| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
Janus kinase 1/2 (JAK1/2)
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|---|---|
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
莫美替尼口服后吸收迅速，生物利用度为97%。在最大推荐剂量下，平均（%CV）稳态Cmax为479 ng/mL（61%），平均（%CV）AUC为3,288 ng·h/mL（60%）。莫美替尼的暴露量（即Cmax和AUC）随剂量增加呈比例增加，剂量范围为100 mg至300 mg（最大推荐剂量的0.5至1.5倍），但在400 mg至800 mg（最大推荐剂量的2至4倍）剂量范围内，暴露量增加的幅度小于剂量比例。无临床意义的蓄积。稳态Tmax为给药后2小时（Q1：1小时；Q3：3小时）。在健康受试者中，无论摄入高脂餐（800 千卡；50% 脂肪）还是低脂餐（400 千卡；20% 脂肪），均未观察到莫美替尼药代动力学的临床显著差异。 莫美替尼主要经粪便排泄，少量经尿液排泄。健康受试者单次口服放射性标记的莫美替尼后，约 69% 的总放射性剂量从粪便中回收，其中 M14 占 21.4%，莫美替尼和 M21 各占 13%，其余 22% 为其他 12 种代谢物。约 28% 的放射性物质在尿液中回收，其中 M21 为主要代谢物。 稳态表观分布容积平均值（%CV）为 984 L (118%)。 清除率平均值（%CV）为 103 L/h (87%)。 代谢/代谢物 莫美替尼由多种细胞色素 P450 (CYP) 酶代谢，包括 CYP3A4 (36%)、CYP2C8 (19%)、CYP2C9 (17%)、CYP2C19 (19%) 和 CYP1A2 (9%)。M21 最初由上述 CYP 酶氧化吗啉环生成，随后经醛氧化酶代谢。M21 是人体内的主要代谢物，保留了母体药物约 40% 的药理活性。 M21 与 momelotinib 的 AUC 平均比值范围为 1.4 至 2.1。Momelotinib 可发生酰胺水解、N-去烷基化、腈水解、腈氧化和葡萄糖醛酸化。 生物半衰期 momelotinib 及其代谢物 M21 的消除半衰期为 4 至 8 小时。 大鼠口服生物利用度：雄性 Sprague-Dawley 大鼠（250–300 g）经灌胃（10 mg/kg）或静脉注射（2 mg/kg）给予 Momelotinib（LM1149；CYT387；CYT11387）：- 口服生物利用度 = 50%； - 口服给药：Cmax = 3.1 μg/mL（Tmax = 1.6 小时），末端半衰期（t1/2）= 4.3 小时，AUC0-24h = 17.2 μg·h/mL； - 静脉给药：Cmax = 7.9 μg/mL，t1/2 = 3.9 h，AUC0-∞ = 34.4 μg·h/mL [1] - 血浆蛋白结合率：在人血浆中，莫美替尼（LM1149；CYT387；CYT11387）的蛋白结合率为 93%（通过 37°C 平衡透析法测定）[1] - MPN 小鼠组织分布：MPN 小鼠口服莫美替尼（LM1149；CYT387；CYT11387）（60 mg/kg）后 2 小时，骨髓浓度为 4.8 μg/g，脾脏浓度为 4.5 μg/g，约为血浆浓度（3.2 μg/mL）的 1.5 倍 [3] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在已发表的莫美替尼预注册临床试验中，血清ALT或AST升高发生率在21%至31%之间，其中0.5%至2.0%的患者ALT或AST水平超过正常值上限（ULN）5倍，0.5%的患者ALT或AST水平超过ULN 20倍。在安全性队列中评估的448例接受莫美替尼治疗的患者中，有2例出现临床表现明显但可自愈的肝损伤伴黄疸。另有1例患者出现肝损伤伴黄疸，疑似由乙型肝炎病毒再激活引起。该肝损伤通常为肝细胞性，无免疫过敏或自身免疫特征，在治疗2至4个月后出现，停药后很快消退。ALT峰值升高范围为308至1178 U/L，胆红素峰值升高范围为2.3至7.0 mg/dL。没有因肝衰竭导致的死亡病例。自获批并更广泛地应用于临床以来，未再有血清酶或胆红素升高或临床上明显的肝损伤病例报告，但该药的使用时间有限。 可能性评分：D（可能导致临床上明显的肝损伤，包括乙型肝炎病毒再激活）。 妊娠和哺乳期影响 ◉ 哺乳期用药概述 目前尚无关于莫美替尼在哺乳期临床应用的信息。由于莫美替尼与血浆蛋白的结合率为91%，因此其在乳汁中的含量可能很低。制造商建议在接受莫美替尼治疗期间以及末次给药后至少 1 周内停止母乳喂养。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 蛋白结合 在健康志愿者中，莫美替尼与血浆蛋白的结合率为 91%。 啮齿动物重复给药毒性：雄性/雌性 Sprague-Dawley 大鼠（每性别每组 n=4）接受莫美替尼（LM1149；CYT387；CYT11387）（5/30/100 mg/kg，口服，每日一次）治疗 28 天：- 无死亡；未观察到不良反应剂量 (NOAEL) = 30 mg/kg； - 100 mg/kg 剂量组：轻度血小板减少症（血小板计数较对照组降低 20%），肝脏和肾脏未见组织病理学改变；血清 ALT/AST/肌酐水平无变化 [1] - MPN 小鼠体内安全性：Momelotinib (LM1149; CYT387; CYT11387)（最高剂量 60 mg/kg，口服，28 天）导致体重减轻 ≤4%，无明显毒性（例如嗜睡、腹泻），血清肌酐/BUN 水平正常 [3] - 体外正常细胞安全性：用 Momelotinib (LM1149; CYT387; CYT11387) (≤10 μM) 处理人外周血单核细胞 (PBMC) 72 小时后，细胞活力 >85%（MTT 法），未见明显细胞凋亡 [1] |
