PD123319

别名: PD 123319; 130663-39-7; PD123319; PD 123319; PD-123319; 1H-Imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid, 1-[[4-(dimethylamino)-3-methylphenyl]methyl]-5-(2,2-diphenylacetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-, (6S)-; CHEBI:61014; (6S)-1-[[4-(dimethylamino)-3-methylphenyl]methyl]-5-(2,2-diphenylacetyl)-6,7-dihydro-4H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid; (6S)-1-[4-(dimethylamino)-3-methylbenzyl]-5-(diphenylacetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid; PD-123319; PD123319 1-{4-(二甲基氨基)-3-甲基苯基-5-(2,2-二苯基乙酰基)-4,5,6,7-四氢-,(6S)-1H-咪唑并4,5-c吡啶-6-羧酸;PD123319

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PD 123319 [PD-123319； PD123319； (S)-(+)-PD 123319] 是一种新型、有效、选择性 AT2（血管紧张素 II）受体拮抗剂，具有抗高血压作用。

PD123319 CAS号: 130663-39-7
产品类别: RAAS

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PD 123319 二(三氟乙酸盐)

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Nature 2025, 643(8070):192-200.

Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

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Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

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Science Adv 2022:8,eabm9427.

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PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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PD 123319 [PD-123319； PD123319； (S)-(+)-PD 123319] 是一种新型、有效、选择性 AT2（血管紧张素 II）受体拮抗剂，具有抗高血压作用。它抑制 AT2，IC50 为 34 nM。它从大鼠肾上腺制剂中血管紧张素 II 结合位点的特定子集上取代 125 I 标记的血管紧张素 II。 PD 123319 已用于选择性检查 AT1R 和 AT2R 在高血压和其他血管研究相关模型中的具体作用。在使用微粒体的结合测定中，发现 PD-123319 可以阻止 Ang II 与牛肾小球带微粒体制剂结合，IC50 值为 6.9nM。

生物活性&实验参考方法

靶点

AT2 angiotensin II receptor (IC50 = 34 nM)

体外研究 (In Vitro)

已证明，在多种组织中，PD 123319 可以区分 AII 受体的两个亚类。 125I-AII 选择性标记牛肾上腺肾小球细胞膜制剂中 AII 的两种结合位点。第一类（DuP-753 敏感）对 DuP-753 具有很强的亲和力（IC50 为 92.9 nM），约占所有 AII 结合位点的 85%。对于 125I-AII 与该位置的结合，PD-123319 没有影响。 PD-123319 的 IC50 为 6.9 nM，DuP-753 的 IC50 约为 10 microM，第二类结合位点表现出更高的灵敏度[2]。

血管紧张素II（AII）是肾上腺肾小球细胞分泌醛固酮的重要调节因子。All与一种与控制磷脂酶C活性的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白偶联的特定受体相互作用。最近，新的All非肽拮抗剂（DuP-753和PD-123319）已被证明可以区分许多不同组织中All受体的两个亚类。我们的研究证实，在牛肾上腺肾小球细胞的膜制备中，125I-All特异性标记了两类All结合位点。第一类（DuP-753敏感）约占All总结合位点的85%，对DuP-753具有高亲和力（IC50为92.9+/-19.5 nM）PD-123319对125I-All与该位点的结合没有任何影响。第二类结合位点对PD-123319更敏感，IC50为6.9+/-3.7 nM，对DuP-753的亲和力要低得多（IC50约为10微M）。这两类受体对All的亲和力不同。所有样本对All 1型受体（AT1）的亲和力约为2 nM（DuP-753敏感），对All 2型受体（AT 2）的亲和力更高，约为0.3 nM（PD-123319敏感）。在3微M DuP-753存在下，所有诱导的类固醇生成都被完全消除，表明这种活性是通过DuP-753敏感受体介导的。我们还发现，聚阴离子聚硫酸乙烯酯（PVS）可以部分抑制125I-All与牛肾上腺肾小球细胞膜的结合，最大效率为17.3+/-8.2 nM。PVS对AT1的抑制作用具有选择性。PVS的抑制作用是由于受体亲和力状态的变化。出乎意料的是，PVS对All诱导的类固醇生成或All与完整牛肾上腺肾小球细胞的结合没有影响。然而，PVS对All结合的抑制作用在细胞透化后得以恢复。溶解的光亲和标记的125I-AT1吸附到肝素琼脂糖凝胶上的能力表明，聚阴离子与AT1直接相互作用。125I-AT1在肝素琼脂糖上的吸附受到溶解受体与肝素或PVS预先孵育的抑制。这些结果表明，All诱导的类固醇生成是由DuP-753敏感受体介导的，PVS通过与细胞内结构域（可能是负责与鸟嘌呤核苷酸结合蛋白偶联的带正电结构域）相互作用降低了该受体的亲和力[2]。

