DYRK1A 2000 nM (IC50) MAPK 8000 nM (IC50) Cdk4/cyclin D3 9 nM (IC50) Cdk4/cyclin D1 11 nM (IC50) Cdk6/cyclin D2 16 nM (IC50)
CDK4 (cyclin-dependent kinase 4) and CDK6 (cyclin-dependent kinase 6). The compound selectively inhibits CDK4 (IC50=11 nM) and CDK6 (IC50=16 nM), preventing the phosphorylation of the retinoblastoma protein (Rb) and blocking cell cycle progression from G1 to S phase. This mechanism is particularly effective in Rb-proficient cancer cells.

帕博西尼盐酸盐（0–1 μM，24 小时）的 IC50 值为 0.063 μM，可抑制 MDA-MB-435 细胞中视网膜母细胞瘤蛋白 Ser795 位点的磷酸化。它对结肠癌 Colo-205 细胞中 Ser780 和 Ser795 位点的磷酸化也具有类似的抑制作用[1]。帕博西尼盐酸盐（0–10 μM，24 小时）仅能使 MDA-MB-453 细胞阻滞于 G1 期[1]。在 MDA-MB-453 和 MDA-MB-361 细胞中，帕博西尼盐酸盐（500 nM，7 天）可增强同源基因（H2d1、H2k1 和 B2m）的表达[2]。帕博西尼盐酸盐（0-1 μM，6 天）的 IC50 值范围为 4 nM 至 1 μM，可抑制多种管腔型 ER 阳性和 HER2 扩增乳腺癌细胞系的生长[3]。帕博西尼盐酸盐（0-1 μM，3 天）可引起可逆性细胞周期阻滞，并抑制人肝癌细胞系的生长，其 IC50 值范围为 0.01 μM 至 3.49 μM[4]。体外实验表明，帕博西尼盐酸盐可抑制 CDK4 和 CDK6，其 IC50 值分别为 11 nM 和 16 nM。它对多种癌细胞系具有强效的抗增殖活性，并可诱导 G1 期细胞周期阻滞。该化合物对 Rb 阳性癌细胞有效，包括乳腺癌和肝细胞癌细胞系。它与其他抗癌药物（如内分泌疗法）联合使用时，表现出协同效应。

帕博西尼盐酸盐以75或150 mg/kg的剂量每日口服给药，持续14天，可减缓肿瘤生长并加速肿瘤消退[1]。脾脏和淋巴结中Treg细胞数量及Treg/CD8比值降低的无肿瘤小鼠，经帕博西尼盐酸盐口服给药（90 mg/kg，每日一次，持续12天）后，显示出与肿瘤无关的效应[2]。帕博西尼盐酸盐（100 mg/kg，每日一次，持续1周）在基因改造的肝癌嵌合小鼠模型中表现出显著的抗肿瘤作用[4]。体内实验表明，帕博西尼盐酸盐在乳腺癌和肝细胞癌的临床前模型中具有显著的抗肿瘤疗效。口服该化合物可抑制异种移植模型中的肿瘤生长。该化合物已获临床批准用于治疗激素受体阳性、HER2 阴性的晚期乳腺癌，根据 3 期 PALOMA 试验，与来曲唑（一线）和氟维司群（二线）联合使用显示出疗效。

CDK 活性测定在 96 孔滤板中进行，用于动力学分析和 IC50 计算。通过杆状病毒感染昆虫细胞，所有 CDK-细胞周期蛋白激酶复合物均得以表达和纯化。pRb 与 GST 融合的部分（氨基酸 792–928）作为测定的底物（GST•RB-Cterm）。反应体系总体积为 0.1 mL，包含 20 mM Tris-HCl（pH 7.4）、50 mM NaCl、1 mM 二硫苏糖醇、10 mM MgCl2、25 μM ATP（用于 CDK4-细胞周期蛋白 D1、CDK6-细胞周期蛋白 D2 和 CDK6-细胞周期蛋白 D3）、0.25 μCi [γ-32P]ATP、20 ng 酶、1 μg GST•RB-Cterm 以及适当稀释的抑制剂。将所有成分（除[γ-32P]ATP外）加入孔中后，置于微孔板混合器上振荡2分钟。加入[γ-32P]ATP启动反应，然后在25°C下孵育15分钟。为了使底物沉淀，加入0.1 mL 20%三氯乙酸终止反应，并将微孔板置于4°C至少1小时。用0.2 mL 10%三氯乙酸洗涤5个孔后，使用β计数器测量放射性掺入量。
CDK4/6激酶活性采用放射性或发光激酶活性测定法，使用重组CDK4/cyclin D或CDK6/cyclin D复合物和底物肽进行测定。将该化合物与酶和ATP孵育，通过测定磷酸盐掺入量来确定IC50值（CDK4为11 nM，CDK6为16 nM）。评估其对其他激酶的选择性以确认靶标特异性。

