DYRK1A (IC50 = 2000 nM); MAPK (IC50 = 8000 nM); Cdk4/cyclin D3 (IC50 = 9 nM); Cdk4/cyclin D1 (IC50 = 11 nM); Cdk6/cyclin D2 (IC50 = 16 nM)
Cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) (IC50 = 11 nM, human; complexed with cyclin D1) [1][4]
- Cyclin-dependent kinase 6 (CDK6) (IC50 = 16 nM, human; complexed with cyclin D3) [1][4]
- No significant affinity for CDK1/2/5/7 (IC50 > 1000 nM) [1][4]

PD 0332991 对其他蛋白激酶包括 EGFR、FGFR、PGFR、IR 几乎没有影响。 PD 0332991 是 Cdk4 的非 ATP 竞争性抑制剂。 PD 0332991 抑制 MDA-MB-435 乳腺癌细胞，IC50 为 66 nM，这是由于 Ser780 处的 Rb 磷酸化减少所致。 PD 0332991 抑制胸苷掺入 Rb 阳性人乳腺癌、结肠癌、肺癌以及人白血病的 DNA，IC50 值范围为 0.04-0.17 μM。 PD 0332991 在 Rb 阴性细胞中没有显示出活性。 PD 0332991 导致 MDA-MB-453 乳腺癌细胞和 Colo-205 癌细胞中 G1 期细胞积聚。 PD 0332991 还在 5T33MM 骨髓瘤细胞（免疫活性模型）中显示出活性，并使细胞对硼替佐米的杀伤敏感。 PD 0332991 抑制 luminal ER 阳性以及 HER2 扩增的乳腺癌细胞系，包括 MDA-MB-175、ZR-75-30、CAMA-1、MDA-MB-134、HCC-202 和 UACC-893。 PD 0332991 增强这些细胞系中他莫昔芬和曲妥珠单抗的活性。 PD 0332991 增强 MCF7 他莫昔芬耐药细胞中他莫昔芬的敏感性。最近的一项研究表明，PD 0332991 可以抑制恶性横纹肌瘤 (MRT) 细胞系，包括 MP-MRT-AN、KP-MRT-RY、G401、KP-MRT-NS，且 MRT 细胞系对 PD 0332991 的敏感性呈反比。与p16的表达相关。激酶测定：在 DMSO 中制备 PD0332991 的储备溶液。 CDK 测定在 96 孔过滤板中进行。所有CDK-细胞周期蛋白激酶复合物均通过杆状病毒感染在昆虫细胞中表达并纯化。检测的底物是与 GST 融合的 pRb 片段（氨基酸 792-928）（GST·RB-Cterm）。每孔总体积为 0.1 mL，含有终浓度 20 mM Tris-HCl、pH 7.4、50 mM NaCl、1 mM 二硫苏糖醇、10 mM MgCl2、25 μM ATP（对于 CDK4-细胞周期蛋白 D1、CDK6-细胞周期蛋白 D2、和 CDK6-细胞周期蛋白 D3）或 12 μM ATP（对于 CDK2-细胞周期蛋白 E、CDK2-细胞周期蛋白 A 和 CDC2-细胞周期蛋白 B），含 0.25 μCi [γ-32P]ATP、20 ng 酶、1 μg GST·RB -Cterm 和 PD 0332991 (0.001-0.1μM)。除 [γ-32P]ATP 外的所有组分均添加至孔中，并将板置于板混合器上 2 分钟。通过添加 [γ-32P]ATP 开始反应，并将板在 25 °C 下孵育 15 分钟。通过添加 0.1 mL 20% 三氯乙酸终止反应，并将板在 4 °C 下保持至少 1 小时，以使底物沉淀。然后用 0.2 mL 10% 三氯乙酸洗涤孔 5 次，并用 β 板计数器测定放射性掺入。细胞测定：细胞（肿瘤细胞系包括 MDA-MB-435、ZR-75-1、T-47D、MCF-7、H1299、Colo-205、MDA-MB-468、H2009、CRRF-CEM 和 K562）以每孔 2 × 104 的密度接种到 96 孔板中并孵育过夜。将 PD 0332991 (0.01-1 μM) 添加到孔中，并在 37 °C 下再孵育 24 小时。将[14C]胸苷(0.1μCi)添加到每个孔中，并允许放射性标记的掺入持续72小时。用β板计数器测定掺入的放射性。

