DYRK1A (IC50 = 2000 nM); MAPK (IC50 = 8000 nM); Cdk4/cyclin D3 (IC50 = 9 nM); Cdk4/cyclin D1 (IC50 = 11 nM); Cdk6/cyclin D2 (IC50 = 16 nM)

体外活性：PD 0332991 对其他蛋白激酶包括 EGFR、FGFR、PGFR、IR 几乎没有影响。 PD 0332991 是 Cdk4 的非 ATP 竞争性抑制剂。 PD 0332991 抑制 MDA-MB-435 乳腺癌细胞，IC50 为 66 nM，这是由于 Ser780 处的 Rb 磷酸化减少所致。 PD 0332991 抑制胸苷掺入 Rb 阳性人乳腺癌、结肠癌、肺癌以及人白血病的 DNA，IC50 值范围为 0.04-0.17 μM。 PD 0332991 在 Rb 阴性细胞中没有显示出活性。 PD 0332991 导致 MDA-MB-453 乳腺癌细胞和 Colo-205 癌细胞中 G1 期细胞积聚。 PD 0332991 还在 5T33MM 骨髓瘤细胞（免疫活性模型）中显示出活性，并使细胞对硼替佐米的杀伤敏感。 PD 0332991 抑制 luminal ER 阳性以及 HER2 扩增的乳腺癌细胞系，包括 MDA-MB-175、ZR-75-30、CAMA-1、MDA-MB-134、HCC-202 和 UACC-893。 PD 0332991 增强这些细胞系中他莫昔芬和曲妥珠单抗的活性。 PD 0332991 增强 MCF7 他莫昔芬耐药细胞中他莫昔芬的敏感性。最近的一项研究表明，PD 0332991 可以抑制恶性横纹肌瘤 (MRT) 细胞系，包括 MP-MRT-AN、KP-MRT-RY、G401、KP-MRT-NS，且 MRT 细胞系对 PD 0332991 的敏感性呈反比。与p16的表达相关。激酶测定：在 DMSO 中制备 PD0332991 的储备溶液。 CDK 测定在 96 孔过滤板中进行。所有CDK-细胞周期蛋白激酶复合物均通过杆状病毒感染在昆虫细胞中表达并纯化。检测的底物是与 GST 融合的 pRb 片段（氨基酸 792-928）（GST·RB-Cterm）。每孔总体积为 0.1 mL，含有终浓度 20 mM Tris-HCl、pH 7.4、50 mM NaCl、1 mM 二硫苏糖醇、10 mM MgCl2、25 μM ATP（对于 CDK4-细胞周期蛋白 D1、CDK6-细胞周期蛋白 D2、和 CDK6-细胞周期蛋白 D3）或 12 μM ATP（对于 CDK2-细胞周期蛋白 E、CDK2-细胞周期蛋白 A 和 CDC2-细胞周期蛋白 B），含 0.25 μCi [γ-32P]ATP、20 ng 酶、1 μg GST·RB -Cterm 和 PD 0332991 (0.001-0.1μM)。除 [γ-32P]ATP 外的所有组分均添加至孔中，并将板置于板混合器上 2 分钟。通过添加 [γ-32P]ATP 开始反应，并将板在 25 °C 下孵育 15 分钟。通过添加 0.1 mL 20% 三氯乙酸终止反应，并将板在 4 °C 下保持至少 1 小时，以使底物沉淀。然后用 0.2 mL 10% 三氯乙酸洗涤孔 5 次，并用 β 板计数器测定放射性掺入。细胞测定：细胞（肿瘤细胞系包括 MDA-MB-435、ZR-75-1、T-47D、MCF-7、H1299、Colo-205、MDA-MB-468、H2009、CRRF-CEM 和 K562）以每孔 2 × 104 的密度接种到 96 孔板中并孵育过夜。将 PD 0332991 (0.01-1 μM) 添加到孔中，并在 37 °C 下再孵育 24 小时。将[14C]胸苷(0.1μCi)添加到每个孔中，并允许放射性标记的掺入持续72小时。用β板计数器测定掺入的放射性。

