| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Human acetyl-CoA carboxylase (hACC1) (IC50 = 2.1 nM); hACC2 (IC50 = 6.1 nM)
Firsocostat (ND-630; GS-0976; NDI-010976) targets acetyl-CoA carboxylase 1 (ACC1) with an IC50 of 2.1 nM (recombinant human ACC1) [1] Firsocostat (ND-630; GS-0976; NDI-010976) targets acetyl-CoA carboxylase 2 (ACC2) with an IC50 of 6.1 nM (recombinant human ACC2) [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
firsocostat (ND-630) 抑制 hACC1 (IC50=2.1±0.2 nM) 和 hACC2 (IC50=6.1±0.8 nM)。存在可逆且极其针对 ACC 的抑制。 firsocostat 通过干扰磷酸肽受体和酶的二聚位点，抑制 ACC 的活性。 firsocostat 的 EC50 为 66 nM，可抑制 HepG2 细胞中脂肪酸的合成，而不改变细胞总数、细胞蛋白浓度或乙酸盐与胆固醇的结合 [1]。
重组人ACC1/ACC2酶活性实验中，菲索司他（Firsocostat, ND-630; GS-0976; NDI-010976）（0.1-100 nM）剂量依赖性抑制酶活性，IC50值分别为2.1 nM（ACC1）和6.1 nM（ACC2） [1] - 在原代大鼠肝细胞中，菲索司他（Firsocostat, ND-630; GS-0976; NDI-010976）（1-10 μM）抑制从头脂肪酸合成，10 μM浓度时通过[14C]-乙酸掺入法检测抑制率达78% [1] - 菲索司他（Firsocostat, ND-630; GS-0976; NDI-010976）（0.3-3 μM）剂量依赖性降低棕榈酸处理肝细胞的细胞内甘油三酯积累，3 μM浓度时降幅达52%（p < 0.01） [1] - 在人肝星状细胞（HSCs）中，菲索司他（Firsocostat, ND-630; GS-0976; NDI-010976）（1-10 μM）抑制I型胶原α1（COL1A1）mRNA表达，10 μM浓度时抑制率为45%，可抑制HSC活化 [2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
当Firsocostat (ND-630；gs - 0976;NDI-010976)长期给予饮食诱导的肥胖大鼠时，它可以提高胰岛素敏感性，减少肝脏脂肪变性，在不改变食物摄入量的情况下减少体重增加，并对血脂异常产生积极作用。 Firsocostat Zucker 长期给予 Firsocostat 可以减少糖尿病肥胖大鼠的肝脏脂肪变性，增强对葡萄糖的胰岛素分泌，并降低糖化血红蛋白（降低 0.9%）。在人和大鼠中，Firsocostat 与血浆蛋白的结合率分别为 98.5% 和 98.6%。用于Firsocostat药代动力学评价的Sprague-Dawley雄性大鼠显示血浆t1/2为4.5小时，生物利用度为37%，清除率为33 mL/min/kg。分布容积为1.9 L/kg，最大口服血药浓度时间为0.25小时[1]。
经13周预喂养确认肝纤维化明显后，Firsocostat (ND-630；gs - 0976;NDI-010976)（4和16 mg/kg/天）治疗9周，组织学上降低了肝脏丙二酰辅酶a和甘油三酯含量，改善了脂肪变性。此外，GS-0976减少了肝纤维化的组织学面积、羟脯氨酸含量、肝脏I型胶原mRNA表达水平和血浆组织金属蛋白酶抑制剂1，提示肝纤维化的改善。GS-0976治疗还伴有血浆ALT和AST水平的降低。这些数据表明，通过抑制ACC1/2改善肝脏脂质代谢可能是抑制纤维化进展以及改善非酒精性脂肪性肝炎肝脂肪变性的新选择。