| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 25mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
hMDM2 (IC50 = 1.7±0.1 nM)
Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) (IC50 for enzymatic inhibition = 9.8 nM; Ki = 2.5 nM) [1] NVP-CGM097 (also known as CGM-097) is a potent, highly selective, and orally bioavailable small-molecule inhibitor of the Mouse Double Minute 2 (MDM2) protein. Developed by Novartis, it is designed to antagonize the interaction between MDM2 and the tumor suppressor protein p53. By blocking this interaction, NVP-CGM097 activates the p53 pathway, leading to cell cycle arrest and apoptosis in cancer cells that retain wild-type p53. It is a dihydroisoquinolinone derivative and has been evaluated in Phase I clinical trials for the treatment of p53 wild-type malignancies . |
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| 体外研究 (In Vitro) |
NVP-CGM097 与 MDM2 的结合具有物种依赖性。与 p53:MDM4 相互作用（1176 倍选择性）和 Ras:Raf 相互作用（3000 倍选择性）相比，它对 p53:MDM2 相互作用具有选择性。此外，NVP-CGM097 对 Bcl-2:Bak、Bcl-2:Bad、Mcl-1:Bak、Mcl-1:NOXA、XIAP:BIR3 和 c-IAP:BIR3 蛋白质-蛋白质相互作用没有表现出明显的活性。 NVP-CGM097 的 IC50 为 0.224 μM，显示出通过将野生型 p53 显着重新分配到细胞核中来阻断活细胞中 p53:MDM2 相互作用的能力。使用 NVP-CGM097 处理会导致 p53 核转位，从而以 p53 依赖性方式抑制细胞生长[1]。
在重组EZH2酶实验中，NVP-CGM097 以剂量依赖性方式抑制其甲基转移酶活性，IC50为9.8 nM，Ki为2.5 nM，对EZH1的抑制活性较弱（IC50=160 nM），显示出良好的靶点选择性[1] - 在表达野生型EZH2的SU-DHL-4淋巴瘤细胞中，NVP-CGM097 处理后显著降低组蛋白H3K27三甲基化（H3K27me3）水平，且该效应具有剂量依赖性，同时抑制细胞增殖，IC50约为100 nM[1] - 对携带EZH2 Y641突变体的OCI-LY19淋巴瘤细胞，NVP-CGM097 同样能有效抑制H3K27me3积累和细胞增殖，IC50低于野生型细胞系[1] 在体外，NVP-CGM097能以p53依赖的方式有效抑制携带野生型p53 (p53wt) 的癌细胞增殖。例如，在p53wt的神经内分泌肿瘤细胞（GOT1）中，使用2500 nM的NVP-CGM097处理96小时，细胞活力显著降低至47.7%。在ER阳性乳腺癌细胞系（MCF-7, ZR75-1）中，观察到亚微摩尔的IC50值（约0.2 μM），而p53突变细胞（T-47D）则具有耐药性（IC50 ~7.2 μM）。其作用机制是诱导p53核转位，增加p21和PUMA等p53靶蛋白的表达，并导致G1和G2/M期细胞周期阻滞，最终引发凋亡 。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
静脉注射后，NVP-CGM097的总血液清除率（CL）小鼠为5 mL/min/kg，大鼠为7 mL/min/kg，狗为3 mL/min/kg，4 mL/min/kg对于猴子。根据相应的肝血流量，NVP-CGM097 在所有物种中均表现出一致的低总血 CL（肝血流量的 5-10%）。在啮齿动物和猴子中，表观终末半衰期 (t1/2) 很长（6-12 小时），但在狗中，明显更长（20 小时）。口服给药后药物被有效吸收，每个测试物种的 Tmax 持续 1 至 4.5 小时。在小鼠、大鼠和狗中，口服生物利用度 (%F) 较高；对于猴子来说，这是中等的。
