| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 25mg |
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| 靶点 |
S1P2 (Sphingosine-1-Phosphate 2; EDG-5); human S1P2 (IC50 = 17 nM); rat S1P2 (IC50 = 22 nM)
The primary target of JTE-013 HCl is the S1P2 receptor (sphingosine-1-phosphate receptor 2), a G protein-coupled receptor activated by the bioactive lipid sphingosine-1-phosphate (S1P). S1P2 is one of five S1P receptors (S1P1-S1P5) that mediate the diverse biological effects of S1P, including cell proliferation, survival, migration, and angiogenesis. JTE-013 acts as a highly selective S1P2 antagonist, inhibiting S1P binding to human and rat S1P2 receptors with IC₅₀ values of 17 nM and 22 nM, respectively. It shows no significant binding to S1P1 or S1P3 at concentrations up to 10 μM. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
JTE-013 在 50-200 μM 浓度下作用 1-3 天可降低细胞活力[1]。
JTE-013 可抑制 S1P 诱导的 ERK 激活并逆转 S1P 诱导的 Akt 抑制[1]。 JTE-013 对 S1P3 的抑制率为 4.2%，且在浓度高达 10 μM 时不会影响 S1P1[1]。 AB1 与 JTE-013 对 GB 细胞迁移的影响。[1] S1P2 信号转导的一个已被充分证实的生物学后果是抑制细胞迁移（Lepley 等，2005）。为了比较 JTE-013 和 AB1 作为 S1P2 拮抗剂的效力，我们进行了细胞迁移实验。由于已知S1P抑制S1P2高表达的U118细胞的迁移，而S1P诱导S1P2低表达的U87细胞的迁移（Lepley等，2005；图3，A和C），因此本研究使用了GB细胞系U118和U87。AB1处理在逆转S1P介导的U118细胞迁移抑制和增强S1P刺激的U87细胞迁移方面，其效力略高于JTE-013，其作用机制是通过阻断S1P2信号通路（图3，B和D）。 AB1与JTE-013对SK-N-AS细胞中S1P2下游分子水平的影响。[1] S1P2通过调节不同的下游效应分子发挥多种细胞功能。我们之前的研究以及其他研究者的研究表明，这类分子包括细胞内信号传导介质（p-Akt、p-ERK）以及生长和分化调节因子，例如 CTGF（Sanchez 等，2007；Li 等，2008a）。为了进一步比较 JTE-013 和 AB1 在体外的效力，我们进行了蛋白质印迹分析。与 JTE-013 类似，AB1 能够在 100 nM 至 1 μM 的浓度范围内逆转 S1P 诱导的 Akt 抑制并抑制 S1P 诱导的 ERK 激活（图 4A）。定量实时聚合酶链式反应进一步表明，AB1 在抑制 S1P 诱导的 CTGF mRNA 表达方面比 JTE-013 更有效（图 4B）。 AB1 与 JTE-013 对 SK-N-AS 细胞活力的影响。[1]为了探究AB1抑制肿瘤作用的潜在机制，我们评估了用JTE-013或AB1处理的SK-N-AS细胞的细胞活力。