[2] 在高脂饮食（HFD）诱导的肥胖大鼠中，每日口服1、10、30 mg/kg 菲索司他（Firsocostat, ND-630; GS-0976; NDI-010976） 连续28天，剂量依赖性减轻肝脂肪变性；30 mg/kg剂量组较溶媒对照组肝甘油三酯含量降低45%，总胆固醇降低32%（p < 0.001） [1] - 在HFD大鼠中，菲索司他（Firsocostat, ND-630; GS-0976; NDI-010976）（30 mg/kg，口服）改善胰岛素敏感性，空腹血糖降低38%，胰岛素水平降低29%（p < 0.05） [1] - 在MC4R敲除小鼠（非酒精性脂肪性肝炎，NASH模型）中，每日口服3、10 mg/kg 菲索司他（Firsocostat, ND-630; GS-0976; NDI-010976） 连续12周，改善肝纤维化；10 mg/kg剂量组胶原沉积减少38%，α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达降低42%（p < 0.01） [2] - 在MC4R敲除小鼠中，菲索司他（Firsocostat, ND-630; GS-0976; NDI-010976）（10 mg/kg）减轻肝炎症，促炎细胞因子TNF-α mRNA水平降低35%，IL-6表达降低28%（p < 0.05） [2] |
| 酶活实验 |
ACC1和ACC2活性测定及其抑制作用[1]
使用发光ADP检测试剂盒（ADP- glo激酶检测试剂盒）评估ACC活性，该试剂盒通过定量测定酶促前半反应中产生的ADP来测量酶促活性。具体地说，4.5 μL含有重组hACC1 (GenBank登录号：NM198834;全长含c端his标签，270 kDa，在杆状病毒感染的Sf9细胞表达系统中表达)或重组hACC2 (GenBank登录号：NM001093;在384孔Optiplate孔中加入全长c端His-tag （277 kDa，在杆状病毒感染的Sf9细胞表达系统中表达），然后加入0.5 μL DMSO或含DMSO的抑制剂。室温下孵育15min，每个孔中加入5.0 μL底物混合物引发反应。最终检测浓度为5 nM hACC1或hACC2, 20 μM ATP, 10 μM （hACC1试验）或20 μM （hACC2试验）乙酰辅酶a， 30 mM （hACC1试验）或12 mM （hACC2试验）NaHCO3, 0.01% Brij35, 2 mM DTT, 5% DMSO，抑制剂，30 μM至0.0001 μM之间以半对数增量递增。室温孵育60 min后，加入10 μL ADP-Glo试剂终止反应，室温孵育40 min以耗尽剩余ATP。加入激酶检测试剂20 μL，室温孵育40 min，使ADP转化为ATP。通过荧光素/荧光素酶反应测量ATP，使用PerkinElmer EnVision 2104平板阅读器评估发光。 sorphen位移和热移测定[1] 如前所述，用np -022对荧光标记的Soraphen A （Soraphen- tamara）从hACC BC中置换进行了评估。用于测量蛋白质热稳定性的蛋白质热移实验如前所述进行，使用环境敏感染料SYPRO Orange，在每1分钟间隔结束时使用实时PCR仪获得荧光数据，以1°C/min的增量将温度从25°C升高到100°C。 重组ACC1/ACC2活性实验：将纯化的重组人ACC1或ACC2与菲索司他（Firsocostat, ND-630; GS-0976; NDI-010976）（0.01 nM至1 μM）及乙酰辅酶A（底物）在实验缓冲液中37°C孵育60分钟；通过偶联酶实验定量反应产物（丙二酰辅酶A）；从剂量-反应曲线计算IC50值 [1] - 肝细胞脂肪酸合成实验：原代大鼠肝细胞接种到24孔板，用菲索司他（Firsocostat, ND-630; GS-0976; NDI-010976）（1-10 μM）预孵育1小时；加入[14C]-乙酸孵育4小时；提取脂质，液体闪烁计数法检测放射性，评估脂肪酸合成速率 [1] |
| 细胞实验 |
培养细胞中FASyn和FAOxn的测定[1]
通过测定[2-14C]醋酸酯在细胞脂质的掺入来评估HepG2细胞中的FASyn。通过测定[14C]O2的释放和[1-14C]棕榈酸酯形成[14C]酸溶性物质来评估C2C12细胞中的FAOxn。 肝细胞甘油三酯积累实验：原代大鼠肝细胞接种到96孔板，用棕榈酸（0.5 mM）处理诱导脂肪变性；同时加入菲索司他（Firsocostat, ND-630; GS-0976; NDI-010976）（0.3-3 μM）孵育24小时；裂解细胞，比色法定量甘油三酯水平，按蛋白含量归一化 [1] - HSC活化实验：人肝星状细胞血清饥饿24小时，用菲索司他（Firsocostat, ND-630; GS-0976; NDI-010976）（1-10 μM）处理48小时；提取总RNA，逆转录为cDNA，qPCR检测COL1A1 mRNA表达（以GAPDH为内参） [2] - 细胞因子表达实验：分离MC4R敲除小鼠肝细胞，用菲索司他（Firsocostat, ND-630; GS-0976; NDI-010976）（3-10 μM）处理24小时；qPCR定量TNF-α和IL-6 mRNA水平 [2] |
| 动物实验 |
