| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 靶点 |
hMDM2 (IC50 = 1.7±0.1 nM); NVP-CGM097 specifically targets the human homolog of Mouse Double Minute 2 (HDM2 or MDM2). It binds to the p53-binding pocket on the surface of the MDM2 protein. The binding affinity (IC50) of NVP-CGM097 for MDM2 is approximately 1.7 ± 0.1 nM, demonstrating high potency. It shows significant selectivity for the p53-MDM2 interaction over other protein-protein interactions, such as p53-MDM4 (1176-fold selectivity) .
The primary target of NVP-CGM097 sulfate is the MDM2 protein, specifically the human homolog (hMDM2). MDM2 is a key negative regulator of the tumor suppressor protein p53. It binds to the N-terminal transactivation domain of p53, thereby inhibiting p53's transcriptional activity and promoting its degradation via the ubiquitin-proteasome pathway. NVP-CGM097 sulfate is a highly potent and selective inhibitor of this interaction, with an IC₅₀ of 1.7 ± 0.1 nM for hMDM2. It exhibits remarkable selectivity over MDM4 (also known as MDMX), a homolog of MDM2, with an IC₅₀ of 2000 nM, representing a >1000-fold selectivity. It is about four times more potent than Nutlin-3a, a well-known MDM2 inhibitor. By binding to MDM2, NVP-CGM097 sulfate effectively prevents the MDM2-p53 interaction, allowing p53 to accumulate and become transcriptionally active. This leads to the upregulation of p53 target genes involved in cell cycle arrest, apoptosis, and DNA repair. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，NVP-CGM097 能以 p53 依赖的方式有效抑制携带野生型 p53 (p53wt) 的癌细胞增殖。例如，在 p53wt 神经内分泌肿瘤细胞 (GOT1) 中，用 2500 nM NVP-CGM097 处理 96 小时后，细胞活力显著降低至 47.7%。在 ER 阳性乳腺癌细胞系 (MCF-7、ZR75-1) 中，观察到亚微摩尔级的 IC50 值（约 0.2 μM），而 p53 突变细胞 (T-47D) 则表现出耐药性（IC50 约为 7.2 μM）。从机制上讲，它诱导p53核转位，增加p53靶蛋白（如p21和PUMA）的表达，导致G1期和G2/M期细胞周期阻滞，最终诱导细胞凋亡。
NVP-CGM097硫酸盐与人MDM2的IC50值为1.7 nM，并且对MDM4具有很强的选择性（IC50=2000 nM）。NVP-CGM097硫酸盐的效力约为Nutlin-3a（IC50=8 nM）的四倍。此外，NVP-CGM097硫酸盐对Bcl-2:Bak、Bcl-2:Bad、Mcl-1:Bak、Mcl-1:NOXA、XIAP:BIR3和c-IAP:BIR3蛋白-蛋白相互作用没有显著影响。硫酸CGM097能有效抑制表达野生型p53的细胞生长，同时对p53缺失细胞的抑制作用降低35-58倍。硫酸CGM097可能显著促进野生型p53转位至细胞核内，其IC50值为0.224 μM，表明其能抑制p53缺失细胞的增殖。硫酸CGM097对HCT116（p53WT/WT）细胞的抑制作用IC50值为454±136 nM[1]。体外实验表明，硫酸CGM097对表达野生型p53的癌细胞具有强效且选择性的抗增殖活性。在基于细胞的实验中，该化合物能有效抑制活细胞中p53与MDM2的相互作用，其IC₅₀值为0.224 μM，表明其能够将野生型p53重新分布到细胞核内。p53的这种核内积累是MDM2抑制的标志性特征。该化合物对HCT116（p53 WT/WT）结肠癌细胞表现出显著的生长抑制作用，IC₅₀值为454 ± 136 nM。重要的是，该化合物对野生型p53细胞的选择性比p53缺失细胞高35至58倍，证实其抗增殖作用依赖于p53。