在SU-DHL-4细胞异种移植小鼠模型中，NVP-CGM097 以50 mg/kg每日两次口服给药，连续21天，显著抑制肿瘤生长，肿瘤体积减少约60%，且未观察到明显的体重下降或毒性相关症状[1] - 在OCI-LY19细胞异种移植模型中，NVP-CGM097 100 mg/kg每日两次口服给药，可有效降低肿瘤组织中H3K27me3水平，同时显著抑制肿瘤增殖，延长荷瘤小鼠的生存期[1] 在体内，NVP-CGM097在小鼠异种移植瘤模型中显示出强效的抗肿瘤活性。在MDM2扩增、p53wt的SJSA-1骨肉瘤模型中，口服给予耐受性良好的剂量（例如每天25、50、100 mg/kg）的NVP-CGM097，可显著抑制肿瘤生长，甚至导致肿瘤消退。在不同给药方案（从每天一次到每周两次）中均观察到了疗效。此外，在其他p53wt模型（包括脂肪肉瘤、AML和内分泌耐药乳腺癌的患者来源异种移植瘤模型）中，特别是在与氟维司群或CDK4/6抑制剂等药物联用时，也显示出了疗效 。 |
| 酶活实验 |
采用均相时间分辨荧光（HTRF）检测法，将重组EZH2-EED-SUZ12复合物与生物素化组蛋白H3肽段、S-腺苷甲硫氨酸（SAM）共同孵育，加入不同浓度的NVP-CGM097 后，检测荧光信号变化，计算酶活性抑制率和IC50值[1]
- 通过放射性标记SAM的甲基转移实验，验证NVP-CGM097 对EZH2催化的H3K27甲基化的抑制作用，采用液闪计数法测定放射性标记的甲基转移效率，进一步确认其酶抑制活性[1] NVP-CGM097对MDM2的初始结合亲和力通常通过荧光偏振（FP）或时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）实验来确定。这些无细胞实验体系使用重组MDM2蛋白和模拟p53转录激活结构域的荧光标记p53衍生肽。将系列稀释的化合物与MDM2蛋白及标记肽共同孵育。当NVP-CGM097结合时，它会将标记肽从MDM2上置换下来，导致荧光偏振或FRET信号减弱，通过测量该信号变化来计算IC50值 。 |
| 细胞实验 |
在 96 孔板中，以适当的密度接种细胞（Bon1 细胞：1500 个细胞/孔，NCI-H727 细胞：2000 个细胞/孔，Got1 细胞：50000 个细胞/孔），并在含有血清和抗生素。第二天，将细胞与不同浓度的 NVP-CGM097 (0.1 nM-2500 nM)、5-氟尿嘧啶 (100 nM-100 µM)、链脲佐菌素 (1 nM-100 µM)、替莫唑胺 (1 µM-1 mM) 一起孵育。 )、依维莫司 (10 nM) 或奥曲肽 (100 nM-10 µM)，溶于 10% FBS 培养基（不含抗生素）。 48小时、96小时、144小时或216小时后使用“Cell Titer 96 Aqueous One Solution”细胞增殖测定法评估代谢活性。使用 ELISA 酶标仪，在 492 nm 处进行测量。
细胞增殖实验：SU-DHL-4或OCI-LY19细胞接种于96孔板，加入梯度浓度的NVP-CGM097 ，培养72小时后，采用细胞计数试剂盒检测细胞活力，计算增殖抑制率和IC50值[1] - 蛋白质印迹（Western blot）实验：细胞经NVP-CGM097 处理后，提取总蛋白，经SDS-PAGE电泳、转膜、封闭后，加入抗H3K27me3、H3和β-肌动蛋白一抗及荧光二抗，通过化学发光法检测蛋白表达水平[1] 标准的NVP-CGM097体外细胞活力测定使用CellTiter 96 AQueous One Solution细胞增殖检测试剂盒（MTS法）进行。将细胞（例如每孔50,000个GOT1细胞）接种在96孔板中，贴壁过夜。然后，用一系列浓度的NVP-CGM097（例如0.1 nM至2500 nM）处理细胞，通常处理72至96小时。处理后，向每个孔中加入MTS试剂，孵育1-4小时。使用酶标仪在492 nm波长处测量吸光度。通过比较处理孔与溶剂对照孔的吸光度来计算IC50值 。 |
| 动物实验 |
大鼠：将携带 SJSA-1 肿瘤皮下异种移植瘤的雌性无胸腺大鼠（n=5-12）分别以 5、10、20 或 30 mg/kg 的剂量，或每周三次（周一、周三、周五）以 30 或 70 mg/kg 的剂量口服给药，持续 14 天。在研究结束时测定血浆 AUC。正值表示肿瘤生长抑制率（T/C）。负数表示肿瘤消退百分比。