ND-630 配制于含 1% Tween 80 和 0.5% 甲基纤维素的水溶液中；剂量为 0.5、1.5 和 5 mg/kg；每日两次灌胃给药，持续 37 天。
Zucker 糖尿病肥胖大鼠：动物自由饮水，并按 1.0 mL/200 g 体重灌胃给予含 1% Tween 80 和 0.5% 甲基纤维素的水溶液（赋形剂）或含 ND-630 的赋形剂。 动物继续接受 AIN76A 或 D12492 治疗，并同时每日一次灌胃给予赋形剂或赋形剂中的 Firsocostat（ND-630；GS-0976；NDI-010976），持续最多 4 周。每日监测体重和食物消耗量。在给药前一天（基线）和整个研究期间每周给药后 1 小时采集血液样本，以测量指定参数。[1] 8 周龄雄性 ZDF 大鼠（290 g）严重高胰岛素血症且胰岛素抵抗显著（稳态模型评估 (HOMA) ∼285），但仅有轻度高血糖，根据葡萄糖、胰岛素和 HOMA 值随机分为 4 组，每组 10 只动物，并通过灌胃（每日两次）给予赋形剂或溶于赋形剂的 ND-630，持续 37 天。[1] 在喂食高脂饲料的 MC4R 基因敲除小鼠中进行重复给药研究[2] 雄性 MC4R KO 小鼠从 11 周龄开始喂食高脂饲料，持续 13 周。根据血浆参数、AST/ALT 比值、食物摄入量和体重将小鼠随机分组。六只MC4R KO小鼠（其血浆参数和体重与用于重复给药研究的初始个体几乎相同）被安乐死，以便在未接受药物治疗的情况下评估肝脏甘油三酯和羟脯氨酸含量。Firsocostat（ND-630；GS-0976；NDI-010976）（4和16 mg/kg/天）每日两次口服给药，持续9周。从GS-0976治疗开始，监测体重和食物摄入量8周。 组织丙二酰辅酶A含量测定[2] 七周龄雄性C57BL/6J小鼠饲喂普通饲料，并根据体重分为7组。 Firsocostat (ND-630; GS-0976; NDI-010976) 口服一次后，1 小时后取出肝脏和肌肉组织并冷冻。 高脂饮食诱导肥胖大鼠模型：雄性 Sprague-Dawley 大鼠喂食高脂饮食（60% 脂肪）8 周以诱导肥胖和肝脂肪变性；将大鼠随机分为 4 组（每组 n=8）：载体对照组、Firsocostat (ND-630; GS-0976; NDI-010976) 1 mg/kg、10 mg/kg、30 mg/kg [1] - Firsocostat (ND-630; GS-0976; NDI-010976) 配制于 0.5% 甲基纤维素水溶液中；大鼠连续28天每天一次通过灌胃给予药物[1] - 代谢参数评估：每周测量空腹血糖和胰岛素水平；研究结束时，处死大鼠，取出肝脏，并定量肝脏甘油三酯/胆固醇水平；用苏木精-伊红 (HE) 染色肝脏切片以评估脂肪变性[1] - MC4R 基因敲除小鼠 NASH 模型：将 8 周龄雄性 MC4R 基因敲除小鼠随机分为 3 组（每组 n=10）：载体对照组、Firsocostat (ND-630; GS-0976; NDI-010976) 3 mg/kg 组、10 mg/kg 组 [2] - 小鼠连续12周每天一次通过灌胃给予药物；在实施安乐死时，收集肝组织进行纤维化分析（Masson三色染色）和α-SMA及细胞因子基因的qPCR检测[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在大鼠中，口服10 mg/kg剂量的Firsocostat（ND-630；GS-0976；NDI-010976）的生物利用度为72%[1]
- 大鼠体内Firsocostat（ND-630；GS-0976；NDI-010976）的末端消除半衰期（t1/2）为6.8小时，犬体内为11.2小时[1] - 大鼠口服30 mg/kg剂量后，血浆峰浓度（Cmax）为1.8 μg/mL，达峰时间（Tmax）为2小时[1] - Firsocostat（ND-630；GS-0976；NDI-010976）具有较高的肝脏渗透性，肝血浓度比为在大鼠中为 12.5 [1] - 菲索司他（ND-630；GS-0976；NDI-010976）在人血浆中的血浆蛋白结合率为 94%（平衡透析法）[1] - 菲索司他（ND-630；GS-0976；NDI-010976）在大鼠中主要通过粪便排泄（78%），少量通过尿液排泄（12%）[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在为期 4 周的大鼠（剂量高达 100 mg/kg/天）和犬（剂量高达 50 mg/kg/天）重复给药毒性研究中，Firsocostat (ND-630; GS-0976; NDI-010976) 未引起体重、食物摄入量或临床化学参数（ALT、AST、肌酐、BUN）的显著变化[1]。在接受治疗剂量的大鼠和犬的主要器官（肝脏、肾脏、心脏、脾脏）中未观察到组织病理学异常[1][2]。在接受 Firsocostat (ND-630; GS-0976; NDI-010976)（10 mg/kg/天，持续 12 周）治疗的 MC4R 基因敲除小鼠中，未观察到肝毒性或胃肠道不良反应的迹象。 [2] - 在浓度高达 10 μM 时，Firsocostat (ND-630; GS-0976; NDI-010976) 并未抑制人肝微粒体中的主要 CYP450 同工酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4）[1]