NVP-CGM097对其他蛋白质-蛋白质相互作用（例如Bcl-2:Bak、Mcl-1:Bak或XIAP:BIR3）也无显著活性，表明其具有高度的靶向特异性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，NVP-CGM097 在小鼠异种移植模型中表现出强大的抗肿瘤活性。在 MDM2 扩增的 p53wt SJSA-1 骨肉瘤模型中，口服耐受剂量良好的 NVP-CGM097（例如，每日 25、50 和 100 mg/kg）可显著抑制肿瘤生长，甚至导致肿瘤消退。在不同的给药方案（从每日一次到每周两次）下均观察到疗效。此外，它在其他p53野生型模型中也显示出疗效，包括脂肪肉瘤、急性髓系白血病（AML）和内分泌耐药性乳腺癌的患者来源异种移植（PDX）模型，尤其是在与其他药物（如氟维司群或CDK4/6抑制剂）联合使用时。在SJSA-1人肿瘤模型中，硫酸NVP-CGM097可重新激活MDM2附近的p53染料，并抑制p53与MDM2之间的相互作用，表现为p21 mRNA水平升高，根据药效学（PD）指标，p21 mRNA水平是p53活性的指标。研究发现，当荷瘤状态下硫酸NVP-CGM097剂量增加至30 mg/kg时，p21 mRNA水平也随之升高。这种双相药效学反应最多持续24小时。在同时检测的其他p53靶基因（包括MDM2和PUMA）的mRNA水平中也观察到了类似的模式。每日给予硫酸NVP-CGM097可显著且呈剂量依赖性地促进SJSA-1肿瘤的生长。20 mg/kg的剂量有助于稳定病情，该抗生素的AUC0-24为163 μM·h。静脉注射后，小鼠、大鼠、犬和猴的总血药清除率(CL)分别为5 mL/min/kg、7 mL/min/kg、3 mL/min/kg和4 mL/min/kg。犬的表观终末半衰期(t1/2)比鸟类长（20小时），而大鼠和猴的t1/2则更长（6-12小时）。NVP-CGM097在原型制备后吸收良好，所有研究物种的Tmax均在1至4.5之间[1]。
在临床前模型中，硫酸NVP-CGM097已显示出强大的抗肿瘤活性。在以MDM2扩增为特征的SJSA-1人肿瘤异种移植模型中，口服NVP-CGM097可有效抑制p53与MDM2的相互作用，并重新激活p53通路。这表现为p21 mRNA水平呈剂量依赖性升高，p21 mRNA是已知的p53活性药效学（PD）标志物。在荷瘤大鼠中，p21 mRNA的升高与NVP-CGM097的浓度呈正相关，且药效学反应呈双相性，可持续长达24小时。其他p53靶基因，如MDM2和PUMA，也表现出类似的反应。每日口服NVP-CGM097可显著抑制SJSA-1肿瘤的生长，且呈剂量依赖性，在20 mg/kg剂量下可使病情稳定。这些结果证实了NVP-CGM097的作用机制及其作为有效抗癌药物的潜力。 |
| 酶活实验 |
在体内，NVP-CGM097 在小鼠异种移植模型中展现出强大的抗肿瘤活性。在 MDM2 扩增的 p53wt SJSA-1 骨肉瘤模型中，口服耐受剂量良好的 NVP-CGM097（例如，每日 25、50 和 100 mg/kg）可显著抑制肿瘤生长，甚至导致肿瘤消退。在不同的给药方案（从每日一次到每周两次）下均观察到疗效。此外，它在其他 p53wt 模型中也显示出疗效，包括脂肪肉瘤、急性髓系白血病 (AML) 和内分泌耐药性乳腺癌的患者来源异种移植 (PDX) 模型，尤其是在与其他药物（如氟维司群或 CDK4/6 抑制剂）联合使用时。
NVP-CGM097 硫酸盐的体外酶活性测定主要集中于确认其与 MDM2 的结合亲和力和选择性。一种常用的方法是荧光偏振 (FP) 测定。在该实验中，将模拟 p53 结合域的荧光标记肽与 MDM2 蛋白和不同浓度的待测化合物孵育。该化合物与标记肽竞争结合 MDM2。当标记肽与 MDM2 结合时，其旋转运动受到限制，导致极化信号增强。当化合物取代肽时，信号减弱。测定取代 50% 标记肽所需的化合物浓度 (IC₅₀)，NVP-CGM097 的 IC₅₀ 为 1.7 nM。为了评估选择性，使用其他蛋白（例如 MDM4）进行类似实验，MDM4 的 IC₅₀ 为 2000 nM。这些实验对于表征化合物的效力和靶点结合至关重要。 |
| 细胞实验 |
采用 CellTiter 96 AQueous One Solution 细胞增殖检测试剂盒 (MTS) 进行 NVP-CGM097 的标准体外细胞活力检测。将细胞（例如，50,000 个 GOT1 细胞/孔）接种于 96 孔板中，并使其过夜贴壁。然后用不同浓度的 NVP-CGM097（例如，0.1 nM 至 2,500 nM）处理细胞，处理时间通常为 72 至 96 小时。处理后，向每个孔中加入 MTS 试剂，并孵育 1-4 小时。使用酶标仪在 492 nm 波长处测量吸光度。 IC50 的计算方法是将处理孔的吸光度与载体处理的对照孔的吸光度进行比较。
使用两对细胞系来评估 NVP-CGM097 的 p53 依赖性抗增殖作用：(1) 一对同源的 HCT116 细胞系，分别表达野生型 p53 或 p53 基因敲除；(2) 一对非同源的骨肉瘤细胞系，分别内源性表达野生型 p53 并扩增 MDM2（SJSA-1 细胞）或 p53 缺失（SAOS-2 细胞）[1]。 体外细胞实验用于评估 NVP-CGM097 硫酸盐在细胞环境中的功能活性。主要实验是细胞增殖的测定。将具有野生型p53的癌细胞系（例如HCT116、SJSA-1）和p53缺失的癌细胞系（例如HCT116 p53-/-）用递增浓度的化合物处理72-96小时。然后使用CellTiter-Glo或MTT等标准检测方法测定细胞活力。计算抑制50%细胞生长的浓度（GI₅₀或IC₅₀），以证明化合物的效力和选择性。另一项关键检测是p53通路激活的测定。用化合物处理细胞后，通过蛋白质印迹或定量PCR（qPCR）检测p53及其下游靶点（例如p21和MDM2）的积累。还可以使用免疫荧光显微镜观察p53从细胞质到细胞核的重新定位。这些检测方法可以全面揭示化合物在活细胞中的作用机制。 |