体内研究 (In Vivo)

PD 123319 对脑血流自动调节没有影响。急性 AT2 受体阻断不会影响 CBF 的自动调节。对清醒的高血压大鼠静脉注射 PD 123319 会立即引起 MAP 的剂量依赖性增加，使用 3 mg/kg PD 123319 时这种增加可持续约 7.4 分钟。

因此，本研究探讨了PD-123319阻断自发性高血压大鼠（SHR）血管紧张素AT2受体对CBF自动调节的影响。麻醉和通气的SHR静脉注射PD 123319，0.36mg/kg/min，并与对照组进行比较。采用颈内动脉133氙注射法测量CBF，在不同的大鼠组中，通过输注去甲肾上腺素提高BP，通过控制出血降低BP。通过计算最小二乘和分析确定自动调节的极限。PD-123319不影响基线CBF，但导致血压轻微下降（10只对照组和10只治疗组大鼠）。PD 123319和对照组动物的CBF自动调节下限（8只治疗组和8只对照组）和CBF自动调整上限（8只处理组和8名对照组）没有显著差异（下限治疗组为102+/-4 mmHg，对照组为94+/-4；NS，上限治疗组为171+/-10 mmHg，控制组为162+/-7；NS）。这些发现表明，急性AT2受体阻断不影响CBF自动调节。[3]

关于健康年轻人心血管血管紧张素2型（AT2）受体的功能表达，我们知之甚少。我们对静脉注射选择性AT2受体拮抗剂PD-123319对正常志愿者血流动力学和动脉僵硬度的影响进行了一项随机、安慰剂对照的交叉研究。16名年龄为29.9+/-13.8岁（范围18-30岁）的正常受试者接受了PD-123319（10 mcg/分钟，持续5分钟）和安慰剂的静脉输注，间隔一周。使用BioZ.com胸阻抗检测系统非侵入性测量血流动力学（心脏指数、卒中指数和全身血管阻力）。使用示波法从袖带测量血压。使用脉搏描记记录仪测量动脉僵硬度指数。与安慰剂相比，PD 123319输注后血压（p=0.92）、心脏指数（p=0.52）、卒中指数（p=0.61）、全身血管阻力指数（p=3.32）或僵硬度指数（p=0.57）没有显著变化。这项研究的结果不支持心血管AT2受体在健康年轻人中介导急性血流动力学效应的功能性存在。如果该人群中存在功能性心血管AT2受体，则可能需要更高剂量的PD 123319来证明其功能[4]。

酶活实验

已证明，在多种组织中，PD 123319 可以区分 AII 受体的两个亚类。牛肾上腺肾小球细胞膜制备物中 AII 的两类结合位点被 125I-AII 特异性标记。第一类（DuP-753 敏感）对 DuP-753 具有高亲和力（IC50 为 92.9 nM），约占所有 AII 结合位点的 85%。对于 125I-AII 与该位点的结合，PD-123319 没有影响。 PD-123319 的 IC50 为 6.9 nM，DuP-753 的 IC50 约为 10 μM，第二类结合位点对前者表现出更高的敏感性。