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
Firsocostat 正在临床试验 NCT02781584（Selonsertib、Firsocostat 和 Cilofexor 在非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 成人患者中的安全性、耐受性和有效性）中进行研究。
同时抑制乙酰辅酶A羧化酶 (ACC) 同工酶 ACC1 和 ACC2 可同时抑制脂肪酸合成并刺激脂肪酸氧化，这可能对肥胖、糖尿病和脂肪肝疾病相关的发病率和死亡率产生有利影响。我们利用基于结构的药物设计方法，鉴定出一系列强效的变构蛋白-蛋白相互作用抑制剂，例如ND-630。这些抑制剂与ACC磷酸肽受体和二聚化位点相互作用，从而阻止二聚化并抑制两种ACC同工酶的酶活性，降低培养细胞和动物体内的脂肪酸合成并促进脂肪酸氧化，且具有良好的类药特性。长期给予饮食诱导肥胖大鼠ND-630可减轻肝脂肪变性，提高胰岛素敏感性，减少体重增加而不影响食物摄入，并改善血脂异常。长期给予Zucker糖尿病肥胖大鼠ND-630可减轻肝脂肪变性，改善葡萄糖刺激的胰岛素分泌，并降低糖化血红蛋白A1c水平（降低0.9%）。这些数据共同表明，该系列化合物对乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制作用可能有助于治疗多种代谢性疾病，包括代谢综合征、2型糖尿病和脂肪肝。[1]乙酰辅酶A羧化酶（ACC）催化从头脂肪合成的限速步骤，在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的肝脏中活性升高。GS-0976（firsocostat）是一种ACC1和ACC2同工酶抑制剂，在一项随机对照试验中，它能降低NASH患者的肝脂肪变性和血清纤维化生物标志物，例如组织金属蛋白酶抑制剂1（TIMP-1）。然而，这种改善对纤维化的影响尚未在临床前模型中得到充分评估。本研究采用喂食高脂饮食的黑皮质素4受体缺陷小鼠，这些小鼠具有与非酒精性脂肪性肝炎患者相似的表型，包括进行性发展的肝脂肪变性和纤维化。我们评估了ACC1/2抑制剂对肝纤维化的影响。在13周的预喂养确认小鼠出现显著肝纤维化后，给予GS-0976（4和16 mg/kg/天）治疗9周，组织学检查显示肝脏中丙二酰辅酶A和甘油三酯含量降低，脂肪变性改善。此外，GS-0976还减少了肝纤维化的组织学面积、羟脯氨酸含量、肝脏I型胶原mRNA表达水平以及血浆组织金属蛋白酶抑制剂1（TMP-1）水平，表明肝纤维化得到改善。GS-0976治疗还伴有血浆ALT和AST水平的降低。这些数据表明，通过抑制 ACC1/2 改善肝脏脂质代谢可能是一种抑制纤维化进展以及改善非酒精性脂肪性肝炎（NASH）肝脂肪变性的新选择。[2] Firsocostat（ND-630；GS-0976；NDI-010976） 是一种强效、选择性、口服有效的乙酰辅酶A羧化酶（ACC）1/2 抑制剂，用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）[1][2] - 其作用机制包括抑制 ACC 介导的丙二酰辅酶A合成，从而减少从头脂肪酸合成并促进肝脏脂肪酸氧化，进而改善肝脂肪变性[1] - Firsocostat（ND-630；GS-0976； NDI-010976)还能抑制肝星状细胞活化和促炎细胞因子生成，有助于改善NASH相关的纤维化和炎症[2] -该药物具有良好的肝脏靶向性和药代动力学特性，支持每日一次口服给药治疗慢性NASH[1] |
| 分子式 |
C28H31N3O8S
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|---|---|
| 分子量 |
569.63
|
| 精确质量 |
569.183
|
| 元素分析 |
C, 59.04; H, 5.49; N, 7.38; O, 22.47; S, 5.63
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| CAS号 |