| 动物实验 |
典型的体内疗效研究采用皮下移植SJSA-1异种肿瘤的雌性无胸腺裸鼠。当肿瘤达到一定大小（例如，约200-300 mm³）时，将小鼠随机分为治疗组（每组n=6-12）。NVP-CGM097配制成口服混悬液，通过灌胃给药，剂量和给药方案各不相同（例如，25、50、100 mg/kg），给药方案也各不相同（例如，每日一次，连续14天，或每周三次）。每周两次使用游标卡尺测量肿瘤体积，并监测体重作为毒性指标。研究结束时，收集肿瘤和血浆样本进行药代动力学（PK）和药效学（PD）分析（例如，测量p21 mRNA水平）。
体内动物模型对于评估NVP-CGM097硫酸盐的抗肿瘤疗效和药效学至关重要。一项典型的研究采用免疫缺陷小鼠的异种移植模型，将人源肿瘤细胞（例如，具有MDM2扩增的SJSA-1）皮下植入小鼠体内。待肿瘤达到一定大小后，将小鼠随机分为不同的治疗组。每日口服一次化合物，剂量各异。定期使用游标卡尺测量肿瘤体积以监测其生长情况。在一项关键性研究中，每日给予NVP-CGM097可剂量依赖性地显著抑制SJSA-1肿瘤的生长。为进行药效学分析，在给药后不同时间点处死小鼠，并收集肿瘤组织。通过qPCR或Western blotting检测p53靶基因（如p21、MDM2和PUMA）的表达水平，以确认化合物是否与靶点结合并激活肿瘤中的p53通路。同时，检测化合物的血浆浓度，以建立药代动力学/药效学（PK/PD）关系。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
NVP-CGM097 在临床前动物模型中表现出良好的药代动力学特性。口服后吸收良好，达峰时间 (Tmax) 在不同物种间为 1 至 4.5 小时。小鼠、大鼠和犬的口服生物利用度 (%F) 较高，猴的口服生物利用度中等。总血清除率 (CL) 较低，为 3-7 mL/min/kg，约为肝血流量的 5-10%。啮齿动物和猴的末端半衰期 (t1/2) 约为 6-12 小时，犬的末端半衰期更长（20 小时）。已证实其具有良好的药代动力学/药效学关系，血浆药物浓度与肿瘤中 p53 靶基因的激活呈正相关。
NVP-CGM097 硫酸盐在不同物种间表现出良好的药代动力学特性。静脉注射后，小鼠、大鼠、犬和猴的总血清除率 (CL) 分别为 5 mL/min/kg、7 mL/min/kg、3 mL/min/kg 和 4 mL/min/kg。啮齿动物和猴的表观末端半衰期 (t₁/₂) 较长（6-12 小时），犬的表观末端半衰期相对较长（20 小时）。口服给药后，该化合物吸收良好，在所有测试物种中，达峰时间 (T_max) 均在 1 至 4.5 小时之间。在 SJSA-1 异种移植模型中，20 mg/kg 的剂量可使病情稳定，其血浆 AUC₀₋₂₄ 为 163 μM·h。这些药代动力学参数表明，NVP-CGM097 适合在临床前和临床研究中进行口服给药。为研究目的，该化合物以干粉形式提供，可溶于 DMSO 进行体外研究，或配制成合适的载体用于体内口服灌胃。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在临床研究（I期）中，NVP-CGM097的主要剂量限制性毒性是迟发性血小板减少症（血小板计数低）。这是一种靶向性、机制性毒性，由巨核细胞中p53的激活引起，从而损害血小板生成。临床前研究表明，NVP-CGM097在急性毒性试验中未被归类为有害物质，并且在动物疗效研究中，治疗剂量下未观察到明显的体重减轻。然而，与所有p53-MDM2抑制剂一样，需要密切监测血小板计数。长期致癌性和生殖毒性研究是此类研究药物的标准流程。
NVP-CGM097硫酸盐的毒理学特征已在临床前研究中得到评估。与其他MDM2抑制剂一样，其主要靶向毒性与正常组织中p53通路的激活有关。这可能导致胃肠道紊乱、骨髓抑制（血细胞计数下降）以及其他与p53激活相关的副作用。该化合物是一种强效抑制剂，因此谨慎选择剂量对于平衡疗效和毒性至关重要。在临床前研究中，该化合物在有效剂量下通常耐受性良好。为确保实验室安全，应遵循处理强效抗癌药物的标准预防措施，包括使用个人防护装备并在指定区域工作。该化合物仅供研究使用。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
NVP-CGM097硫酸盐是一种高效且选择性极高的MDM2抑制剂，它通过拮抗MDM2-p53蛋白-蛋白相互作用发挥作用。该化合物具有良好的口服生物利用度，能够激活野生型p53肿瘤中的p53通路，从而导致细胞周期阻滞和凋亡。由于其对MDM2的选择性远高于MDM4和其他蛋白靶点，因此它既是研究p53通路的重要工具，也是一种极具潜力的抗癌药物。该化合物由诺华公司研发，并已在临床试验中进行研究。硫酸盐形式的使用旨在提高化合物的水溶性和稳定性。该化合物目前仅用于研究，不用于人体治疗。该化合物通常被称为CGM097硫酸盐或简称NVP-CGM097。
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| 分子式 |
C38H49CLN4O8S
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|---|---|