细胞增殖试验[3]
细胞类型： ER阳性及HER2扩增的乳腺癌细胞系（MDA-MB-175、ZR-75-30、CAMA-1等）
测试浓度： 0-1 μM
孵育时间： 6天
实验结果： 抑制管腔型ER阳性及HER2扩增的乳腺癌细胞系的生长。

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细胞周期分析[1]
细胞类型： MDA-MB-453 细胞
测试浓度： 0-1 μM
孵育时间： 24 小时
实验结果： MDA-MB-453 细胞阻滞于 G1 期。
将癌细胞系（例如 MCF-7 乳腺癌细胞、肝细胞癌细胞）培养，并用不同浓度的帕博西尼盐酸盐处理 48-96 小时。采用 CellTiter-Glo 或 MTT 法检测细胞活力。用碘化丙啶染色确认 G1 期阻滞后，通过流式细胞术进行细胞周期分析。使用磷酸化特异性 Rb 抗体通过 Western blot 检测 Rb 磷酸化。

动物/疾病模型： 携带 Colo-205 结肠癌异种移植瘤（p16 缺失）的小鼠[1]
剂量： 75、150 mg/kg
给药途径： 口服；每日一次，持续 14 天
实验结果： 可快速抑制肿瘤生长，并相应延缓肿瘤生长约 50 天。

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动物/疾病模型： 无肿瘤雌性 FVB 小鼠[2]
剂量： 90 mg/kg
给药途径： 口服；每日一次，持续12天。
实验结果： 胸腺总质量和未成熟的CD4+和CD8+双阳性胸腺细胞减少，CD4+和CD8+单阳性胸腺细胞比例增加。

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动物/疾病模型： 基因工程嵌合肝癌小鼠模型（Myc;p53-sgRNA）[4]
剂量： 100 mg/kg
给药途径： 口服；每日一次，持续1周
实验结果： 肝脏发光信号减弱，肿瘤生长延迟。
异种移植模型是通过将癌细胞（例如MCF-7或HCC细胞系）皮下植入免疫缺陷小鼠而建立的。盐酸帕博西尼通常以每日 50-150 mg/kg 的剂量口服给药，或采用 3 周用药/1 周停药的给药方案。每周测量肿瘤体积。在研究终点，采集肿瘤组织进行组织病理学分析、Ki-67 免疫组化和 Rb 磷酸化评估。

吸收、分布和排泄
帕博西尼的药代动力学呈线性，口服后6-12小时达到血浆峰浓度。据报道，其口服生物利用度为46%，8天后达到稳态，中位累积比为2.4。空腹状态下帕博西尼的吸收显著降低；因此，建议与食物同服。帕博西尼的主要消除途径是肝脏代谢和粪便排泄，肾脏清除率极低，仅占消除剂量的17.5%。帕博西尼的平均表观分布容积为2583升，表明其能广泛渗透到外周组织。帕博西尼的平均表观口服清除率为63.1升/小时。代谢/代谢物 帕博西尼主要在肝脏代谢。其代谢主要由细胞色素P450同工酶3A和磺基转移酶2A1催化。帕博西尼主要通过氧化和磺化代谢，酰化和葡萄糖醛酸化反应较少。代谢后，帕博西尼主要形成无活性的葡萄糖醛酸苷和氨基磺酸结合物。主要的循环代谢物是葡萄糖醛酸苷结合物，占排泄剂量的1.5%。

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生物半衰期
帕博西尼的平均血浆消除半衰期为29小时。

盐酸帕博西尼是一种口服生物利用度高的CDK4/6抑制剂，具有良好的药代动力学特性。它是一种口服制剂，吸收良好。该化合物的分子量为447.98（游离碱），以盐酸盐形式供应（CAS号：571189-11-2）。
临床药代动力学研究表明，该药物的终末半衰期约为26-29小时，给药后4-6小时内达到血药浓度峰值（Cmax）。食物对药物吸收的影响极小。