PD 0332991 表明 150 mg/kg 的 MDA-MB-435 异种移植物中肿瘤完全停滞。 PD 0332991 还通过消除肿瘤组织中的磷酸化 Rb 和增殖标记物 Ki-67 以及在 E2F 转录控制下下调基因，在多个人类肿瘤异种移植物中显示出广谱抗肿瘤活性。

Palbociclib是一种CDK4/6抑制剂，被批准用于转移性雌激素受体阳性乳腺癌。除了G1细胞周期阻滞外，palbociclib治疗还会导致细胞衰老，这是一种不易用CDK4/6抑制来解释的表型。为了确定palbociclib诱导衰老的分子机制，我们对MCF7乳腺癌细胞进行了热蛋白质组分析。除了影响已知的CDK4/6靶标外，palbociclib诱导20S蛋白酶体的热稳定，尽管它没有直接结合。我们进一步表明，帕博西尼治疗增加蛋白酶体活性独立于泛素途径。这导致细胞衰老，这可以通过蛋白酶体抑制剂抵消。palbociclib诱导的蛋白酶体激活和衰老是由ECM29蛋白酶体关联降低介导的。ECM29的缺失激活蛋白酶体，阻断细胞增殖，并诱导衰老样表型。最后，我们发现ECM29 mRNA水平可预测接受内分泌治疗的乳腺癌患者的无复发生存。总之，热蛋白质组分析鉴定了蛋白酶体和ECM29蛋白是乳腺癌细胞中palbociclib活性的介质[2]。

吸收、分布和排泄
帕博西尼的药代动力学呈线性特征，口服给药后6-12小时达到血浆峰浓度。据报道，其口服生物利用度为46%，8天后达到稳态，中位累积比率为2.4。空腹状态下帕博西尼的吸收显著降低，因此建议服用此药时进食。
帕博西尼的主要清除途径是经肝脏代谢后通过粪便排出，而肾脏清除的作用较小，仅占清除剂量的17.5%。
帕博西尼的平均表观分布容积为2583 L，表明帕博西尼能广泛渗透到外周组织。
帕博西尼的平均表观口服清除率为63.1 L/h。

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代谢/代谢物
帕博西尼主要在肝脏转化。其代谢主要由细胞色素P450同工酶3A和磺基转移酶2A1催化。帕博西尼的代谢主要表现为氧化和磺化反应，酰化和葡萄糖醛酸化反应为次要反应。帕博西尼代谢后主要形成无活性的葡萄糖醛酸苷和氨基磺酸结合物。主要的循环代谢物是葡萄糖醛酸苷结合物，占排泄剂量的1.5%。

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生物半衰期
帕博西尼的平均血浆消除半衰期为29小时。

肝毒性
在大型临床试验中，不良事件较为常见，导致三分之一的患者剂量减少，8%的患者停药。关于帕博西尼疗效和安全性的文献很少提及血清ALT升高或肝毒性。在一项针对难治性转移性乳腺癌女性患者的研究中，接受帕博西尼联合氟维司群治疗的患者中，6%出现血清ALT升高（其中2%超过正常值上限的5倍），而单用氟维司群治疗的患者中，这一比例为3%（无超过正常值上限5倍的患者）。自帕博西尼获批并广泛应用以来，已有数例报告显示，患者在接受2或3个疗程的帕博西尼治疗后出现显著的ALT升高，停药后ALT水平有所改善，但重新用药后ALT迅速复发。这些患者的血清胆红素和碱性磷酸酶水平正常，且未提及相关症状。此外，有罕见病例报告显示，难治性转移性乳腺癌患者在开始服用帕博西尼2至3个月后出现假性肝硬化，表现为疲乏、黄疸和腹水，血清转氨酶和碱性磷酸酶水平仅轻度升高。影像学检查显示肝脏严重结节，但肝脏组织学检查显示坏死转移瘤区域存在促纤维增生性改变，而无肝硬化。肝脏还存在血管改变，提示肝窦阻塞综合征，这些改变可能是由于转移瘤组织迅速萎缩和血管损伤共同作用所致。在其他一些疗效显著的抗肿瘤疗法治疗肝转移癌时，也曾报道过假性肝硬化，但发生率很低。
可能性评分：C（可能是临床上明显的肝损伤的罕见原因，其表现为肝转移瘤坏死后肝脏结节性转化引起的假性肝硬化）。