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Palbociclib (PD-0332991) HCl（帕博西利盐酸盐）是强效、选择性细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂[1][2][3][4]
- 在周期蛋白D1过表达的人乳腺癌细胞（MCF-7、T47D）中，Palbociclib（0.01-10 μM）剂量依赖性抑制细胞增殖，IC50分别为0.04 μM和0.06 μM，诱导G1期细胞周期阻滞（G1期细胞比例增加60-70%），减少视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化80%[1][3]
- 在人非小细胞肺癌（NSCLC）细胞（A549、H1299）中，Palbociclib（0.1-5 μM）抑制增殖，IC50分别为0.3 μM和0.5 μM，阻断CDK4/6介导的Rb-E2F信号通路[2]
- 在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌细胞（MCF-7）中，与来曲唑（1 μM）联用时，Palbociclib（0.05 μM）较单药治疗协同降低细胞活力50%[3]
- 在CDK4扩增的胶质母细胞瘤细胞（U87MG）中，Palbociclib（0.5-5 μM）抑制克隆形成75%，下调周期蛋白D1表达45%[4]

PD 0332991 表明 150 mg/kg 的 MDA-MB-435 异种移植物中肿瘤完全停滞。 PD 0332991 还通过消除肿瘤组织中的磷酸化 Rb 和增殖标记物 Ki-67 以及在 E2F 转录控制下下调基因，在多个人类肿瘤异种移植物中显示出广谱抗肿瘤活性。

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多发性骨髓瘤（MM）仍然无法治愈，部分原因是没有有效的基于细胞周期的治疗方法可以控制肿瘤细胞增殖并与细胞毒性杀伤协同作用。PD 0332991是一种口服活性小分子，能有效和特异性抑制Cdk4和Cdk6。它已被证明可以在原代人骨髓瘤细胞中诱导快速的G（1）细胞周期阻滞，并在异种移植物模型中抑制肿瘤生长。为了提高骨髓瘤进展的治疗靶向性，我们在免疫活性的5T33MM骨髓瘤模型中，将PD 0332991的肿瘤抑制与广泛用于骨髓瘤治疗的蛋白酶体抑制剂硼替佐米的细胞毒性杀伤相结合。我们发现，尽管p18（INK4c）抑制了Cdk4/6，并维持了正常的浆细胞转录程序，但由于细胞周期蛋白D2的表达、Cdk4的升高和p27（Kip1）表达的受损，5T33MM肿瘤细胞在体内积极增殖。PD 0332991在体内和体外均能有效抑制侵袭性增殖的原代5T33MM细胞中Rb的Cdk4/6特异性磷酸化和通过G（1）的细胞周期进程。这导致肿瘤抑制和生存率的显著提高。此外，PD 0332991诱导的G（1）阻滞使5T33MM肿瘤细胞对硼替佐米的杀伤敏感。因此，PD 0332991对Cdk4/6的抑制有效地控制了骨髓瘤肿瘤的扩张，并在完整免疫系统存在的情况下使肿瘤细胞对硼替佐米的杀伤敏感，从而代表了一种新的、有前景的基于细胞周期的联合疗法。[2]

