| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
EGFRL858R/T790M (Ki = 31 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：EGF816 对 H1975、H3255 和 HCC827 突变细胞系具有抑制作用，IC50 分别为 4、6、2 nM，并表现出改善的 ADME 和 PK 特性。 EGF816 在 H3255、HCC827 和 H1975 细胞系中显示出对 pEGFR 水平的有效抑制，EC50 值分别为 5、1 和 3 nM。 EGF816 抑制细胞增殖，在 H3255、HCC827 和 H1975 中的 EC50 值分别为 9、11 和 25 nM。 EGF816 在 HCC827 和 H1975 上的 OC50（50% 占有率时的化合物浓度）值分别为 2 和 5 nM。激酶测定：将 EGFR L858R 和 T790M-L858R 突变体的重组激酶结构域与 EGF816 一起孵育，以确认 EGFR 的共价修饰和内合位点。将重组酶与 20 倍摩尔过量的化合物在 40 mM Tris、pH 8、500 mM NaCl、1% 甘油、5 mM TCEP 中室温孵育 1 小时。通过添加二硫苏糖醇（DTT，相对于化合物过量80倍）猝灭反应并转移至冰上。通过添加等体积的 6 Mguan HCl、100 mM Tris、pH 8、20 mM DTT、10 mM TCEP 并在室温下孵育 15 分钟，对三分之一的反应液 (10 μL) 进行完整 MS 处理。完整的 MS 分析在配备双喷雾离子源（IS 为 4500 V、碎裂器为 250 V、fas 温度为 350°C、撇渣器为 75 V）的 Agilent 6520 QToF 质谱仪上进行。将样品注入 PLRP-S 柱 (2.1 mm × 50 mm)，加热至 60°C，并以 500 μL/min 和 3% B 脱盐 2 分钟，然后以 3-50% 的快速梯度洗脱3 分钟内 B（B，0.1% 甲酸）。数据在 MassHunter 中进行自动峰选择、积分和质谱解卷积分析，质量范围为 15 000-75 000 Da。细胞测定：H1975、H3255、HCC827、A431 和 HaCaT 细胞维持在补充有抗生素和 10% FBS 的 RPMI 培养基中，并维持在 37°C、5% CO2 湿润培养箱中。在 384 孔板中孵育过夜后，将连续稀释的化合物转移至细胞中并孵育 3 小时。 HaCaT 细胞用 10 ng/mL EGF（A431 为 50 ng/mL EGF）刺激 5 分钟。细胞在含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的 1% Triton X-100 缓冲液中裂解。使用山羊抗 EGFR 捕获抗体、抗磷酸 EGFR (Y1173) 和抗兔 HRP，通过夹心 ELISA 分析裂解物。通过化学发光检测来测量信号。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在 H1975 小鼠异种移植模型中，EGF816（50 和 20 mg/kg 或 25 mg/kg，口服）表现出剂量依赖性功效，在最高测试剂量（50 mg/kg）下肿瘤细胞几乎完全消退。在 H1975 小鼠模型中，EGF816（10 mg/kg，口服）可诱导肿瘤生长抑制，T/C（肿瘤/对照体积）为 29%，当剂量为 30 和 100 mg/kg 时，实现了肿瘤消退（T /C，分别为-61%和-80%）。在 H3255 异种移植模型中，EGF816（30 mg/kg，口服）显示出显着的抗肿瘤活性。 EGF816 对 89 种肺癌细胞系的抗增殖活性表明 EGF816 选择性抑制含有具有催化结构域突变的 EGFR 的细胞系。
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| 酶活实验 |
为了验证 EGFR 的共价修饰和加成位点，将纳扎替尼与 EGFR L858R 和 T790M-L858R 突变体的重组激酶结构域一起孵育。将重组酶与 20 倍摩尔过量的化合物在 40 mM Tris、pH 8、500 mM NaCl、1% 甘油和 5 mM TCEP 中室温孵育一小时。添加二硫苏糖醇（DTT，过量80倍的化合物）并在冰上冷却淬灭反应。要处理完整 MS 的三分之一反应 (10 μL)，请添加等体积的 6 Mguan HCl、100 mM Tris、pH 8、20 mM DTT 和 10 mM TCEP，然后在室温下孵育 15 分钟。使用具有双喷雾离子源（IS 为 4500 V、碎裂器为 250 V、fas 温度为 350°C、撇渣器为 75 V）的 Agilent 6520 QToF 质谱仪进行完整的 MS 分析。将样品加热至 60°C，注入 2.1 mm x 50 mm PLRP-S 柱，并以 500 μL/min 和 3% B 脱盐 2 分钟，然后用 3-50% B 的快速梯度洗脱3 分钟（B，0.1% 甲酸）。使用 15 000–75 000 Da 的质量范围，在 MassHunter 中自动检查数据，以进行峰选择、积分和谱图解卷积。
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| 细胞实验 |
在实心白色 384 孔板中，每孔在维持培养基中接种 500 个细胞。将已连续稀释的化合物添加到细胞中。 CellTiter-Glo 用于测量三天后的细胞活力。化合物处理两天后，使用 Bright-Glo 荧光素酶测定系统评估 BaF3 细胞活力。使用经 0.1% DMSO 处理的细胞和空孔来校准光度测量。麻省总医院产生了五种对 EGFR TKI 耐药的细胞系。 MGH134、MGH121、MGH141 和 MGH157 源自具有获得性 T790M 突变并出现厄洛替尼耐药的患者。吉非替尼长时间治疗 MGH119 会导致体外产生 MGH119-R。检查纳扎替尼对这些细胞系的敏感性。
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| 动物实验 |
For efficacy studies, randomized Foxn1 nude mice with H1975 tumors are employed. The compounds are given orally via gavage at a dose volume of 10 μL/g of the animal's body weight. They are prepared in a suspension formulation of 0.5% MC and 0.5% Tween 80. Six test compounds (n = 6 in each dose group) or the vehicle (n = 6) are given orally to the animals in each group once. On day five, plasma samples are taken 30 minutes, 3 hours, 7 hours, and 24 hours after the last dosage for PK analyses. Body weight is measured every day, and [(BWcurrent-BWinitial)/(BWinitial)]×100 is the formula used to determine the percentage change in body weight. The percentage of body weight change from the day of treatment initiation is displayed for the data. Throughout the course of the five-day efficacy study, tumor sizes are measured three times. Caliper measurements are used to calculate tumor sizes. The formula for calculating tumor volumes is (length×width×width)/2.
