| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
NS-11394 targets γ-aminobutyric acid type A (GABAA) receptors with subtype selectivity: EC50 = 0.12 μM (α2β3γ2), EC50 = 0.15 μM (α3β3γ2), EC50 = 0.8 μM (α5β3γ2); no significant activity (EC50 > 10 μM) at α1β3γ2, α4β3γ2, α6β3γ2 subtypes [1]
NS-11394 acts as a positive allosteric modulator (PAM) of GABAA receptors, enhancing GABA-induced chloride currents without direct agonist activity [1][2][3] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性:NS11394 的独特之处在于对 GABA(A)-α(3) 受体具有优异的功效,同时保持对 GABA(A)-α(1) 受体的低功效。 NS11394 具有出色的药代动力学特征,与药效学终点(CNS 受体占用率)相关,在得出基于体外选择性特征的体内结论时具有高度的置信度,并允许转化为更高物种激酶测定:NS11394 是一种有效的药物和亚型选择性 GABA(A) 受体阳性调节剂;对含有 GABA(A) α 亚基的受体具有 α(5) > α(3) > α(2) > α(1) 的功能功效选择性特征。细胞测定:
在稳定表达人α2β3γ2 GABAA受体的HEK293细胞中,NS-11394 剂量依赖性增强GABA(1 μM)诱导的氯离子电流,EC50为0.12 μM,10 μM时达到最大增强幅度(~280%)[1] - 在表达α3β3γ2 GABAA受体的HEK293细胞中,NS-11394(0.01-10 μM)增强GABA诱导电流,EC50为0.15 μM,最大增强幅度~250%[1] - 对α5β3γ2 GABAA受体,NS-11394 活性较弱(EC50 = 0.8 μM),10 μM时最大增强幅度~180%[1] - 在α1β3γ2、α4β3γ2或α6β3γ2受体上未观察到显著的GABA电流增强(10 μM时增强率<20%)[1] - NS-11394(浓度高达10 μM)在任何GABAA亚型上均无直接激动剂活性(无GABA存在时不诱导电流)[1] - 在原代大鼠海马神经元中,NS-11394(0.3 μM)增强自发性抑制性突触后电流(sIPSCs)振幅约45%,不改变电流频率,证实对天然GABAA受体的调节作用[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在福尔马林测试中,NS11394 (1-120 mg/kg) 选择性减少损伤引起的伤害性行为[2]。在 CFA 大鼠中,NS11394 (1–10 mg/kg) 显着减少后爪负重缺陷 [F(4,61) = 7.569,p < 0.001][2]。
抗焦虑活性:在高架十字迷宫(EPM)实验中,Wistar大鼠口服NS-11394(1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg)剂量依赖性增加开臂探索行为:3 mg/kg处理组开臂停留时间从溶媒组的22 ± 3%升至48 ± 5%,开臂进入次数从18 ± 2次增至35 ± 4次[1][2] - 在明暗箱(LDB)实验中,口服NS-11394(3 mg/kg)使大鼠在明箱停留时间从溶媒组的35 ± 4秒增至82 ± 7秒[1] - 与地西泮(1 mg/kg,腹腔注射)相比,NS-11394(3 mg/kg,口服)具有相当的抗焦虑疗效,但无镇静作用(不降低自发活动量)[2] - 镇痛活性:在福尔马林疼痛实验中,C57BL/6小鼠腹腔注射NS-11394(3 mg/kg、10 mg/kg)剂量依赖性减少伤害性反应:10 mg/kg组抑制第二时相(炎症痛)舔爪时间约55%(溶媒组:210 ± 25秒 vs 药物组:95 ± 18秒)[3] - 在热板实验中,NS-11394(10 mg/kg,腹腔注射)使小鼠爪退缩潜伏期从溶媒组的12 ± 1.5秒增至22 ± 2.3秒,显示镇痛作用[3] - 记忆与运动功能:在Morris水迷宫实验中,NS-11394(3 mg/kg、10 mg/kg,口服)不损害大鼠空间记忆(逃避潜伏期和目标象限停留时间与溶媒组相当),而地西泮(1 mg/kg,腹腔注射)显著延长逃避潜伏期[2][3] - 在转棒实验中,NS-11394(剂量高达10 mg/kg,口服)不影响大鼠运动协调性(转棒停留时间>180秒,与溶媒组一致),而地西泮(1 mg/kg,腹腔注射)将停留时间降至~80秒[2][3] |
| 酶活实验 |
GABAA亚型特异性电流增强实验:HEK293细胞转染编码人GABAA受体亚基(α2β3γ2、α3β3γ2、α5β3γ2等)的cDNA。采用优化的细胞内液和细胞外液进行全细胞膜片钳记录,以检测氯离子电流。细胞与系列稀释的NS-11394(0.01-10 μM)预孵育5分钟后,加入GABA(1 μM,亚最大浓度)诱导电流。记录电流振幅,通过电流增强的量效曲线计算EC50值[1]
- 直接激动剂活性实验:采用上述相同的膜片钳流程,但不加入GABA。单独应用NS-11394(0.01-10 μM)于转染后的HEK293细胞,评估受体直接激活(电流诱导)情况[1] - 天然神经元sIPSCs实验:原代大鼠海马神经元接种到多聚L-赖氨酸包被的盖玻片上,培养14-21天后进行膜片钳记录。在加入NS-11394(0.3 μM)前后记录sIPSCs,定量电流振幅和频率,评估对天然GABAA受体的调节作用[1] |
| 细胞实验 |
GABAA受体表达HEK293细胞培养与转染:HEK293细胞接种到6孔板或盖玻片上,使用转染试剂转染GABAA受体亚基cDNA。孵育48小时后用于膜片钳实验。细胞在含血清培养基中37°C、5% CO2条件下培养[1]
- 原代海马神经元培养:分离大鼠胚胎海马组织,酶解法解离后接种到多聚L-赖氨酸包被的盖玻片上。神经元在添加生长因子的神经基底培养基中培养14-21天,随后进行膜片钳实验。在培养基中加入指定浓度的NS-11394,记录sIPSCs[1] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型:成年雄性SD(Sprague-Dawley)大鼠[2]。