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妊娠和哺乳期用药
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于帕博西尼在哺乳期临床应用的信息。由于帕博西尼与血浆蛋白的结合率为85%，因此其在乳汁中的含量可能很低。然而，其半衰期约为29小时，可能会在婴儿体内蓄积。此外，帕博西尼还与来曲唑或氟维司群联合使用，这可能会增加婴儿的风险。制造商建议在接受帕博西尼治疗期间以及末次给药后 3 周内停止母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合
体外实验表明，帕博西尼与人血浆蛋白的结合率约为给药剂量的 85%。

[1]. Mol Cancer Ther.2004 Nov;3(11):1427-38;
Cell Death Dis.2018 Apr 18;9(5):446;
EMBO J.2018 Apr 18. pii: e98359. doi: 10.15252/embj.201798359.

帕博西尼（Palbociclib）属于吡啶并嘧啶类化合物，其化学名称为2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，在5、6和8位分别带有甲基、乙酰基和环戊基取代基。它与来曲唑联合用于治疗转移性乳腺癌。帕博西尼是一种EC 2.7.11.22（细胞周期蛋白依赖性激酶）抑制剂和抗肿瘤药物。它是一种吡啶并嘧啶类化合物、氨基吡啶类化合物、仲氨基化合物、哌啶类化合物、芳香酮类化合物、环戊烷类化合物和叔氨基化合物。帕博西尼是一种哌嗪吡啶并嘧啶类化合物，作用于细胞周期调控机制。帕博西尼（Palbociclib）是一种第二代细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，因其优异的物理和药学性质，从吡啶并嘧啶类化合物中筛选而出。帕博西尼由辉瑞公司研发，其研发源于一项发现，该发现表明细胞周期蛋白依赖性激酶是细胞生长的关键调控因子。帕博西尼最初于2015年3月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗激素受体阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌。2019年4月，基于上市后报告和电子健康记录中证实其安全性和临床疗效的数据，帕博西尼的适应症更新，纳入了男性患者。帕博西尼是一种激酶抑制剂。其作用机制是作为激酶抑制剂和细胞色素P450 3A抑制剂。帕博西尼是一种独特的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，常与芳香化酶抑制剂联合用于治疗绝经后转移性乳腺癌女性患者。帕博西尼治疗期间会引起短暂且通常轻微的血清转氨酶升高，并可能导致一种称为假性肝硬化的罕见肝损伤。假性肝硬化是由肝脏肿瘤转移灶缩小，并伴有促纤维增生性改变和血管损伤引起的，病情可能严重、进展迅速甚至致命。
帕博西尼是一种口服的细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。帕博西尼选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 4 (CDK4) 和 6 (CDK6)，从而抑制 G1 期早期视网膜母细胞瘤 (Rb) 蛋白的磷酸化，导致细胞周期阻滞。这会抑制 DNA 复制并减少肿瘤细胞增殖。 CDK4 和 CDK6 是丝氨酸/苏氨酸激酶，在多种肿瘤细胞类型中表达上调，并在细胞周期进程的调控中发挥关键作用。
另见：帕博西尼异硫氰酸酯（其活性成分）。