MTT实验表明，在浓度高于50 μM时，AB1对SK-N-AS细胞的抑制作用弱于JTE-013，而在较低浓度下，二者抑制作用相似（图6）。这表明AB1增强的抑制作用并非直接抑制癌细胞的存活所致。体外实验表明，JTE-013 HCl能抑制放射性标记的S1P与人源和鼠源S1P2的特异性结合，IC₅₀值分别为17 nM和22 nM。在浓度高达10 μM时，JTE-013对S1P1或S1P3没有明显的拮抗作用。该化合物在浓度为 50-200 μM 时，可在 1-3 天内降低细胞活力。作为一种选择性 S1P2 拮抗剂，JTE-013 HCl 是解析 S1P2 在 S1P 信号通路中具体作用的宝贵工具。然而，一些研究报道了其对鞘脂代谢的脱靶效应。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
JTE-013（灌胃给药；30 mg/kg，每日一次，连续14天）可降低肿瘤重量和体积[1]。
AB1 与 JTE-013 在 SK-N-AS 细胞来源的神经母细胞瘤异种移植模型上的比较。[1] 在之前的研究中，JTE-013 已被证实能显著抑制神经母细胞瘤异种移植瘤的生长（Li 等，2011）。本研究发现，在治疗 14 天后，AB1 在抑制神经母细胞瘤异种移植瘤生长方面，无论是肿瘤体积（图 5A）还是肿瘤重量（图 5B），均略优于 JTE-013。综上所述，以上数据强烈提示，与 JTE-013 相比，AB1 可能具有更强的体内抗肿瘤活性。 AB1 与 JTE-013 对神经母细胞瘤异种移植模型中 CCL2 表达和肿瘤相关巨噬细胞浸润的影响。[1] 为了阐明 AB1 增强抗肿瘤作用的机制，研究人员定量分析了 AB1 治疗后神经母细胞瘤异种移植模型中几种 S1P2 下游分子的基因表达水平。CCL2 就是其中之一（Li 等，2014）。研究表明，CCL2 的表达与肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 的浸润呈正相关（Zhang 等，2010）。在我们之前的研究中，JTE-013对S1P2信号通路的阻断不仅抑制了NB异种移植瘤的生长（Li et al., 2011），而且还降低了CCL2的表达及其后续的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）浸润（Li et al., 2014），提示抑制CCL2可能对肿瘤治疗有益。正如预期的那样，在JTE-013或AB1处理的NB异种移植瘤中，CCL2的mRNA和蛋白水平均呈下降趋势（图7A和7B）。此外，小鼠巨噬细胞标志物F4/80的免疫组化染色显示，JTE-013和AB1均显著抑制了TAM的浸润。然而，AB1并未表现出更强的抑制作用（图7C），表明AB1增强的抗肿瘤作用并非归因于其对CCL2表达及其后续TAM浸润的影响。 AB1 与 JTE-013 对神经母细胞瘤异种移植瘤中肿瘤纤维化和细胞凋亡的影响。[1] CTGF 是纤维化的关键介质（Lipson 等，2012）。有趣的是，AB1 在 mRNA 和蛋白水平上对 CTGF 表达的抑制作用均强于 JTE-013（图 8），提示 AB1 增强的抗肿瘤作用可能部分归因于其对肿瘤纤维化的有益作用。Ki67 染色组织学研究未发现三组间 Ki67 阳性增殖细胞数量存在显著差异（补充图 2）。然而，末端脱氧核苷酸转移酶介导的地高辛-脱氧尿苷缺口末端标记染色（图 9A）和裂解型 caspase-3 检测（图 9B）表明，AB1 在诱导这些 NB 异种移植瘤细胞凋亡方面比 JTE-013 更有效。综上所述，我们的数据表明，AB1 增强的抗肿瘤作用可能归因于其对 NB 异种移植瘤中肿瘤纤维化和肿瘤细胞凋亡的影响。 在体内，JTE-013 HCl 已被用于研究 S1P2 在各种疾病模型中的作用。作为一种选择性 S1P2 拮抗剂，它有望阻断体内 S1P2 介导的信号传导。该化合物对 S1P2 的选择性使其能够用于研究 S1P2 在癌症、炎症和心血管疾病中的特异性功能。然而，所提供的资料中并未详细列出具体的体内疗效数据。已有报道称，该药物会对鞘脂代谢产生脱靶效应。 |