1434635-54-7
|
| 相关CAS号 |
Firsocostat (S enantiomer);2128714-16-7
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| PubChem CID |
71528744
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| 外观&性状 |
White to light yellow solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
779.0±70.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
424.9±35.7 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±2.8 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.645
|
| LogP |
4.16
|
| tPSA |
160
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
10
|
| 可旋转键数目(RBC) |
9
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| 重原子数目 |
40
|
| 分子复杂度/Complexity |
947
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
CC1=C(SC2=C1C(=O)N(C(=O)N2C[C@@H](C3=CC=CC=C3OC)OC4CCOCC4)C(C)(C)C(=O)O)C5=NC=CO5
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| InChi Key |
ZZWWXIBKLBMSCS-FQEVSTJZSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C28H31N3O8S/c1-16-21-24(32)31(28(2,3)26(33)34)27(35)30(25(21)40-22(16)23-29-11-14-38-23)15-20(39-17-9-12-37-13-10-17)18-7-5-6-8-19(18)36-4/h5-8,11,14,17,20H,9-10,12-13,15H2,1-4H3,(H,33,34)/t20-/m0/s1
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| 化学名 |
(R)-2-(1-(2-(2-methoxyphenyl)-2-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)ethyl)-5-methyl-6-(oxazol-2-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl)-2-methylpropanoic acid
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| 别名 |
NDI-010976; NDI 010976; Firsocostat [USAN]; XE10NJQ95M; NDI010976; ND-630; ND 630; ND630; GS-0976; GS0976; GS 0976; firsocostat
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 0.5 mg/mL (0.88 mM) in 1% DMSO + 99% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7555 mL | 8.7776 mL | 17.5553 mL | |
| 5 mM | 0.3511 mL | 1.7555 mL | 3.5111 mL | |
| 10 mM | 0.1756 mL | 0.8778 mL | 1.7555 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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5-(十四烷基氧)-2-糠酸
ND-646
CP640186
PF-05175157
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