肝毒性
在大型临床试验中，不良事件相对常见，导致三分之一的患者需要减量，8%的患者需要停止治疗。关于帕博西尼疗效和安全性的文献很少提及血清ALT升高或肝毒性。在一项针对难治性转移性乳腺癌女性患者的研究中，接受帕博西尼联合氟维司群治疗的患者中有6%出现血清ALT升高（其中2%超过正常值上限的5倍），而单独接受氟维司群治疗的患者中这一比例为3%（无超过正常值上限5倍的患者）。自帕博西尼获批并广泛应用以来，一些报告显示，患者在接受2或3个疗程的治疗后出现显著的ALT升高，停药后ALT水平有所改善，但重新开始治疗后ALT水平迅速复发。这些患者的血清胆红素和碱性磷酸酶水平正常，且未报告任何相关症状。此外，罕见病例报告显示，难治性转移性乳腺癌患者在开始服用帕博西尼2至3个月后出现假性肝硬化，表现为疲乏、黄疸和腹水，血清转氨酶和碱性磷酸酶水平仅轻度升高。影像学检查显示肝脏存在严重的结节，但组织学检查显示坏死转移灶区域出现促纤维化改变，但未见肝硬化。肝脏也存在血管改变，提示肝窦阻塞综合征，这可能是转移组织快速萎缩和血管损伤共同作用的结果。其他一些治疗肝转移瘤的高效抗肿瘤疗法也曾报道过假性肝硬化，但发生率极低。
概率评分：C（可能是临床上显著肝损伤的一种罕见原因，表现为肝转移瘤坏死后肝脏结节性转化引起的假性肝硬化）。

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妊娠期和哺乳期用药
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于帕博西尼在哺乳期临床应用的信息。由于帕博西尼与血浆蛋白的结合率高达 85%，其在母乳中的浓度可能较低。然而，其半衰期约为 29 小时，这可能导致药物在婴儿体内蓄积。此外，帕博西尼通常与来曲唑或氟维司群联合使用，这可能会增加婴儿的风险。生产商建议在帕博西尼治疗期间以及末次给药后 3 周内停止母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到已发表的信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到已发表的信息。

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蛋白结合
体外研究表明，帕博西尼与人血浆蛋白的结合率约为给药剂量的85%。
在临床应用中，帕博西尼具有明确的安全性特征。常见不良反应包括中性粒细胞减少症、白细胞减少症、疲乏和恶心。约54-66%的患者会出现3/4级中性粒细胞减少症，但可通过暂停用药和减少剂量进行控制。较少见的毒性反应包括感染、血小板减少症和肝毒性。严重肝功能损害患者禁用该药物。治疗期间需要定期进行血细胞计数监测。

[1]. Specific inhibition of cyclin-dependent kinase 4/6 by PD 0332991 and associated antitumor activity in human tumor xenografts. Mol Cancer Ther. 2004 Nov;3(11):1427-38.

[2]. CDK4/6 inhibition triggers anti-tumour immunity. Nature. 2017 Aug 24;548(7668):471-475.

[3]. PD 0332991, a selective cyclin D kinase 4/6 inhibitor, preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor-positive human breast cancer cell lines in vitro. Breast Cancer Res. 2009;11(5):R77.

[4]. Palbociclib (PD-0332991), a selective CDK4/6 inhibitor, restricts tumour growth in preclinical models of hepatocellular carcinoma. Gut. 2017 Jul;66(7):1286-1296.

