| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
S1PR1 ( IC50 = 6 nM ); S1PR5 ( IC50 = 142 nM ); S1PR4 ( IC50 = 1956 nM ); S1PR3 ( IC50 = 2068 nM )
Sphingosine-1-phosphate receptor 1 (S1P₁). Ponesimod is a selective, orally active S1P₁ receptor agonist. [1] In a GTPγS binding assay using human recombinant receptors, ponesimod showed an EC₅₀ of 5.7 nM for S1P₁, and greater than 10,000 nM for S1P₂, 105 nM for S1P₃, 1,108 nM for S1P₄, and 59.1 nM for S1P₅. [1] Ponesimod targets the sphingosine-1-phosphate receptor 1 (S1P1). It acts as a potent and selective agonist of S1P1. It has an EC50 of 5.7-9.1 nM and shows weak activity at S1P3 (EC50 = 123 nM). In a radioligand binding assay, its IC50 is 6 nM. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Ponesimod（化合物 8bo）是一种强效、选择性强且完全有效的 S1P₁ 受体激动剂。在利用表达人重组 S1P 受体的 CHO 细胞膜制备物进行的 GTPγS 结合试验中，ponesimod 对 S1P₁ 的 EC₅₀ 为 5.7 nM。在 ³³P-S1P 结合试验中，ponesimod 对 S1P₁ 的 IC₅₀ 为 6.0 nM，对 S1P₂ 的 IC₅₀ >10,000 nM，对 S1P₃ 的 IC₅₀ 为 68 nM，对 S1P₄ 的 IC₅₀ 为 1,956 nM，对 S1P₅ 的 IC₅₀ 为 142 nM。 Ponesimod 对 S1P₄（在 10 μM 时达到 S1P 的最大效应的 18%）和 S1P₅（永远达不到 S1P 的效力）均表现出部分激动剂的作用。[1]
在利用表达大鼠 S1P₁ 和 S1P₃ 受体的 CHO 细胞膜制备物进行的 GTPγS 结合试验中，ponesimod 的 EC₅₀ 值分别为 8 nM（大鼠 S1P₁）和 1,455 nM（大鼠 S1P₃）。对于小鼠受体，EC₅₀ 值分别为 10 nM（小鼠 S1P₁）和 2,016 nM（小鼠 S1P₃）。 [2] 在利用表达重组人S1P受体的CHO细胞膜进行的放射性配体结合试验中，ponesimod置换了³³P-S1P，其Kᵢ值分别为2.2 nM (S1P₁)、>10,000 nM (S1P₂)、46.9 nM (S1P₃)、1,519 nM (S1P₄)和105 nM (S1P₅)。[2] 在GTPγS结合试验中，Ponesimod刺激人S1P1-5的摄取，其EC50值分别为5.7、>10000、105、1108和59.1 nM [2]。Ponesimod刺激S1P1受体；对于人、中继和鼠的S1P受体，相应的EC50值分别为5.7、1.9和1.4 nM [2]。 Ponesimod是一种强效且选择性的S1P1受体激动剂。其体外活性特征在于能够高效结合并激活S1P1，这可由其IC50和EC50值来衡量。它对其他S1P受体表现出显著的选择性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在雄性Wistar大鼠中，口服3 mg/kg的ponesimod (8bo) 可使循环淋巴细胞最大程度减少（65-75%）。100 mg/kg的剂量可维持约24小时的最大效应，淋巴细胞计数在36小时内完全恢复，表明其具有快速可逆性。[1] 在雄性Wistar大鼠中，口服10 mg/kg的ponesimod可使给药后3小时和6小时的血液淋巴细胞计数分别相对减少65 ± 4%和63 ± 3%。[1] 在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）大鼠模型中，每日一次口服3或10 mg/kg的ponesimod，持续20天，可显著降低临床评分、疾病发生率和中枢神经系统淋巴细胞浸润。 [2] 在佐剂诱导关节炎的大鼠模型中，每日一次口服 3 或 10 mg/kg 的 ponesimod，持续 18 天，可剂量依赖性地减轻爪肿胀。[2] 在一项首次人体研究中，单次口服 ponesimod（8-75 mg）可剂量依赖性地降低总淋巴细胞计数。在 75 mg 剂量下，观察到淋巴细胞计数较基线平均降低百分比最大，为 70.3 ± 2.3%。淋巴细胞计数在 96 小时内恢复至正常范围。[3] ponesimod（30 和 175 mg/kg；每日一次，面部，持续 8 天）可避免喷雾剂引起的迟发型超敏反应[2]。 Ponesimod（30 mg/kg，喷洒前 3 小时和佐剂注射后 6 小时给药，然后以 100 mg/kg/天的剂量混入食物中，持续 18 天）用于药物制剂中，以阻止佐剂诱导的关节炎[2]。Ponesimod（单次壁剂量；0.3-100 mg/kg）在给予 Ponesimod（100 mg/kg；每日侧壁灌胃，持续 7 天）后，邻近细胞计数降至 1900/μL，且该效果持续了整个 7 天的研究。停止使用香水 48 小时后，细胞计数恢复至基线水平[2]。
在迟发型超敏反应小鼠模型中，Ponesimod 可预防水肿形成、炎症细胞聚集和细胞因子释放。在佐剂诱导的关节炎大鼠模型中，它还可预防爪肿胀和关节炎症。其药代动力学特性使得停药后淋巴细胞计数能够迅速恢复。 |
| 酶活实验 |