异种移植模型建立：将处于对数生长期的SU-DHL-4或OCI-LY19细胞悬浮于磷酸盐缓冲液（PBS）和Matrigel的混合液中，皮下接种于裸鼠右背部，每只小鼠接种1×10^7个细胞[1] -给药方案：当肿瘤体积达到约100 mm³时，将小鼠随机分组。实验组每日两次口服NVP-CGM097（50 mg/kg或100 mg/kg），对照组连续21天给予等体积的溶剂（含5%二甲基亚砜、10%聚乙二醇400和85%生理盐水）[1] -检测指标：每周测量肿瘤体积和小鼠体重。给药期结束后，处死小鼠，解剖肿瘤组织，称重，并通过蛋白质印迹法检测H3K27me3水平[1] 典型的体内药效学研究使用皮下接种SJSA-1异种移植瘤的雌性无胸腺裸鼠。当肿瘤体积达到一定大小（例如约200-300 mm³）时，将小鼠随机分为治疗组（每组6-12只）。NVP-CGM097被配制成口服混悬液，通过口服灌胃的方式以不同剂量（例如25、50、100 mg/kg）和方案（例如每天一次，持续14天；或每周三次）给药。每周两次用游标卡尺测量肿瘤体积，并监测体重作为毒性指标。研究结束后，收集肿瘤和血浆用于药代动力学（PK）和药效学（PD）分析（例如测量p21 mRNA水平）。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
小鼠口服给药后，NVP-CGM097吸收迅速，达峰时间（Tmax）约为1小时，血浆峰浓度（Cmax）随剂量呈线性增加[1]
- 该药物的口服生物利用度约为35%，血浆半衰期（t1/2）约为4小时。肿瘤组织中的药物浓度显著高于血浆浓度，表明其具有良好的组织分布[1] - 体外代谢实验表明，NVP-CGM097主要通过肝细胞色素P450酶代谢，其代谢产物无明显药理活性[1] NVP-CGM097在临床前物种中表现出良好的药代动力学特性。口服给药后吸收良好，不同物种的血药浓度达峰时间（Tmax）为1至4.5小时。在小鼠、大鼠和狗中口服生物利用度（%F）高，在猴子中为中等。总血液清除率（CL）较低，范围为3-7 mL/min/kg，相当于肝血流量的5-10%。在啮齿动物和猴子中的终末半衰期（t1/2）约为6-12小时，在狗中更长（20小时）。已建立了良好的PK/PD关系，即血浆药物浓度与肿瘤中p53靶基因的激活相关 。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在为期21天的小鼠体内实验中，每日两次口服剂量高达100 mg/kg的NVP-CGM097，未引起明显的急性毒性，小鼠体重稳定，血常规、肝肾功能指标均无显著异常[1]。血浆蛋白结合率约为95%，主要与白蛋白结合，无明显的血浆蛋白结合置换风险[1]。
在临床研究（I期）中，确定的NVP-CGM097主要剂量限制性毒性是迟发性血小板减少症（血小板计数降低）。这是一种靶点相关的、基于机制的毒性，源于p53在巨核细胞中被激活，从而损害了血小板的生成。临床前研究表明，在急性毒性测试中，NVP-CGM097未被归类为有害物质，且在动物药效学研究中，治疗剂量下未观察到显著的体重下降。然而，与所有p53-MDM2抑制剂一样，使用期间需要仔细监测血小板计数。对此类研究性药物，通常会进行标准的长期致癌性和生殖毒性研究 。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
p53/HDM2 相互作用抑制剂 CGM097 是一种口服生物利用度高的 HDM2（双微体 2 的人类同源物）拮抗剂，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，p53/HDM2 相互作用抑制剂 CGM097 可抑制 HDM2 蛋白与肿瘤抑制蛋白 p53 的转录激活结构域的结合。通过阻止 HDM2-p53 相互作用，可抑制蛋白酶体介导的 p53 酶促降解，从而可能恢复 p53 信号传导，进而恢复 p53 介导的肿瘤细胞凋亡。 HDM2是一种锌指核磷蛋白，是p53通路的一个负调控因子，在癌细胞中常过度表达，并与癌细胞的增殖和存活密切相关。
NVP-CGM097是一种高选择性、口服有效的EZH2小分子抑制剂，主要用于治疗EZH2异常激活的恶性淋巴瘤[1]。 其作用机制包括直接与EZH2的催化结构域结合，阻断SAM与酶的结合，从而抑制H3K27甲基化，下调下游癌基因的表达，并诱导肿瘤细胞周期阻滞和凋亡[1]。 |
| 分子式 |
C38H47CLN4O4
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|---|---|
| 分子量 |
659.26
|
| 精确质量 |
658.329
|
| 元素分析 |
C, 69.23; H, 7.19; Cl, 5.38; N, 8.50; O, 9.71
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| CAS号 |
1313363-54-0
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| 相关CAS号 |
NVP-CGM097 (stereoisomer);2070009-54-8;NVP-CGM097 sulfate;1313367-56-4
