。将细胞在 37°C 下再孵育 4 小时后，除去培养基并添加新鲜培养基。

动物实验

Dissolved in 5% 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin; 11 mg/kg; i.v. injection

CB-17 SCID mice are subcutaneously inoculated with MM.1S cells

参考文献

[1]. Cancer Res . 2010 Mar 1;70(5):1970-80.

[2]. Clin Cancer Res . 2011 Aug 15;17(16):5311-21.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C20H23BCL2N2O9
分子量	517.12
精确质量	516.09
元素分析	C, 46.45; H, 4.48; B, 2.09; Cl, 13.71; N, 5.42; O, 27.85
CAS号	1201902-80-8
相关CAS号	1239908-20-3 (citrate); 2026591-78-4 (i-PrOH); 1072833-77-2 (free); 1201902-80-8 2026591-78-4 (EtOH)
外观&性状	White to off-white solid powder
SMILES	B1(OC(=O)CC(O1)(CC(=O)O)C(=O)O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C2=C(C=CC(=C2)Cl)Cl
InChi Key	YTXSYWAKVMZICI-PVCZSOGJSA-N
InChi Code	InChI=1S/C20H23BCl2N2O9/c1-10(2)5-14(21-33-17(29)8-20(34-21,19(31)32)7-16(27)28)25-15(26)9-24-18(30)12-6-11(22)3-4-13(12)23/h3-4,6,10,14H,5,7-9H2,1-2H3,(H,24,30)(H,25,26)(H,27,28)(H,31,32)/t14-,20?/m0/s1
化学名	4-(carboxymethyl)-2-[(1R)-1-[[2-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]acetyl]amino]-3-methylbutyl]-6-oxo-1,3,2-dioxaborinane-4-carboxylic acid
别名	Ninlaro; MLN9708; MLN 9708; MLN-9708; MMLN-2238-prodrug; MMLN 2238-prodrug; Ixazomib-prodrug; MMLN2238-prodrug; ixazomib citrate
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外)

DMSO: ~100 mg/mL (~193.4 mM)

Water: <1 mg/mL

Ethanol: <1 mg/mL

溶解度 (体内)

0.5% hydroxyethyl cellulose: 30 mg/mL

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	1.9338 mL	9.6689 mL	19.3379 mL
	5 mM	0.3868 mL	1.9338 mL	3.8676 mL
	10 mM	0.1934 mL	0.9669 mL	1.9338 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

NCT Number	Recruitment	interventions	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
NCT02924272	Active Recruiting	Drug: Ixazomib	Lymphoma Amyloidosis	Takeda	December 16, 2016	Phase 2
NCT04028115	Active Recruiting	Drug: Ixazomib	Multiple Myeloma	Thomas Lund	October 24, 2019	Phase 2
NCT04837131	Recruiting	Drug: Ixazomib	Scleroderma Systemic Sclerosis	W. Leroy Griffing	April 28, 2021	Phase 2
NCT02632396	Active Recruiting	Drug: Ixazomib Biological: Rituximab	Mantle Cell Lymphoma	Emory University	March 1, 2016	Phase 1 Phase 2
NCT03618537	Recruiting	Drug: Ixazomib Drug: Dexamethasone	AL Amyloidosis	Memorial Sloan Kettering Cancer Center	August 2, 2018	Phase 2

生物数据图片

Proteasome inhibitor MLN2238 is structurally distinct from bortezomib, and inhibits proteasome activity in vitro.Clin Cancer Res.2011 Aug 15;17(16):5311-21.
MLN2238 inhibits growth of xenografted human MM cells in CB-17 SCID mice.Clin Cancer Res.2011 Aug 15;17(16):5311-21.
Mechanisms mediating anti-MM activity of MLN2238.Clin Cancer Res.2011 Aug 15;17(16):5311-21.