GTPγS结合试验：采用GTPγS结合试验评估了ponesimod对人、大鼠和小鼠S1P受体的效力。将表达重组S1P受体的CHO细胞膜制备物与待测化合物在含有20 mM HEPES（pH 7.4）、100 mM NaCl、5 mM MgCl₂、0.1%无脂肪酸BSA、1或3 μM GDP（分别用于S1P₁或S1P₃）、2.5% DMSO和50 pM [³⁵S]GTPγS的测定缓冲液中孵育。反应混合物在室温下孵育1小时，然后用GF/C板过滤，洗涤，并测量膜结合的放射性。EC₅₀值计算为诱导50%特异性结合的浓度。 [1, 2]
放射性配体结合试验：采用³³P-S1P结合试验测定ponesimod与人S1P受体的结合亲和力。将表达重组人S1P受体的CHO细胞膜制备物与待测化合物和0.1 nM ³³P-S1P在测定缓冲液（50 mM HEPES，pH 7.5，5 mM MgCl₂，0.5%无脂肪酸BSA和Complete™蛋白酶抑制剂混合物）中于室温孵育60-90分钟。通过GF/B滤膜过滤分离结合的和游离的放射性配体，并用液体闪烁计数法测定放射性。测定IC₅₀值，并使用Cheng-Prusoff方程计算Kᵢ值。 [2] 在 GTPηS 结合测定中，使用表达人、大鼠或小鼠重组 S1P 受体的细胞膜制备物。利用 IC50 法测定 EC50 值。以溶剂的最大值和最小值作为外部最大值，S1P 产生的最大反应（最大反应的百分比效应）用于将结果表示为 EC50。数据的几何平均值和几何标准差以 EC50 的纳摩尔数表示。 S1P1 结合的主要测定方法是放射性配体结合测定，使用表达人 S1P1 受体的细胞膜。通过测量 Ponesimod 置换标记配体的能力来确定其 IC50 (6 nM)。其功能活性通过 GTPγS 结合或其他信号传导测定来验证。 |
| 细胞实验 |
体外细胞分析中，ponesimod 的活性测定包括使用表达 S1P1 的细胞来检测受体内化或下游信号传导（例如，cAMP 抑制）。其作为激动剂的效力由这些功能性测定中的 EC50 值决定。其对淋巴细胞迁移的影响通常在 Transwell 小室实验中进行研究。
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| 动物实验 |
大鼠淋巴细胞计数研究：雄性Wistar大鼠（每组n=6）单次口服ponesimod（3、10、30或100 mg/kg）或赋形剂（5% DMSO溶于7.5%明胶水溶液）。分别于给药前及给药后3、6、9、12、18和24小时采集血液样本。使用血液分析仪测定总淋巴细胞计数。[1]
大鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型：雌性Lewis大鼠用豚鼠髓鞘碱性蛋白和弗氏完全佐剂进行免疫。从疾病发作（免疫后第11天）开始，每日一次口服ponesimod（3或10 mg/kg）或赋形剂，持续20天。每日对临床症状进行评分（0-5分制），并通过组织学和流式细胞术评估中枢神经系统淋巴细胞浸润。[2] 大鼠佐剂诱导关节炎模型：雌性Lewis大鼠用矿物油中热灭活的结核分枝杆菌进行免疫。从疾病发作（免疫后第11天）开始，每日一次口服给予ponesimod（3或10 mg/kg）或赋形剂，持续18天。使用体积描记法测量爪体积。[2] 首次人体研究：健康男性受试者（每剂量组6人，另加每组2名安慰剂）在空腹状态下单次口服ponesimod（1、3、8、20、50或75 mg）或安慰剂。对于20 mg剂量组，还评估了进食状态（高热量早餐）下的情况。采集血样进行药代动力学分析，持续48小时（75 mg剂量组延长至7天），并进行淋巴细胞计数测定。监测心率、血压和心电图。[3] 雌性BALB/c小鼠（15-25 g）用DNFB致敏 30和175 mg/kg 致敏前19小时和3小时灌胃（30 mg/kg），随后以食物混合物形式给药（175 mg/kg/天），持续8天 在自身免疫性疾病动物模型中评估体内疗效，例如用于多发性硬化症的实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型或银屑病模型。Ponesimod降低外周血淋巴细胞计数的能力是关键的药效学指标。评估其对疾病严重程度和炎症的影响。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在雄性Wistar大鼠中，口服Ponesimod（8bo）后（10 mg/kg），其生物利用度为31%，在10 mg/kg剂量下，Cmax为311 ng/mL。半衰期（t₁/₂）为1.4小时，清除率为48 mL/min/kg，稳态分布容积（Vss）为5.2 L/kg。[1] 在雄性比格犬中，口服Ponesimod（8bo）后（3 mg/kg），其生物利用度为69%。在3 mg/kg剂量下，Cmax为1360 ng/mL，t₁/₂约为10小时，清除率为25 mL/min/kg。[1] 在健康人体受试者中，单次口服Ponesimod（1-75 mg）显示出剂量比例药代动力学特征。中位达峰时间（tmax）为 2.0 至 4.0 小时，平均终末半衰期（t₁/₂）为 21.7 至 33.4 小时。Cmax 和 AUC₀→∞ 均随剂量呈比例增加（二者幂函数模型斜率均为 1.02）。受试者间变异性（CV%）不超过 36%。食物对波尼莫德的药代动力学影响甚微，进食/空腹比值分别为 1.1（Cmax）和 1.2（AUC）。[3]
采用一级吸收的双室模型能够充分描述波尼莫德的血浆浓度-时间曲线。表观清除率（CL/F）为 6.7 L/h，表观中心室容积（Vcentral/F）为 304 L，吸收速率常数（kₐ）为 0.67 h⁻¹。[3] 波尼莫德是一种口服生物利用度高的药物。该药物的药代动力学特点是口服吸收良好，半衰期短，可每日一次给药。它吸收迅速，停药后淋巴细胞计数迅速恢复。其代谢和消除途径已得到充分阐明。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述 虽然培西莫德在母体血浆中的结合率较高，不太可能大量进入母乳，但仍可能对哺乳婴儿造成毒性。由于目前尚无关于哺乳期使用培西莫德的研究发表，专家通常建议哺乳期妇女避免使用与其密切相关的药物芬戈莫德，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。然而，制造商的说明书并未列出哺乳期使用培西莫德的禁忌症。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到已发表的信息。 ◉ 对哺乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到已发表的信息。 培西莫德的常见不良反应包括上呼吸道感染、头痛和高血压。作为一种S1P1调节剂，它在治疗初期可能导致短暂的心率下降。需要逐步增加剂量以减少心脏副作用。某些心脏疾病患者禁用。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