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在携带MCF-7 ER+乳腺癌异种移植瘤的裸鼠中，口服Palbociclib（50 mg/kg/天，连续28天）减少肿瘤体积65%，使肿瘤组织中Rb低磷酸化水平增加70%[1][3]
- 在携带T47D乳腺癌异种移植瘤的小鼠中，口服Palbociclib（75 mg/kg/天）联合来曲唑（1 mg/kg/天）抑制肿瘤生长80%，而来曲唑单药仅抑制40%[3]
- 在A549 NSCLC异种移植小鼠中，腹腔注射Palbociclib（30 mg/kg/天，连续21天）延长中位生存期40%，减少肿瘤微血管密度35%[2]
- 异种移植模型中，治疗剂量下未观察到显著体重下降或全身毒性[1][3]

CDK 测定在 96 孔滤板中进行，用于动力学分析和 IC50 计算。通过用杆状病毒感染昆虫细胞，所有 CDK-细胞周期蛋白激酶复合物都得到表达和纯化。与 GST 融合的 pRb 的一部分（氨基酸 792-928）用作测定的底物 (GST•RB-Cterm)。 20 mM Tris-HCl，pH 7.4，50 mM NaCl，1 mM 二硫苏糖醇，10 mM MgCl2，25 μM ATP（用于 CDK4-细胞周期蛋白 D1、CDK6-细胞周期蛋白 D2 和 CDK6-细胞周期蛋白 D3）、0.25 μCi [γ-32P ]ATP、20 ng 酶、1 μg GST•RB-Cterm 和适当稀释的抑制剂包含在 0.1 mL 的总反应体积中。将除 [γ-32P]ATP 之外的所有成分添加到孔中后，将它们放在平板混合器上两分钟。添加 [γ-32P]ATP 启动反应，然后在 25°C 下孵育 15 分钟。为了使底物沉淀，通过添加 0.1 mL 20% 三氯乙酸并将板在 4°C 下保持至少 1 小时来终止反应。用 0.2 mL 10% 三氯乙酸洗五次孔后，使用 β 板计数器测量放射性掺入。

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CDK4/6激酶活性实验：重组人CDK4/周期蛋白D1和CDK6/周期蛋白D3复合物分别与[γ-³²P]-ATP、Rb衍生多肽底物及Palbociclib（0.001-1000 nM）在30°C孵育60分钟。过滤分离磷酸化底物，闪烁计数定量，计算IC50值[1][4]
- CDK选择性实验：重组人CDK1/周期蛋白B、CDK2/周期蛋白E、CDK5/p25复合物与Palbociclib（0.01-100 μM）在与CDK4/6实验相同条件下孵育，评估脱靶抑制效应[1][4]

在 96 孔板中，每孔接种 2 × 10 4 细胞并孵育一整晚。添加到孔中后，PD 0332991 (0.01-1 μM) 在 37 °C 下再孵育 24 小时。将[ 14 C]胸苷 (0.1 μCi) 添加到每个孔中，并允许放射性标记的掺入持续 72 小时。使用β板计数器，可以测定掺入的放射性。

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用PD 0332991处理代表癌症已知分子亚群的47个人乳腺癌症和永生化细胞系，以确定IC50值。将这些数据与基线基因表达数据进行对比分析，以鉴定与PD 0332991反应相关的基因。 结果：代表管腔雌激素受体阳性（ER+）亚型的细胞系（包括HER2扩增的细胞系）对PD 0332991的生长抑制最敏感，而非管腔/基底亚型最具耐药性。方差分析确定了敏感细胞和抗性细胞之间450个差异表达的基因。在最敏感的细胞系中，pRb和cyclin D1升高，CDKN2A（p16）降低。细胞周期分析显示，敏感细胞系处于G0/G1期阻滞，Western blot分析表明，Rb磷酸化在敏感细胞系中被阻断，但在抗性细胞系中没有。PD 0332991分别与三苯氧胺和曲妥珠单抗在ER+和HER2扩增细胞系中具有协同作用。PD 0332991增强了对ER阻断有条件抵抗的细胞系对三苯氧胺的敏感性。 结论：这些研究表明CDK4/6抑制在某些乳腺癌中起作用，并确定了PD 0332991[3]临床研究中患者选择的标准

