DYRK1A 2000 nM (IC50) MAPK 8000 nM (IC50) Cdk4/cyclin D3 9 nM (IC50) Cdk4/cyclin D1 11 nM (IC50) Cdk6/cyclin D2 16 nM (IC50)

Palbociclib 盐酸盐（0–1 μM，24 小时）的 IC50 值为 0.063 μM，可抑制 MDA-MB-435 细胞中视网膜母细胞瘤 Ser795 的磷酸化。它还对结肠癌 Colo-205 中的 Ser780 和 Ser795 磷酸化具有类似的影响[1]。仅 G1 期的 MDA-MB-453 细胞会被盐酸哌柏西利（0–10 μM，24 小时）抑制[1]。在 MDA-MB-453 和 MDA-MB-361 细胞中，盐酸哌柏西利（500 nM，7 天）可增强同源基因（H2d1、H2k1 和 B2m）的表达[2]。盐酸哌柏西利（0-1 μM，6 天）的 IC50 值范围为 4 nM 至 1 μM，可抑制许多管腔 ER 阳性和 HER2 扩增乳腺癌细胞系的发育[3]。 Palbociclib 盐酸盐（0-1 μM，3 天）产生可逆的细胞周期停滞并抑制人肝癌细胞系的生长，IC50 值范围为 0.01 μM 至 3.49 μM[4]。

Palbociclib 盐酸盐每天口服 75 或 150 mg/kg，持续 14 天，会导致肿瘤发展更慢并迅速消退[1]。口服盐酸哌柏西利（90 mg/kg，每天 12 天）治疗脾脏和淋巴结中 Treg 计数和 Treg:CD8 比率降低的无肿瘤小鼠，表明与肿瘤无关的作用[2]。 Palbociclib 盐酸盐（口服给药，100 mg/kg，每天一次，持续 1 周）在基因改变肝癌的嵌合小鼠模型中表现出强大的抗肿瘤作用[4]。

CDK 测定在 96 孔滤板中进行，用于动力学分析和 IC50 计算。通过用杆状病毒感染昆虫细胞，所有 CDK-细胞周期蛋白激酶复合物都得到表达和纯化。与 GST 融合的 pRb 的一部分（氨基酸 792-928）用作测定的底物 (GST•RB-Cterm)。 20 mM Tris-HCl，pH 7.4，50 mM NaCl，1 mM 二硫苏糖醇，10 mM MgCl2，25 μM ATP（用于 CDK4-细胞周期蛋白 D1、CDK6-细胞周期蛋白 D2 和 CDK6-细胞周期蛋白 D3）、0.25 μCi [γ-32P ]ATP、20 ng 酶、1 μg GST•RB-Cterm 和适当稀释的抑制剂包含在 0.1 mL 的总反应体积中。将除 [γ-32P]ATP 之外的所有成分添加到孔中后，将它们放在平板混合器上两分钟。添加 [γ-32P]ATP 启动反应，然后在 25°C 下孵育 15 分钟。为了使底物沉淀，通过添加 0.1 mL 20% 三氯乙酸并将板在 4°C 下保持至少 1 小时来终止反应。用 0.2 mL 10% 三氯乙酸洗五次孔后，使用 β 板计数器测量放射性掺入。

细胞增殖检测[3]
细胞类型： ER 阳性以及 HER2 扩增的乳腺癌细胞系（MDA-MB-175、ZR-75-30、CAMA-1 等） .)
测试浓度： 0-1 μM
孵育时间： 6 天
实验结果： 抑制生长Luminal ER 阳性以及 HER2 扩增的乳腺癌细胞系。

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细胞周期分析sup>[1]
细胞类型： MDA-MB-453 细胞
测试浓度： 0-1 μM
孵育时间：24小时
实验结果：G1期的MDA-MB-453细胞被抑制。

动物/疾病模型： 携带 Colo-205 结肠癌异种移植瘤（p16 缺失）的小鼠[1]
剂量： 75、150 mg/kg
给药途径： 口服；每日一次，持续 14 天
实验结果： 可快速抑制肿瘤生长，并相应延缓肿瘤生长约 50 天。

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动物/疾病模型： 无肿瘤雌性 FVB 小鼠[2]
剂量： 90 mg/kg
给药途径： 口服；每日一次，持续12天。
实验结果： 胸腺总质量和未成熟的CD4+和CD8+双阳性胸腺细胞减少，CD4+和CD8+单阳性胸腺细胞比例增加。

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动物/疾病模型： 基因工程嵌合肝癌小鼠模型（Myc;p53-sgRNA）[4]
剂量： 100 mg/kg
给药途径： 口服；每日一次，持续1周
实验结果： 肝脏发光信号减弱，肿瘤生长延迟。