帕博西尼属于吡啶并嘧啶类化合物，化学名称为2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，其5、6和8位分别含有甲基、乙酰基和环戊基取代基。它与来曲唑联合用于治疗转移性乳腺癌。帕博西尼是一种EC 2.7.11.22（细胞周期蛋白依赖性激酶）抑制剂，也是一种抗肿瘤药物。它是一种吡啶并嘧啶类化合物、氨基嘧啶类化合物、仲氨基化合物、哌啶类化合物、芳香酮类化合物、环戊烷类化合物和叔氨基化合物。帕博西尼是一种哌嗪-吡啶并嘧啶类化合物，作用于细胞周期调控机制。帕博西尼（Palbociclib）是一种第二代细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，因其优异的物理和药学性质，从吡啶并嘧啶类化合物中筛选而来。帕博西尼由辉瑞公司研发，源于细胞周期蛋白依赖性激酶（CAK）是细胞生长关键调控因子的发现。该药最初于2015年3月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗激素受体阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌。2019年4月，基于上市后报告和电子健康记录中证实其安全性和临床疗效的数据，其适应症更新，纳入了男性患者。帕博西尼是一种激酶抑制剂，其作用机制是作为激酶抑制剂和细胞色素P450 3A抑制剂。帕博西尼是一种独特的CAK抑制剂，常与芳香化酶抑制剂联合用于治疗绝经后转移性乳腺癌女性患者。帕博西尼治疗可导致血清转氨酶短暂且通常轻微升高，并可能导致一种罕见的肝损伤，称为假性肝硬化。假性肝硬化是由肝肿瘤转移灶缩小，伴有促纤维化改变和血管损伤所致；病情可能严重、进展迅速，甚至致命。帕博西尼是一种口服的细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。帕博西尼选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 4 (CDK4) 和 6 (CDK6)，从而抑制早期 G1 期视网膜母细胞瘤 (Rb) 蛋白的磷酸化，导致细胞周期阻滞。这会抑制 DNA 复制并减少肿瘤细胞增殖。CDK4 和 CDK6 是丝氨酸/苏氨酸激酶，在多种肿瘤细胞类型中表达上调，并在细胞周期进程的调控中发挥关键作用。另见：帕博西尼异硫氰酸酯（其活性成分）。药物适应症：帕博西尼联合来曲唑用于治疗HER2阴性、激素受体（HR）阳性的晚期/转移性乳腺癌成人患者的初始内分泌治疗。它也获批与氟维司群联合用于治疗既往内分泌治疗后病情进展的患者。根据官方说明书，帕博西尼应与芳香化酶抑制剂（不仅限于来曲唑）联合用于绝经后女性或男性患者的初始内分泌治疗。乳腺癌始于癌细胞团块侵入并破坏邻近乳腺组织。这种生长可以扩散到身体的其他部位，这一过程称为转移。根据癌细胞的位置，乳腺癌可分为导管癌或小叶癌。其他类型的乳腺癌包括炎性乳腺癌、乳腺佩吉特病、三阴性乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤和软组织肉瘤。男性乳腺癌的治疗方法通常与绝经后女性乳腺癌的治疗方法相同，几乎所有病例均为导管癌。
FDA 标签
Ibrance 适用于治疗激素受体 (HR) 阳性、人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性的局部晚期或转移性乳腺癌：与芳香化酶抑制剂联合使用；与氟维司群联合用于既往接受过内分泌治疗的女性患者。对于绝经前或围绝经期女性，应将内分泌治疗与促黄体生成素释放激素 (LHRH) 激动剂联合使用。
尤文氏肉瘤的治疗
恶性乳腺肿瘤的治疗

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作用机制
帕博西尼是一种细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 (CDK4/6) 抑制剂。其作用机制是通过与ATP结合口袋结合，IC50值在9-15 nmol/L范围内。值得注意的是，它对其他激酶的活性极低或几乎没有活性。CDK4/6激酶及其共调节伙伴细胞周期蛋白D参与G1-S期转换。因此，抑制这一步骤可以阻止参与该通路的细胞的细胞周期进程。该步骤涉及视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化通路和E2F家族转录因子通路。帕博西尼盐酸盐（PD-0332991盐酸盐，Ibrance）是一种FDA批准的CDK4/6抑制剂，用于治疗激素受体阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌。它于2015年2月首次获得FDA批准。推荐剂量为每日口服125 mg，连续服用21天，然后停药7天。它与来曲唑联合用于绝经后妇女的初始内分泌治疗，并与氟维司群联合用于内分泌治疗后疾病进展。

C24H30CLN7O2

514.99

519.192

571189-11-2

Palbociclib;571190-30-2;Palbociclib monohydrochloride;827022-32-2;Palbociclib-d8;1628752-83-9;Palbociclib dihydrochloride;Palbociclib orotate;2757498-64-7

60167560

Light yellow to yellow solid powder

5.036

105.04

4

8

5

35

775

0

CC1=C(C(=O)N(C2=NC(=NC=C12)NC3=NC=C(C=C3)N4CCNCC4)C5CCCC5)C(=O)C.Cl.Cl

YORIVNBSTFKZTO-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C24H29N7O2.2ClH/c1-15-19-14-27-24(28-20-8-7-18(13-26-20)30-11-9-25-10-12-30)29-22(19)31(17-5-3-4-6-17)23(33)21(15)16(2)32;;/h7-8,13-14,17,25H,3-6,9-12H2,1-2H3,(H,26,27,28,29);2*1H

6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one;dihydrochloride

Palbociclib 2HCl; 571189-11-2; PD 0332991 hydrochloride; 6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[[5-(1-piperazinyl)-2-pyridinyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one hydrochloride; PD-0332991 hydrochloride; 1831842-69-3; 6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one;dihydrochloride; PALBOCICLIB DIHYDROCHLORIDE;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

H2O : 2 mg/mL (3.88 mM)
DMSO : 1.25 mg/mL (2.43 mM)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。