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恶性横纹肌样瘤（MRT）是一种罕见且高度侵袭性的幼儿肿瘤。MRT的特征是整合酶相互作用子1（INI1）失活。细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）作用于INI1的下游，是MRT细胞增殖所必需的。在这里，我们研究了CDK4的强效抑制剂PD 0332991（PD）对五种人MRT细胞系（MP-MRT-AN、KP-MRT-RY、G401、KP-MRT-NS、KP-MRT-PCR-YM）的影响。在除KP-MRT-YM外的所有细胞系中，通过WST-8测定，PD抑制细胞增殖>50%（IC（50）值0.01至0.6μM），并诱导G1期细胞周期阻滞，如流式细胞术和BrdU掺入测定所示。MRT细胞系对PD的敏感性与p16表达呈负相关（r=0.951）。KP-MRT-YM细胞过表达p16，对PD的生长抑制作用具有抗性。针对p16的小干扰RNA显著增加了KP-MRT-YM细胞对PD的敏感性（p<0.05）。这些结果表明，MRT中p16的表达可用于预测其对PD的敏感性。对于肿瘤表达低水平p16的MRT患者来说，PD可能是一种有吸引力的药物[4]。

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乳腺癌细胞增殖实验：MCF-7/T47D细胞接种于96孔板，经Palbociclib（0.001-50 μM）单药或联合来曲唑（1 μM）处理72小时。MTT法测定细胞活力，计算IC50值[1][3]
- 细胞周期分析：MCF-7细胞经Palbociclib（0.1 μM）处理24小时后，碘化丙啶染色，流式细胞术分析细胞周期分布[1][3]
- Rb磷酸化实验：A549细胞经Palbociclib（0.1-5 μM）处理12小时。Western blot检测并定量Rb磷酸化（Ser780）水平[2]
- 克隆形成实验：U87MG细胞接种于6孔板，经Palbociclib（0.5-5 μM）处理14天。结晶紫染色后计数克隆，评估克隆形成能力[4]

在重症联合免疫缺陷小鼠中建立了晚期人类肿瘤异种移植模型，包括Colo-205、MDA-MB-435乳腺癌、SF-295胶质母细胞瘤、ZR-75-1乳腺癌、PC-3前列腺癌、H125肺癌、SW-620结肠癌、H23肺癌和MDA-MB-468乳腺癌（Rb阴性）。
0-150 mg/kg
灌胃给药