波尼莫德是一种鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂。波尼莫德的作用机制是作为鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂。
另见：波尼莫德（注：已移至此处）。 波尼莫德以商品名 Ponvory® 上市，用于治疗复发型多发性硬化症。它是一种选择性 S1P1 调节剂，可替代同类其他药物，例如芬戈莫德。其对 S1P1 而非 S1P3 的选择性是其关键特性，这可能减少某些不良反应。它为口服药物。 |
| 分子式 |
C23H25CLN2O4S
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|---|---|
| 分子量 |
460.97
|
| 精确质量 |
460.122
|
| 元素分析 |
C, 59.93; H, 5.47; Cl, 7.69; N, 6.08; O, 13.88; S, 6.95
|
| CAS号 |
854107-55-4
|
| 相关CAS号 |
Ponesimod-d4; Ponesimod-d7
|
| PubChem CID |
11363176
|
| 外观&性状 |
Off-white to yellow solid powder
|
| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
658.0±65.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
351.7±34.3 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±2.1 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.619
|
| LogP |
5.08
|
| tPSA |
107.66
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
8
|
| 重原子数目 |
31
|
| 分子复杂度/Complexity |
674
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
N(=C1/S/C(=C\C2C=CC(OC[C@H](O)CO)=C(Cl)C=2)/C(=O)N/1C1C=CC=CC=1C)/CCC
|
| InChi Key |
LPAUOXUZGSBGDU-ULCCENQXSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C23H25ClN2O4S/c1-3-10-25-23-26(19-7-5-4-6-15(19)2)22(29)21(31-23)12-16-8-9-20(18(24)11-16)30-14-17(28)13-27/h4-9,11-12,17,27-28H,3,10,13-14H2,1-2H3/b21-12-,25-23?/t17-/m1/s1
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| 化学名 |
(5Z)-5-[[3-chloro-4-[(2R)-2,3-dihydroxypropoxy]phenyl]methylidene]-3-(2-methylphenyl)-2-propylimino-1,3-thiazolidin-4-one
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| 别名 |
ACT-128800; Ponesimod; ACT 128800; 854107-55-4; ACT-128,800; Ponvory; 5G7AKV2MKP; Ponvory; ACT128800
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~92 mg/mL (~199.6 mM)
Ethanol: ~92 mg/mL |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.42 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.42 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1693 mL | 10.8467 mL | 21.6934 mL | |
| 5 mM | 0.4339 mL | 2.1693 mL | 4.3387 mL | |
| 10 mM | 0.2169 mL | 1.0847 mL | 2.1693 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
ACT-128800 in Patients With Moderate to Severe Chronic Plaque Psoriasis
CTID: NCT01208090
Phase: Phase 2 Status: Completed
Date: 2023-01-04
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