吸收、分布和排泄
帕博西尼的药代动力学呈线性特征，口服给药后6-12小时达到血浆峰浓度。据报道，其口服生物利用度为46%，8天后达到稳态，中位累积比率为2.4。空腹状态下帕博西尼的吸收显著降低，因此建议服用此药时进食。
帕博西尼的主要清除途径是经肝脏代谢后通过粪便排出，而肾脏清除的作用较小，仅占清除剂量的17.5%。
帕博西尼的平均表观分布容积为2583 L，表明帕博西尼能广泛渗透到外周组织。
帕博西尼的平均表观口服清除率为63.1 L/h。

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代谢/代谢物
帕博西尼主要在肝脏转化。其代谢主要由细胞色素P450同工酶3A和磺基转移酶2A1催化。帕博西尼的代谢主要表现为氧化和磺化反应，酰化和葡萄糖醛酸化反应为次要反应。帕博西尼代谢后主要形成无活性的葡萄糖醛酸苷和氨基磺酸结合物。主要的循环代谢物是葡萄糖醛酸苷结合物，占排泄剂量的1.5%。

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生物半衰期
帕博西尼的平均血浆消除半衰期为29小时。

肝毒性
在大型临床试验中，不良事件较为常见，导致三分之一的患者剂量减少，8%的患者停药。关于帕博西尼疗效和安全性的文献很少提及血清ALT升高或肝毒性。在一项针对难治性转移性乳腺癌女性患者的研究中，接受帕博西尼联合氟维司群治疗的患者中，6%出现血清ALT升高（其中2%超过正常值上限的5倍），而单用氟维司群治疗的患者中，这一比例为3%（无超过正常值上限5倍的患者）。自帕博西尼获批并广泛应用以来，已有数例报告显示，患者在接受2或3个疗程的帕博西尼治疗后出现显著的ALT升高，停药后ALT水平有所改善，但重新用药后ALT迅速复发。这些患者的血清胆红素和碱性磷酸酶水平正常，且未提及相关症状。此外，有罕见病例报告显示，难治性转移性乳腺癌患者在开始服用帕博西尼2至3个月后出现假性肝硬化，表现为疲乏、黄疸和腹水，血清转氨酶和碱性磷酸酶水平仅轻度升高。影像学检查显示肝脏严重结节，但肝脏组织学检查显示坏死转移瘤区域存在促纤维增生性改变，而无肝硬化。肝脏还存在血管改变，提示肝窦阻塞综合征，这些改变可能是由于转移瘤组织迅速萎缩和血管损伤共同作用所致。在其他一些疗效显著的抗肿瘤疗法治疗肝转移癌时，也曾报道过假性肝硬化，但发生率很低。
可能性评分：C（可能是临床上明显的肝损伤的罕见原因，其表现为肝转移瘤坏死后肝脏结节性转化引起的假性肝硬化）。

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妊娠和哺乳期用药
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于帕博西尼在哺乳期临床应用的信息。由于帕博西尼与血浆蛋白的结合率为85%，因此其在乳汁中的含量可能很低。然而，其半衰期约为29小时，可能会在婴儿体内蓄积。此外，帕博西尼还与来曲唑或氟维司群联合使用，这可能会增加婴儿的风险。制造商建议在接受帕博西尼治疗期间以及末次给药后 3 周内停止母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合
体外实验表明，帕博西尼与人血浆蛋白的结合率约为给药剂量的 85%。

[1]. Specific inhibition of cyclin-dependent kinase 4/6 by PD 0332991 and associated antitumor activity in human tumor xenografts. Mol Cancer Ther. 2004 Nov;3(11):1427-38.

[2]. CDK4/6 inhibition triggers anti-tumour immunity. Nature. 2017 Aug 24;548(7668):471-475.

[3]. PD 0332991, a selective cyclin D kinase 4/6 inhibitor, preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor-positive human breast cancer cell lines in vitro. Breast Cancer Res. 2009;11(5):R77.

[4]. Palbociclib (PD-0332991), a selective CDK4/6 inhibitor, restricts tumour growth in preclinical models of hepatocellular carcinoma. Gut. 2017 Jul;66(7):1286-1296.