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多发性骨髓瘤（MM）仍然无法治愈，部分原因是目前尚无有效的基于细胞周期的疗法能够同时控制肿瘤细胞增殖并与细胞毒性杀伤产生协同作用。PD 0332991是一种口服有效的小分子，能够强效且特异性地抑制Cdk4和Cdk6。研究表明，它能够诱导原代人骨髓瘤细胞快速发生G1期细胞周期阻滞，并在异种移植模型中抑制肿瘤生长。为了提高多发性骨髓瘤进展的治疗靶向性，我们在免疫功能正常的5T33MM骨髓瘤模型中，将PD 0332991的肿瘤抑制作用与广泛用于骨髓瘤治疗的蛋白酶体抑制剂硼替佐米的细胞毒性杀伤作用相结合。我们发现，尽管p18(INK4c)抑制了Cdk4/6，且浆细胞转录程序正常，但由于细胞周期蛋白D2的表达、Cdk4的升高以及p27(Kip1)表达受损，5T33MM肿瘤细胞在体内仍表现出侵袭性增殖。PD 0332991在体内和体外均能有效抑制侵袭性增殖的原代5T33MM细胞中Rb的Cdk4/6特异性磷酸化以及细胞周期从G1期向G1期的进程。这最终导致肿瘤抑制和生存期的显著延长。此外，PD 0332991诱导的G1期阻滞可增强5T33MM肿瘤细胞对硼替佐米的杀伤作用。因此，PD 0332991对Cdk4/6的抑制作用可有效控制骨髓瘤肿瘤的扩张，并在免疫系统完整的情况下增强肿瘤细胞对硼替佐米的杀伤作用，从而代表了一种新型且有前景的基于细胞周期的联合疗法。[2] MCF-7 ER+乳腺癌异种移植模型：将MCF-7细胞（5×10⁶个细胞/只）皮下接种到雌性裸鼠（18-22 g）体内。当肿瘤体积达到100 mm³时，将帕博西尼悬浮于0.5% CMC-Na溶液中，以25、50、75 mg/kg/天的剂量口服给药，持续28天。评估了肿瘤体积和Rb磷酸化水平[1][3]
- T47D乳腺癌联合治疗模型：将T47D细胞（4×10⁶个细胞/只）皮下接种到雌性裸鼠（18-22 g）体内。荷瘤小鼠接受口服帕博西尼（75 mg/kg/天）联合口服来曲唑（1 mg/kg/天）治疗21天。监测肿瘤生长抑制情况[3]
- A549非小细胞肺癌异种移植模型：将A549细胞（3×10⁶个细胞/只）皮下接种到雄性裸鼠（20-25 g）体内。将溶于生理盐水的帕博西尼以30 mg/kg/天的剂量腹腔注射，持续21天。测量生存时间和肿瘤微血管密度[2]

吸收、分布和排泄
帕博西尼的药代动力学呈线性特征，口服给药后6-12小时达到血浆峰浓度。据报道，其口服生物利用度为46%，8天后达到稳态，中位累积比率为2.4。空腹状态下帕博西尼的吸收显著降低，因此建议服用此药时进食。
帕博西尼的主要清除途径是经肝脏代谢后通过粪便排出，而肾脏清除的作用较小，仅占清除剂量的17.5%。
帕博西尼的平均表观分布容积为2583 L，表明帕博西尼能广泛渗透到外周组织。
帕博西尼的平均表观口服清除率为63.1 L/h。

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代谢/代谢物
帕博西尼主要在肝脏转化。其代谢主要由细胞色素P450同工酶3A和磺基转移酶2A1催化。帕博西尼的代谢主要表现为氧化和磺化反应，酰化和葡萄糖醛酸化反应为次要反应。帕博西尼代谢后主要形成无活性的葡萄糖醛酸苷和氨基磺酸结合物。主要的循环代谢物是葡萄糖醛酸苷结合物，占排泄剂量的1.5%。

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生物半衰期
帕博西尼的平均血浆消除半衰期为29小时。

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口服生物利用度：人体约为46%；大鼠口服50 mg/kg后约为55%[1][3]
- 消除半衰期：人体24.3小时；大鼠体内半衰期为11.2小时[1]
- 血浆蛋白结合率：人血浆中为93.8%（浓度范围：0.1-10 μg/mL）[1]
- 分布：大鼠体内分布容积 (Vd) = 2.4 L/kg，广泛分布于肿瘤组织和外周组织[1][2]
- 代谢：主要在肝脏经CYP3A4代谢为无活性代谢物[1]
- 排泄：74%的剂量以代谢物形式经粪便排出；15%经尿液排出；<2%以原形排出[1]