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药物适应症
帕博西尼与来曲唑联合使用，作为成人晚期/转移性乳腺癌患者人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性、激素受体 (HR) 阳性肿瘤的初始内分泌治疗。它也获准与氟维司群联合用于既往内分泌治疗后疾病进展的患者。在官方说明书中，帕博西尼的使用应与芳香化酶抑制剂（不限于来曲唑）联合使用，作为绝经后妇女或男性患者的初始内分泌治疗。乳腺癌始于一群癌细胞，这些癌细胞会侵入并破坏附近的乳腺组织。这种生长可以扩散到身体的其他部位，称为转移。根据癌细胞的位置，乳腺癌可分为导管癌和小叶癌。此外，其他类型的乳腺癌还包括炎性乳腺癌、乳腺佩吉特病、三阴性乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤和软组织肉瘤。男性乳腺癌的治疗方法通常与绝经后女性的乳腺癌相同，而且几乎所有病例都是导管癌。
FDA标签
Ibrance适用于治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌：与芳香化酶抑制剂联合使用；与氟维司群联合用于既往接受过内分泌治疗的女性患者。对于绝经前或围绝经期女性，内分泌治疗应与促黄体生成素释放激素 (LHRH) 激动剂联合使用。
尤文氏肉瘤的治疗
乳腺恶性肿瘤的治疗

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作用机制
帕博西尼是一种细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 (CDK4/6) 抑制剂，其作用机制是通过与 ATP 结合口袋结合，IC50 值在 9-15 nmol/L 范围内。值得注意的是，它对其他激酶的活性很低或几乎没有活性。CDK4/6 激酶与其共调节伙伴细胞周期蛋白 D 一起参与 G1-S 期转换。因此，抑制这一步骤可以阻止该通路发挥作用的细胞的细胞周期进程。这一步骤包括视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化通路和E2F家族转录因子。

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滑膜肉瘤是一种高度侵袭性但罕见的软组织恶性肿瘤，主要累及四肢末端，目前化疗药物对其疗效不佳。细胞周期调控的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6-视网膜母细胞瘤蛋白（CDK4/6-Rb）通路在很大一部分癌症中存在异常。近年来，CDK4抑制剂已成功用于多种人类癌症的临床前治疗，并在2015年，在临床试验取得成功后，FDA批准了首个选择性CDK4/6抑制剂帕博西尼（palbociclib），用于治疗内分泌治疗耐药的乳腺癌。然而，CDK4在滑膜肉瘤中的表达及其靶向治疗的潜力仍不明确。本研究发现，CDK4在人滑膜肉瘤中高表达，且CDK4高表达与肉瘤患者预后不良以及滑膜肉瘤患者的临床分期和TNM分级相关。利用特异性小干扰RNA敲低CDK4可抑制滑膜肉瘤细胞增殖并增强其凋亡。CDK4抑制剂帕博西尼以剂量和时间依赖的方式抑制滑膜肉瘤细胞的增殖和生长。帕博西尼还能抑制CDK4/6-Rb信号通路并促进细胞凋亡，且不改变CDK4/6蛋白水平，提示帕博西尼仅抑制CDK4/6的过度激活，而非其表达。流式细胞术分析表明，帕博西尼通过靶向滑膜肉瘤细胞中的 CDK4/6-Rb 通路诱导 G1 期细胞周期阻滞和凋亡。此外，伤口愈合实验表明，帕博西尼对 CDK4/6-Rb 通路的抑制作用显著降低了滑膜肉瘤细胞的体外迁移能力。我们的研究强调了 CDK4/6-Rb 通路在人类滑膜肉瘤发病机制中的重要性，以及目前选择性 CDK4/6 抑制剂帕博西尼作为治疗人类滑膜肉瘤的潜在靶向治疗药物的作用。[1]

603.2553798

2757498-64-7

571190-30-2; 827022-33-3 (isethionate salt); 827022-32-2 (HCl); 1628752-83-9 (Palbociclib D8); 2366269-23-8 (Palbociclib-propargyl)

164887438

Typically exists as solid at room temperature

199Ų

HOLXHPZTHUPIFD-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C24H29N7O2.C5H4N2O4/c1-15-19-14-27-24(28-20-8-7-18(13-26-20)30-11-9-25-10-12-30)29-22(19)31(17-5-3-4-6-17)23(33)21(15)16(2)32;8-3-1-2(4(9)10)6-5(11)7-3/h7-8,13-14,17,25H,3-6,9-12H2,1-2H3,(H,26,27,28,29);1H,(H,9,10)(H2,6,7,8,11)

6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one;2,4-dioxo-1H-pyrimidine-6-carboxylic acid

Palbociclib orotate; Palbociclib (orotate);

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。