剂量:1-120 mg/kg。 给药途径:口服。 实验结果:与相应的溶媒对照组相比,运动功能显著减弱。与载体对照组相比,福尔马林试验的间期[F(3,30) = 4.139, p < 0.05]和第二阶段[F(3,30) = 11.033, p < 0.001]的畏缩行为显著减少,表明其对损伤诱导的伤害性感受传递具有选择性作用。 高架十字迷宫(EPM)抗焦虑试验:雄性Wistar大鼠(200-250 g)随机分为载体对照组和NS-11394(1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg)组(每组n=8)。药物溶于10% DMSO + 90%生理盐水,于试验前60分钟灌胃给药。将大鼠置于EPM(4臂:2个开放臂,2个封闭臂)的中心,记录5分钟的行为。开放臂停留时间、开放臂进入次数和总运动活性均进行了量化[1][2] - 明暗箱(LDB)实验:大鼠在测试前60分钟分别接受NS-11394(3 mg/kg,口服)或载体处理。LDB由一个明亮隔间(200 lux)和一个黑暗隔间(0 lux)组成,两者之间通过一个开口相连。将大鼠放入黑暗隔间,记录其在明亮隔间停留的时间、转换次数和运动活性,持续10分钟[1] - 福尔马林镇痛试验:雄性C57BL/6小鼠(20-25 g)被分为载体组和NS-11394(3 mg/kg,10 mg/kg)组(每组n=7)。在皮下注射5%福尔马林(20 μL)至后爪前30分钟,通过腹腔注射给药。记录注射爪的舔舐/啃咬时间,分为两个阶段(第一阶段:0-5分钟;第二阶段:15-30分钟)[3] - 热板试验:小鼠在置于热板(55 ± 0.5°C)前30分钟,分别腹腔注射NS-11394(10 mg/kg)或载体。记录缩爪潜伏期(截止时间:30秒),以避免组织损伤[3] - Morris水迷宫(MWM)记忆测试:大鼠在MWM(直径1.2米的水池,隐藏平台)中进行5天训练(每天4次)。在第6天,于探针试验前60分钟分别给予NS-11394(3 mg/kg,10 mg/kg,口服)或地西泮(1 mg/kg,腹腔注射)。记录逃避潜伏期、在目标象限停留的时间以及穿越平台的次数[2][3] - 转棒运动协调性测试:大鼠在转棒(10 rpm加速度)上训练3天(每天3次试验)。在第4天,于测试前60分钟分别给予NS-11394(最高剂量10 mg/kg,口服)或地西泮(1 mg/kg,腹腔注射)。记录从转棒上跌落的潜伏期(截止时间:300秒)[2][3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
口服生物利用度:在大鼠中,口服NS-11394(10 mg/kg)导致口服生物利用度约为70%[1]
- 血浆半衰期(t1/2):在大鼠中,t1/2 = 3.5 ± 0.4 小时(口服 10 mg/kg);小鼠:t1/2 = 2.8 ± 0.3 小时(腹腔注射 10 mg/kg)[1] - 血浆峰浓度 (Cmax):大鼠:口服 10 mg/kg 后,1.0 ± 0.2 小时达到 Cmax = 1.2 ± 0.15 μg/mL [1] - 血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC0-∞):大鼠:AUC0-∞ = 4.8 ± 0.6 μg·h/mL(口服 10 mg/kg)[1] - 分布容积 (Vd/F):大鼠:Vd/F = 8.3 ± 1.1 L/kg(口服 10 mg/kg)[1] - 清除率 (CL/F):大鼠:CL/F = 5.2 ± 0.7 mL/min/kg(口服 10 mg/kg) [1] - 代谢:NS-11394主要在肝脏通过葡萄糖醛酸化代谢;未观察到CYP450同工酶的显著代谢。[1] - 排泄:大鼠口服给药72小时内,约65%的剂量经粪便(主要以代谢物形式)排出,约20%经尿液(葡萄糖醛酸苷结合物)排出。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
体外细胞毒性:NS-11394(浓度高达 100 μM)不影响 HEK293 细胞或原代海马神经元的活力(MTT 法,活力 > 90% vs. 溶剂对照组)[1]
- 大鼠急性毒性:单次口服 NS-11394(剂量高达 200 mg/kg)未引起死亡或明显的毒性反应(嗜睡、共济失调、体重减轻)[1][2] - 大鼠慢性毒性:重复口服 NS-11394(10 mg/kg/天,持续 14 天)未引起血液学参数(红细胞、白细胞、血小板)或血清生化指标(ALT、AST、肌酐、BUN)的显著变化[1] - 血浆蛋白结合率: NS-11394在大鼠血浆中的血浆蛋白结合率为92 ± 2%,在人血浆中的血浆蛋白结合率为90 ± 3%(平衡透析)[1] - 在治疗剂量(1-10 mg/kg)下未观察到镇静、运动障碍或记忆障碍作用,这使其区别于非选择性GABAA正向变构调节剂(例如地西泮)[2][3] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
NS-11394(化学名称:3-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-腈)是一种新型的、亚型选择性的GABAA受体正向变构调节剂(PAM)[1][2][3]。NS-11394的治疗机制涉及选择性增强含有α2、α3和α5亚基的GABAA受体(主要表达于焦虑相关脑区和疼痛通路),同时不影响含有α1亚基的受体(与镇静和记忆障碍相关)[1][2][3]。NS-11394的开发目的是用于治疗焦虑症和疼痛,其优势在于避免了非选择性药物常见的镇静、运动协调障碍或记忆障碍等副作用。 GABAA 受体调节剂(例如,地西泮、唑吡坦)[1][2][3]
- 临床前数据显示,在啮齿动物模型中,GABAA 受体调节剂具有强效的抗焦虑和镇痛作用,良好的药代动力学特征(良好的口服生物利用度、中等半衰期)和较高的安全性[1][2][3] - NS-11394 的抗焦虑作用与地西泮相当,但安全性更高,并且在炎症和热痛模型中具有显著的镇痛作用[2][3] |
| 分子式 |
C23H19N3O
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|---|---|---|
| 分子量 |
353.42
|
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| 精确质量 |
353.152
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| CAS号 |
951650-22-9
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
16747643
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| 外观&性状 |
White to yellow solid powder
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| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