帕博西尼（Palbociclib）属于吡啶并嘧啶类化合物，其化学名称为2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，在5、6和8位分别带有甲基、乙酰基和环戊基取代基。它与来曲唑联合用于治疗转移性乳腺癌。帕博西尼是一种EC 2.7.11.22（细胞周期蛋白依赖性激酶）抑制剂和抗肿瘤药物。它是一种吡啶并嘧啶类化合物、氨基吡啶类化合物、仲氨基化合物、哌啶类化合物、芳香酮类化合物、环戊烷类化合物和叔氨基化合物。帕博西尼是一种哌嗪吡啶并嘧啶类化合物，作用于细胞周期调控机制。帕博西尼（Palbociclib）是一种第二代细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，因其优异的物理和药学性质，从吡啶并嘧啶类化合物中筛选而出。帕博西尼由辉瑞公司研发，其研发源于一项发现，该发现表明细胞周期蛋白依赖性激酶是细胞生长的关键调控因子。帕博西尼最初于2015年3月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗激素受体阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌。2019年4月，基于上市后报告和电子健康记录中证实其安全性和临床疗效的数据，帕博西尼的适应症更新，纳入了男性患者。帕博西尼是一种激酶抑制剂。其作用机制是作为激酶抑制剂和细胞色素P450 3A抑制剂。帕博西尼是一种独特的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，常与芳香化酶抑制剂联合用于治疗绝经后转移性乳腺癌女性患者。帕博西尼治疗期间会引起短暂且通常轻微的血清转氨酶升高，并可能导致一种称为假性肝硬化的罕见肝损伤。假性肝硬化是由肝脏肿瘤转移灶缩小，并伴有促纤维增生性改变和血管损伤引起的，病情可能严重、进展迅速甚至致命。
帕博西尼是一种口服的细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。帕博西尼选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 4 (CDK4) 和 6 (CDK6)，从而抑制 G1 期早期视网膜母细胞瘤 (Rb) 蛋白的磷酸化，导致细胞周期阻滞。这会抑制 DNA 复制并减少肿瘤细胞增殖。 CDK4 和 CDK6 是丝氨酸/苏氨酸激酶，在多种肿瘤细胞类型中表达上调，并在细胞周期进程的调控中发挥关键作用。
另见：帕博西尼异硫氰酸酯（其活性成分）。

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药物适应症
帕博西尼与来曲唑联合使用，作为成人晚期/转移性乳腺癌患者人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性、激素受体 (HR) 阳性肿瘤的初始内分泌治疗。它也获准与氟维司群联合用于既往内分泌治疗后疾病进展的患者。在官方说明书中，帕博西尼的使用应与芳香化酶抑制剂（不限于来曲唑）联合使用，作为绝经后妇女或男性患者的初始内分泌治疗。乳腺癌始于一群癌细胞，这些癌细胞会侵入并破坏附近的乳腺组织。这种生长可以扩散到身体的其他部位，称为转移。根据癌细胞的位置，乳腺癌可分为导管癌和小叶癌。此外，其他类型的乳腺癌还包括炎性乳腺癌、乳腺佩吉特病、三阴性乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤和软组织肉瘤。男性乳腺癌的治疗方法通常与绝经后女性的乳腺癌相同，而且几乎所有病例都是导管癌。
FDA标签
Ibrance适用于治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌：与芳香化酶抑制剂联合使用；与氟维司群联合用于既往接受过内分泌治疗的女性患者。对于绝经前或围绝经期女性，内分泌治疗应与促黄体生成素释放激素 (LHRH) 激动剂联合使用。
尤文氏肉瘤的治疗
乳腺恶性肿瘤的治疗

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作用机制
帕博西尼是一种细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 (CDK4/6) 抑制剂，其作用机制是通过与 ATP 结合口袋结合，IC50 值在 9-15 nmol/L 范围内。值得注意的是，它对其他激酶的活性很低或几乎没有活性。CDK4/6 激酶与其共调节伙伴细胞周期蛋白 D 一起参与 G1-S 期转换。因此，抑制这一步骤可以阻止该通路发挥作用的细胞的细胞周期进程。这一步骤包括视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化通路和 E2F 家族转录因子通路。

C24H30CLN7O2

514.99

519.192

571189-11-2

Palbociclib;571190-30-2;Palbociclib monohydrochloride;827022-32-2;Palbociclib-d8;1628752-83-9;Palbociclib dihydrochloride;Palbociclib orotate;2757498-64-7

60167560

Light yellow to yellow solid powder

5.036

105.04

4

8

5

35

775

0

YORIVNBSTFKZTO-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C24H29N7O2.2ClH/c1-15-19-14-27-24(28-20-8-7-18(13-26-20)30-11-9-25-10-12-30)29-22(19)31(17-5-3-4-6-17)23(33)21(15)16(2)32;;/h7-8,13-14,17,25H,3-6,9-12H2,1-2H3,(H,26,27,28,29);2*1H

6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one;dihydrochloride

Palbociclib 2HCl; 571189-11-2; PD 0332991 hydrochloride; 6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[[5-(1-piperazinyl)-2-pyridinyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one hydrochloride; PD-0332991 hydrochloride; 1831842-69-3; 6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one;dihydrochloride; PALBOCICLIB DIHYDROCHLORIDE;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

H2O : 2 mg/mL (3.88 mM)
DMSO : 1.25 mg/mL (2.43 mM)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。