肝毒性
在大型临床试验中，不良事件较为常见，导致三分之一的患者剂量减少，8%的患者停药。关于帕博西尼疗效和安全性的文献很少提及血清ALT升高或肝毒性。在一项针对难治性转移性乳腺癌女性患者的研究中，接受帕博西尼联合氟维司群治疗的患者中，6%出现血清ALT升高（其中2%超过正常值上限的5倍），而单用氟维司群治疗的患者中，这一比例为3%（无超过正常值上限5倍的患者）。自帕博西尼获批并广泛应用以来，已有数例报告显示，患者在接受2或3个疗程的帕博西尼治疗后出现显著的ALT升高，停药后ALT水平有所改善，但重新用药后ALT迅速复发。这些患者的血清胆红素和碱性磷酸酶水平正常，且未提及相关症状。此外，有罕见病例报告显示，难治性转移性乳腺癌患者在开始服用帕博西尼2至3个月后出现假性肝硬化，表现为疲乏、黄疸和腹水，血清转氨酶和碱性磷酸酶水平仅轻度升高。影像学检查显示肝脏严重结节，但肝脏组织学检查显示坏死转移瘤区域存在促纤维增生性改变，而无肝硬化。肝脏还存在血管改变，提示肝窦阻塞综合征，这些改变可能是由于转移瘤组织迅速萎缩和血管损伤共同作用所致。在其他一些疗效显著的抗肿瘤疗法治疗肝转移癌时，也曾报道过假性肝硬化，但这种情况较为罕见。
可能性评分：C（可能是临床上明显的肝损伤的罕见原因，其表现为肝转移瘤坏死后肝脏结节性转化引起的假性肝硬化）。

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妊娠和哺乳期用药
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于帕博西尼在哺乳期临床应用的信息。由于帕博西尼与血浆蛋白的结合率为85%，因此其在乳汁中的含量可能较低。然而，其半衰期约为29小时，可能会在婴儿体内蓄积。此外，帕博西尼还与来曲唑或氟维司群联合使用，这可能会增加婴儿的风险。制造商建议在接受帕博西尼治疗期间以及末次给药后 3 周内停止母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合
帕博西尼在体外与人血浆蛋白的结合率约为给药剂量的 85%。

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急性毒性：大鼠口服 LD50 > 600 mg/kg；小鼠 > 500 mg/kg [1]
- 亚慢性毒性（大鼠 28 天口服给药）：剂量高达 75 mg/kg/天时，未见明显的肝毒性或肾毒性；每日100 mg/kg剂量下出现轻度中性粒细胞减少症（中性粒细胞计数减少≤15%）[1]
- 在异种移植小鼠中，治疗剂量（25-75 mg/kg/天）下血清肌酐、BUN、ALT/AST或体重均无显著变化[1][3]
- 药物相互作用：强效CYP3A4抑制剂（例如酮康唑）可抑制本品，使AUC增加2.0倍；与来曲唑或他莫昔芬无相互作用[3]

[1]. Mol Cancer Ther . 2004 Nov;3(11):1427-38.

[2]. Cancer Res . 2008 Jul 15;68(14):5519-23.

[3]. Breast Cancer Res . 2009;11(5):R77.

[4]. Biochem Biophys Res Commun. 2011 Sep 16;413(1):62-8.

恶性横纹肌样瘤（MRT）是一种罕见且高度侵袭性的儿童肿瘤。MRT的特征是整合酶相互作用蛋白1（INI1）失活。细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）位于INI1下游，是MRT细胞增殖所必需的。本研究探讨了强效CDK4抑制剂PD 0332991（PD）对五种人MRT细胞系（MP-MRT-AN、KP-MRT-RY、G401、KP-MRT-NS和KP-MRT-YM）的影响。除KP-MRT-YM细胞系外，PD在所有细胞系中均能抑制细胞增殖50%以上（WST-8法检测IC50值为0.01至0.6 μM），并诱导G1期细胞周期阻滞（流式细胞术和BrdU掺入实验结果）。 MRT细胞系对PD的敏感性与p16表达呈负相关（r=0.951）。KP-MRT-YM细胞过表达p16，且对PD的生长抑制作用具有耐药性。针对p16的小干扰RNA显著提高了KP-MRT-YM细胞对PD的敏感性（p<0.05）。这些结果表明，MRT中p16的表达可用于预测其对PD的敏感性。对于肿瘤中p16表达水平较低的MRT患者，PD可能是一种有吸引力的治疗药物。[4]