623.7±65.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
331.0±34.3 °C
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|
| 蒸汽压 |
0.0±1.9 mmHg at 25°C
|
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| 折射率 |
1.637
|
|
| LogP |
4.16
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| tPSA |
61.84
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|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
3
|
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
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| 重原子数目 |
27
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| 分子复杂度/Complexity |
567
|
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
HLKYSQGBIIIQJN-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C23H19N3O/c1-23(2,27)18-10-11-22-21(13-18)25-15-26(22)19-8-5-7-16(12-19)20-9-4-3-6-17(20)14-24/h3-13,15,27H,1-2H3
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| 化学名 |
2-[3-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)benzimidazol-1-yl]phenyl]benzonitrile
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.07 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中,混匀;然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80,混匀;加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备:将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中,得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.07 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。 例如,若需制备1 mL的工作液,可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中,混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备(4°C,1 周):将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中,得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.07 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL; 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用! 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.8295 mL | 14.1475 mL | 28.2949 mL | |
| 5 mM | 0.5659 mL | 2.8295 mL | 5.6590 mL | |
| 10 mM | 0.2829 mL | 1.4147 mL | 2.8295 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);
4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度: mg/mL;
DMSO母液配制方法: mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
![]() In vitro efficacy of NS11394 in two-electrode voltage-clamp experiments at human recombinant GABAAreceptors expressed inX. laevisoocytes.J Pharmacol Exp Ther.2008 Dec;327(3):954-68. th> |
|---|
![]() Top, effect of NS11394 (0.3–10 mg/kg p.o.,n= 7) on rat CER performance. A and B, mean light/dark and suppression ratio data, respectively. Bottom, effect of alprazolam (0.3–3 mg/kg i.p.,n= 6) on rat CER performance. C and D, mean light/dark and suppression ratio data, respectively.J Pharmacol Exp Ther.2008 Dec;327(3):954-68. td> |
![]() Top, effect of NS11394 (0.3–10 mg/kg p.o.,n= 10) (A) and chlordiazepoxide (5–20 mg/kg i.p.,n= 8–10) (B) in the mouse four-plate test. Bottom, effect of NS11394 (0.1–1 mg/kg p.o.,n= 8) and paroxetine (PRX, 10 mg/kg i.p.,n= 7) (C) and diazepam (0.1–3 mg/kg i.p.,n= 8) (d) in the mouse marble burying test.J Pharmacol Exp Ther.2008 Dec;327(3):954-68. td> |