| 分子量 |
757.335668325424
|
| 精确质量 |
756.296
|
| 元素分析 |
C, 60.27; H, 6.52; Cl, 4.68; N, 7.40; O, 16.90; S, 4.23
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| CAS号 |
1313367-56-4
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| 相关CAS号 |
NVP-CGM097;1313363-54-0;NVP-CGM097 (stereoisomer);2070009-54-8
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| PubChem CID |
53262550
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| tPSA |
149
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
10
|
| 可旋转键数目(RBC) |
9
|
| 重原子数目 |
52
|
| 分子复杂度/Complexity |
1120
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
CC(C)OC1=C(C=C2CC(=O)N([C@H](C2=C1)C3=CC=C(C=C3)Cl)C4=CC=C(C=C4)N(C)CC5CCC(CC5)N6CCN(C(=O)C6)C)OC.OS(=O)(=O)O
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| InChi Key |
YFLKIFVIZIALIA-GHVGLMRRSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C38H47ClN4O4.H2O4S/c1-25(2)47-35-22-33-28(20-34(35)46-5)21-36(44)43(38(33)27-8-10-29(39)11-9-27)32-16-14-30(15-17-32)41(4)23-26-6-12-31(13-7-26)42-19-18-40(3)37(45)24-42;1-5(2,3)4/h8-11,14-17,20,22,25-26,31,38H,6-7,12-13,18-19,21,23-24H2,1-5H3;(H2,1,2,3,4)/t26?,31?,38-;/m0./s1
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| 化学名 |
(1S)-1-(4-chlorophenyl)-6-methoxy-2-[4-[methyl-[[4-(4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl)cyclohexyl]methyl]amino]phenyl]-7-propan-2-yloxy-1,4-dihydroisoquinolin-3-one;sulfuric acid
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| 别名 |
NVP-CGM097 sulfate; NVP-CGM-097 (sulfate); NVP-CGM097 sulfate; CGM-097 Sulfate; CGM 097 Sulfate; NVP CGM097 sulfate
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~100 mg/mL (132.0 mM)
H2O: ~100 mg/mL (132.0 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.30 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.30 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.30 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 50 mg/mL (66.02 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶. 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.3204 mL | 6.6021 mL | 13.2041 mL | |
| 5 mM | 0.2641 mL | 1.3204 mL | 2.6408 mL | |
| 10 mM | 0.1320 mL | 0.6602 mL | 1.3204 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01760525 | Completed | Drug: CGM097 | Solid Tumor With p53 Wild Type Status |
Novartis Pharmaceuticals | March 20, 2013 | Phase 1 |
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