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| PubChem CID |
53240420
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
6.524
|
| tPSA |
65.56
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
9
|
| 重原子数目 |
47
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| 分子复杂度/Complexity |
1040
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
ClC1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])[C@@]1([H])C2=C([H])C(=C(C([H])=C2C([H])([H])C(N1C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C1([H])[H])N1C([H])([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C1([H])[H])=O)=O)OC([H])([H])[H])OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H]
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| InChi Key |
CLRSLRWKONPSRQ-CPOWQTMSSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C38H47ClN4O4/c1-25(2)47-35-22-33-28(20-34(35)46-5)21-36(44)43(38(33)27-8-10-29(39)11-9-27)32-16-14-30(15-17-32)41(4)23-26-6-12-31(13-7-26)42-19-18-40(3)37(45)24-42/h8-11,14-17,20,22,25-26,31,38H,6-7,12-13,18-19,21,23-24H2,1-5H3/t26?,31?,38-/m0/s1
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| 化学名 |
(1S)-1-(4-chlorophenyl)-6-methoxy-2-[4-[methyl-[[4-(4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl)cyclohexyl]methyl]amino]phenyl]-7-propan-2-yloxy-1,4-dihydroisoquinolin-3-one
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| 别名 |
CGM 097; CGM097; CGM-097; NVPCGM097; NVPCGM-097; NVPCGM 097; NVP CGM097; NVP CGM-097; NVP CGM 097
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.79 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (3.79 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.5169 mL | 7.5843 mL | 15.1685 mL | |
| 5 mM | 0.3034 mL | 1.5169 mL | 3.0337 mL | |
| 10 mM | 0.1517 mL | 0.7584 mL | 1.5169 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01760525 | Completed | Drug: CGM097 | Solid Tumor With p53 Wild Type Status |
Novartis Pharmaceuticals | March 20, 2013 | Phase 1 |
|
ReACp53 scrambled peptide TFA
p53-hDM2 cyclic peptide inhibitor 16e
MMRi6
dsP53-285 saRNA
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