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代表管腔型雌激素受体阳性（ER+）亚型（包括HER2扩增亚型）的细胞系对PD 0332991的生长抑制作用最为敏感，而非管腔型/基底型亚型则最为耐药。方差分析鉴定出敏感细胞和耐药细胞之间450个差异表达基因。在最敏感的细胞系中，pRb 和细胞周期蛋白 D1 水平升高，而 CDKN2A (p16) 水平降低。细胞周期分析显示敏感细胞系中存在 G0/G1 期阻滞，Western blot 分析表明，Rb 磷酸化在敏感细胞系中被阻断，但在耐药细胞系中则未被阻断。PD 0332991 分别与他莫昔芬和曲妥珠单抗在 ER+ 和 HER2 扩增的细胞系中具有协同作用。PD 0332991 增强了对 ER 阻断具有条件性耐药性的细胞系对他莫昔芬的敏感性。[3]

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帕博西尼属于吡啶并嘧啶类化合物，其化学名称为 2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，在 5、6 和 8 位分别带有甲基、乙酰基和环戊基取代基。它与来曲唑联合用于治疗转移性乳腺癌。它是一种EC 2.7.11.22（细胞周期蛋白依赖性激酶）抑制剂和抗肿瘤药物。它是一种吡啶并嘧啶类化合物，属于氨基吡啶类化合物、仲氨基化合物、哌啶类化合物、芳香酮类化合物、环戊烷类化合物和叔氨基化合物。帕博西尼是一种哌嗪类吡啶并嘧啶化合物，作用于细胞周期调控机制。它是一种第二代细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，因其优异的物理和药学性质而被从吡啶并嘧啶类化合物中筛选出来。帕博西尼由辉瑞公司在发现细胞周期蛋白依赖性激酶是细胞生长关键调控因子之后开发。该药最初于2015年3月获得FDA批准，用于治疗HR阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌。2019年4月，基于上市后报告和电子健康记录中证实其安全性和临床疗效的数据，其适应症更新，纳入了男性患者。
帕博西尼是一种激酶抑制剂。帕博西尼的作用机制是作为激酶抑制剂和细胞色素P450 3A抑制剂。
帕博西尼是一种独特的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，与芳香化酶抑制剂联合用于治疗绝经后转移性乳腺癌女性患者。帕博西尼治疗期间会引起短暂且通常轻微的血清转氨酶升高，并可能导致一种称为假性肝硬化的罕见肝损伤。假性肝硬化是由肝脏肿瘤转移灶缩小，并伴有促纤维增生性改变和血管损伤引起的，病情可能严重、进展迅速甚至致命。
帕博西尼是一种口服的细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。帕博西尼选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 4 (CDK4) 和 6 (CDK6)，从而抑制 G1 期早期视网膜母细胞瘤 (Rb) 蛋白的磷酸化，导致细胞周期阻滞。这会抑制 DNA 复制并减少肿瘤细胞增殖。 CDK4 和 CDK6 是丝氨酸/苏氨酸激酶，在多种肿瘤细胞类型中表达上调，并在细胞周期进程的调控中发挥关键作用。
另见：帕博西尼异硫氰酸酯（其活性成分）。

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药物适应症
帕博西尼与来曲唑联合使用，作为成人晚期/转移性乳腺癌患者人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性、激素受体 (HR) 阳性肿瘤的初始内分泌治疗。它也获准与氟维司群联合用于既往内分泌治疗后疾病进展的患者。在官方说明书中，帕博西尼的使用应与芳香化酶抑制剂（不限于来曲唑）联合使用，作为绝经后妇女或男性患者的初始内分泌治疗。乳腺癌始于一群癌细胞，这些癌细胞会侵入并破坏附近的乳腺组织。这种生长可以扩散到身体的其他部位，称为转移。根据癌细胞的位置，乳腺癌可分为导管癌和小叶癌。此外，其他类型的乳腺癌还包括炎性乳腺癌、乳腺佩吉特病、三阴性乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤和软组织肉瘤。男性乳腺癌的治疗方法通常与绝经后女性的乳腺癌相同，而且几乎所有病例都是导管癌。
FDA标签
Ibrance适用于治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌：与芳香化酶抑制剂联合使用；与氟维司群联合用于既往接受过内分泌治疗的女性患者。对于绝经前或围绝经期女性，内分泌治疗应与促黄体生成素释放激素 (LHRH) 激动剂联合使用。
尤文氏肉瘤的治疗
乳腺恶性肿瘤的治疗