细胞实验

通过抑制细胞外信号调节激酶信号传导，PD123319 抑制人间充质干细胞的成骨分化。

最近的证据表明，血管系统含有间充质干细胞（MSCs）。我们假设血管紧张素II（Ang II）2型受体（AT2Rs）在MSCs的成骨过程中起作用，并可能在血管钙化中起作用。人骨髓间充质干细胞分化为成骨细胞。AT2R的表达在成骨过程中显著增加，而Ang II 1型受体的表达没有显著变化。与AT2R阻断剂PD123319（含或不含Ang II）一起孵育可显著抑制钙沉积，而1型受体阻断剂缬沙坦没有显著作用。PD123319抑制了成骨过程中细胞外信号调节激酶（ERK）的磷酸化，而缬沙坦没有影响。此外，PD123319与Ang II联合使用还抑制了胰岛素诱导的MSCs中ERK的急性磷酸化。总之，AT2R在成骨过程中上调。阻断AT2R抑制人MSCs的成骨和ERK磷酸化。这些结果为钙化性血管疾病的病理生理学提供了新的见解。[J Am Soc Hypertens. 2015 Jul;9(7):517-25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26188399/ ]

动物实验

本研究旨在探讨 16 只自发性高血压大鼠 (SHR) 脑血流量 (CBF) 自动调节的下限。这些动物被分为两组：8 只接受静脉注射 PD-123319，另外 8 只作为对照组，接受生理盐水注射。注射后经过 10 分钟的稳定期后，开始进行自身调节评估。通过注射器逐步抽取血液，诱导出血性低血压，使血压逐渐降低至最低可达到的水平。在整个实验过程中，以 10-15 mmHg 的血压间隔记录脑血流量 (CBF) 测量值。
关键方法学要点包括：

1) 使用PD-123319（一种 AT2 受体拮抗剂）与生理盐水对照
2) 通过控制性出血逐步降低血压
3) 在设定的血压间隔内系统地监测 CBF¹
该方案与已建立的用于评估高血压模型中自身调节阈值的技术相一致[3]

溶于生理盐水；0.36 和 1 mg/kg/min；静脉注射

自发性高血压大鼠

参考文献

[1]. Synthesis and structure-activity relationships of a novel series of non-peptide angiotensin II receptor binding inhibitors specific for the AT2 subtype. J Med Chem. 1991 Nov;34(11):3248-60.

[2]. Modulation of angiotensin II binding affinity by allosteric interaction of polyvinyl sulfate with an intracellular domain of the DuP-753-sensitive angiotensin II receptor of bovine adrenal glomerulosa. Mol Pharmacol. 1992 Apr;41(4):809-15.

[3]. No effect of angiotensin II AT(2)-receptor antagonist PD 123319 on cerebral blood flow autoregulation. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2001 Sep;2(3):188-92.

[4]. Effects of intravenous PD 123319 on haemodynamic and arterial stiffness indices in healthy volunteers. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2005 Sep;6(2):102-6.

其他信息

PD123319 是一种咪唑并吡啶类化合物，由 4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶组成，其 1、5 和 6 位分别连接有 4-(二甲氨基)-3-甲基苄基、二苯乙酰基和羧基。它具有血管收缩剂、内皮素受体拮抗剂和血管紧张素受体拮抗剂的作用。

本文报道了一类新型 4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸衍生物的构效关系，该类衍生物能够将 125I 标记的血管紧张素 II 从大鼠肾上腺制剂中特定的血管紧张素 II (Ang II) 结合位点上置换下来。该结合位点并非介导血管收缩或醛固酮释放的血管紧张素II受体，而是一个功能尚未完全阐明的位点。它已在多种组织中被发现，并且与血管受体一样，对血管紧张素II及其肽类似物具有相似的亲和力。本文报道的非肽类化合物能够特异性地置换该结合位点上的血管紧张素II，并且在拮抗血管受体上的血管紧张素II或在测量血管效应的药理学试验中均无活性。PD 123,319 (79) 是最有效的化合物之一，其IC50值为34 nM。这些化合物中的某些可能有助于血管紧张素II受体亚型的定义和研究。[1]

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式

C31H32N4O3

分子量

508.61

精确质量

508.25

元素分析

C, 73.21; H, 6.34; N, 11.02; O, 9.44

CAS号

130663-39-7

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	1.9661 mL	9.8307 mL	19.6614 mL
	5 mM	0.3932 mL	1.9661 mL	3.9323 mL
	10 mM	0.1966 mL	0.9831 mL	1.9661 mL