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
Nazartinib is under investigation in clinical trial NCT03529084 (Phase III Study of Nazartinib (EGF816) Versus Erlotinib/gefitinib in First-line Locally Advanced / Metastatic NSCLC With EGFR Activating Mutations).
Nazartinib is an orally available, irreversible, third-generation, mutant-selective epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor, with potential antineoplastic activity. Upon oral administration, nazartinib covalently binds to and inhibits the activity of mutant forms of EGFR, including the T790M EGFR mutant, thereby preventing EGFR-mediated signaling. This may both induce cell death and inhibit tumor growth in EGFR-overexpressing tumor cells. EGFR, a receptor tyrosine kinase mutated in many tumor cell types, plays a key role in tumor cell proliferation and tumor vascularization. EGF816 preferentially inhibits mutated forms of EGFR including T790M, a secondarily acquired resistance mutation, and may have therapeutic benefits in tumors with T790M-mediated resistance when compared to other EGFR tyrosine kinase inhibitors. As this agent is selective towards mutant forms of EGFR, its toxicity profile may be reduced as compared to non-selective EGFR inhibitors which also inhibit wild-type EGFR. |
| 分子式 |
C26H31CLN6O2
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|---|---|---|
| 分子量 |
495.02
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| 精确质量 |
494.219
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| 元素分析 |
C, 63.09; H, 6.31; Cl, 7.16; N, 16.98; O, 6.46
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| CAS号 |
1508250-71-2
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| 相关CAS号 |
Nazartinib S-enantiomer;1508256-20-9;Nazartinib mesylate;1508250-72-3
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| PubChem CID |
72703790
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| 外观&性状 |
Off-white to yellow solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.643
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| LogP |
3.23
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| tPSA |
83.36
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
35
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| 分子复杂度/Complexity |
764
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
ClC1=C([H])C([H])=C([H])C2=C1N(C(N([H])C(C1C([H])=C([H])N=C(C([H])([H])[H])C=1[H])=O)=N2)[C@@]1([H])C([H])([H])N(C(/C(/[H])=C(\[H])/C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=O)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H]
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| InChi Key |
IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C26H31ClN6O2/c1-18-16-19(12-13-28-18)25(35)30-26-29-22-10-6-9-21(27)24(22)33(26)20-8-4-5-15-32(17-20)23(34)11-7-14-31(2)3/h6-7,9-13,16,20H,4-5,8,14-15,17H2,1-3H3,(H,29,30,35)/b11-7+/t20-/m1/s1
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| 化学名 |
N-[7-chloro-1-[(3R)-1-[(E)-4-(dimethylamino)but-2-enoyl]azepan-3-yl]benzimidazol-2-yl]-2-methylpyridine-4-carboxamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0201 mL | 10.1006 mL | 20.2012 mL | |
| 5 mM | 0.4040 mL | 2.0201 mL | 4.0402 mL | |
| 10 mM | 0.2020 mL | 1.0101 mL | 2.0201 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT03040973 | Recruiting | Drug: Capmatinib Drug: Nazartinib |
Advanced Solid Tumors Which Are cMET-dependent |
Novartis Pharmaceuticals | July 4, 2017 | Phase 2 |
| NCT03114319 | Recruiting | Drug: TNO155 in combination with EGF816 (nazartinib) Drug: TNO155 |
Advanced EGFRmutant Non Small Sell Lung Cancer (NSCLC), KRAS G12-mutant NSCLC, Esophageal SquamousCellCancer (SCC), Head/Neck SCC, Melanoma |
Novartis Pharmaceuticals | May 26, 2017 | Phase 1 |
| NCT02335944 | Terminated | Drug: Capmatinib Drug: Nazartinib |
Non Small Cell Lung Cancer | Novartis Pharmaceuticals | January 13, 2015 | Phase 1 Phase 2 |
Cellular activity of EGF816 in mutant and WT EGFR cell lines.Cancer Res.2016 Mar 15;76(6):1591-602. |
In vivo efficacy of EGF816 in EGFR-mutant–containing cell line xenograft models following 14 days (A, B, D) or 21 days (C, E, F) of once daily oral dosing.Cancer Res.2016 Mar 15;76(6):1591-602. |
EGF816 inhibits EGFR phosphorylation and downstream signaling pathways in vivo in H1975 (EGFR L858R/T790M) mouse xenograft model.Cancer Res.2016 Mar 15;76(6):1591-602. |
PD153035 HCl (SU5271; ZM252868)
RG 13022
AV-412
O-去甲基埃罗替尼盐酸盐
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