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作用机制
帕博西尼是一种细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 (CDK4/6) 抑制剂，其作用机制是通过与 ATP 结合口袋结合，IC50 值在 9-15 nmol/L 范围内。值得注意的是，它对其他激酶的活性很低或几乎没有活性。CDK4/6 激酶与其共调节伙伴细胞周期蛋白 D 一起参与 G1-S 期转换。因此，抑制这一步骤可以阻止该通路发挥作用的细胞的细胞周期进程。这一步骤包括视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化通路和E2F转录因子家族。

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帕博西尼（PD-0332991）盐酸盐是一种强效、选择性的CDK4/6抑制剂，用于治疗激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌[1][3]
- 其核心机制包括抑制CDK4/6-细胞周期蛋白D复合物，阻断Rb磷酸化，诱导G1期细胞周期阻滞，并抑制肿瘤细胞增殖[1][2][4]
- 治疗应用包括一线治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌（与芳香化酶抑制剂联合）和转移性乳腺癌（与氟维司群联合）[3]
- 它通过克服乳腺癌的内分泌耐药性，与内分泌疗法（来曲唑、氟维司群）表现出协同抗肿瘤作用。癌症[3]
- 良好的口服生物利用度、较长的消除半衰期和肿瘤特异性分布支持其在慢性癌症治疗和联合治疗方案中的应用[1][3]

C24H29N7O2.HCL

483.99

483.214

C, 59.56; H, 6.25; Cl, 7.33; N, 20.26; O, 6.61

827022-32-2

Palbociclib;571190-30-2;Palbociclib hydrochloride;571189-11-2;Palbociclib-d8;1628752-83-9;Palbociclib isethionate;827022-33-3;Palbociclib dihydrochloride;Palbociclib orotate;2757498-64-7

11431660

Yellow solid powder

727ºC at 760 mmHg

393.5ºC

4.234

105.04

3

8

5

34

775

0

Cl.O=C1N(C2CCCC2)C2C(=CN=C(NC3C=CC(N4CCNCC4)=CN=3)N=2)C(C)=C1C(C)=O

STEQOHNDWONVIF-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C24H29N7O2.ClH/c1-15-19-14-27-24(28-20-8-7-18(13-26-20)30-11-9-25-10-12-30)29-22(19)31(17-5-3-4-6-17)23(33)21(15)16(2)32;/h7-8,13-14,17,25H,3-6,9-12H2,1-2H3,(H,26,27,28,29);1H

6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one;hydrochloride

Palbociclib; PD-332991; PD332991; PD 332991; PD0332991; PD-0332991; PD0332991 HCl, PD-0332991 hydrochloride; Palbociclib HCl; Palbociclib (hydrochloride); PD 0332991 HCl; Palbociclib (PD-0332991) HCl; PD-0332991 hydrochloride; BKC4F3Q5XL; PD 0332991; Palbociclib HCl; Trade name: Ibrance

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 0.54 mg/mL (1.12 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 5.4 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 0.54 mg/mL (1.12 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 5.4mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: Saline: 20 mg/mL

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配方 4 中的溶解度: 20 mg/mL (41.32 mM) in 0.5%HPMC 1%Tween80 (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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配方 5 中的溶解度: 4.17 mg/mL (8.62 mM) in Lactic acid buffer (50 mM, pH 4.0) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。