| 其他信息 |
莫美替尼二盐酸盐是莫美替尼的二盐酸盐形式，莫美替尼是一种口服生物利用度高的小分子抑制剂，可抑制野生型 (WT) Janus 激酶 1 和 2 (JAK1/2)、JAK2 突变体 JAK2V617F 以及激活素 A 受体 1 型 (ACVR1；激活素受体样激酶 2；ALK2)，具有抗肿瘤活性。口服后，莫美替尼与 JAK1/2 竞争 ATP 结合位点，从而抑制 JAK1/2 的激活，抑制 JAK-STAT 信号通路，并诱导表达 JAK1/2 的肿瘤细胞凋亡，减少肿瘤细胞增殖。此外，抑制 ALK2 可阻止肝脏铁调素的生成，增加铁的利用率，并促进红细胞 (RBC) 的生成。 JAK2 是 bcr-abl 阴性骨髓增生性疾病中最常见的突变基因；JAK2V617F 功能获得性突变涉及第 617 位缬氨酸到苯丙氨酸的修饰。JAK-STAT 信号通路是细胞因子活性的主要介质，并且在多种肿瘤细胞类型中经常失调。
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| 分子式 |
C23H24CL2N6O2
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|---|---|
| 分子量 |
487.381662368774
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| 精确质量 |
486.134
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| 元素分析 |
C, 56.68; H, 4.96; Cl, 14.55; N, 17.24; O, 6.57
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| CAS号 |
1380317-28-1
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| 相关CAS号 |
1056634-68-4;1380317-28-1 (HCl); Momelotinib sulfate;1056636-06-6;Momelotinib Mesylate;1056636-07-7;
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| PubChem CID |
57345482
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| LogP |
5.11
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| tPSA |
103.17
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
33
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| 分子复杂度/Complexity |
615
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
Cl.Cl.O1CCN(C2C=CC(=CC=2)NC2N=CC=C(C3C=CC(C(NCC#N)=O)=CC=3)N=2)CC1
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| InChi Key |
IPNATXQRPWRHKD-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C23H22N6O2.2ClH/c24-10-12-25-22(30)18-3-1-17(2-4-18)21-9-11-26-23(28-21)27-19-5-7-20(8-6-19)29-13-15-31-16-14-29/h1-9,11H,12-16H2,(H,25,30)(H,26,27,28)2*1H
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| 化学名 |
N-(Cyanomethyl)-4-[2-(4-morpholin-4-ylanilino)pyrimidin-4-yl]benzamide dihydrochloride
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| 别名 |
Momelotinib HCl CYT387 ；dihydrochloride; Momelotinib dihydrochloride; CYT387 HCl; CYT-387; CYT 387; CTY387; CYT11387; CYT 11387; CYT-11387; Ojjaara
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0518 mL | 10.2589 mL | 20.5179 mL | |
| 5 mM | 0.4104 mL | 2.0518 mL | 4.1036 mL | |
| 10 mM | 0.2052 mL | 1.0259 mL | 2.0518 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT02206763 | Terminated | Drug: Momelotinib (MMB) Drug: Erlotinib |
EGFR Mutated EGFR TKI Naive Metastatic NSCLC |
Sierra Oncology LLC - a GSK company | October 16, 2014 | Phase 1 |
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