| 酶活实验 |
荧光成像板读数仪检测。[1]
由一家合同研究机构 (CRO) 使用 FLIPRTETRA 仪器（荧光成像板读数仪 (FLIPR) 检测）进行钙离子流检测，以分析测试化合物对 S1P1-5 受体的剂量依赖性激动剂和拮抗剂活性。简而言之，激动剂检测在 FLIPRTETRA 仪器上进行，在建立荧光基线后，将测试化合物、溶剂对照和参考激动剂 S1P 添加到检测板中。使用 180 秒的时间来评估每种化合物激活每个 S1PR 的能力。激动剂检测完成后，将检测板从 FLIPRTETRA 仪器中取出，并在 25°C 下孵育 7 分钟。之后，将检测板放回 FLIPRTETRA 仪器中，并开始拮抗剂检测。利用激动剂测定中确定的 EC80 效价值，在建立荧光基线后，所有预孵育的样品化合物孔均用 EC80 浓度的参考激动剂 S1P 进行刺激。随后，用 180 秒的时间评估每种化合物抑制 S1PR 的能力。所有测定板数据均进行了相应的基线校正。基线校正后，导出最大荧光值，并处理数据以计算激活百分比（相对于 Emax 参考激动剂 S1P 和溶剂对照值）和抑制百分比（相对于 EC80 和溶剂对照值）。所有剂量反应曲线均使用 GraphPad Prism 软件生成。 对于 S1P2 拮抗剂，标准的无细胞结合测定包括使用 [³³P]-S1P 或 [³H]-S1P 以及表达重组人或大鼠 S1P2 受体的细胞膜制备物进行放射性配体置换。将不同浓度的测试化合物与放射性配体和受体膜一起孵育，并通过过滤和闪烁计数测量结合的放射性，以确定 IC₅₀ 值。 |
| 细胞实验 |
细胞系：SK-N-AS 细胞
浓度：50、100、150、200 μM 孵育时间：1-3 天 结果：细胞活力降低。 迁移实验。[1] 迁移实验在 96 孔趋化性微室中进行，如前所述 (Li et al., 2009b)。简而言之，将聚碳酸酯滤膜（孔径 8 µm）涂覆 50 µg/ml 纤连蛋白。将 S1P 稀释后加入下室，每孔 85 µl。GB 细胞在胰蛋白酶消化前进行 2 小时血清饥饿处理，并用或不用 JTE-013 和 AB1 预处理 10 分钟。随后将细胞以每孔 5 × 10⁴ 个细胞的密度置于上室，加入 0.39 ml 培养基，并在 37°C 下迁移 5 小时。之后将滤膜在 4°C 下固定过夜，并用棉签去除未迁移的细胞。将贴壁细胞用 0.1% 结晶紫染色，并在 96 孔板中用 10% 乙酸洗脱。在 595 nm 处测量吸光度。 甲基噻唑基二苯基四唑溴化物 (MTT) 法。[1] 采用 MTT 法测定经 JTE-013 或 AB1 处理的 SK-N-AS 细胞的活力，方法如前所述 (Li et al., 2013)。简而言之，将SK-N-AS细胞接种于96孔板中，并用不同浓度的JTE-013或AB1处理不同时间，随后在37°C下用MTT孵育2小时。用二甲基亚砜溶解活细胞中形成的不溶性甲臜，并使用Bio-Rad微孔板读数仪在595 nm处测量吸光度。结果以相对于未用药对照组的细胞存活率百分比表示。对于S1P2拮抗剂，标准细胞检测方法用于测量化合物阻断S1P2介导的信号传导的能力。表达重组S1P2受体的细胞在有或无测试化合物的情况下用S1P处理。功能性检测结果包括腺苷酸环化酶抑制（cAMP积累）、钙动员或下游信号通路（例如Rho、ERK）的激活。 IC₅₀ 值由浓度-反应曲线确定。 |
| 动物实验 |
六周龄雌性无胸腺NCr-nu/nu裸鼠
30 mg/kg 灌胃；每日一次，连续14天 皮下神经母细胞瘤模型。[1] 动物实验按照本机构和美国国家研究委员会的实验动物饲养和使用指南进行。本研究使用六周龄雌性无胸腺NCr-nu/nu裸鼠（美国国家癌症研究所，马里兰州弗雷德里克）。简而言之，每只小鼠在侧腹部皮下注射0.1 ml磷酸盐缓冲液，其中包含1 × 10⁷个SK-N-AS细胞。当肿瘤体积达到约100 mm³时，将小鼠随机分为三组：载体对照组、JTE-013组和AB1组。 JTE-013 和 AB1 均先溶于二甲基亚砜，再用 2% (2-羟丙基)-β-环糊精磷酸盐缓冲液稀释，然后以 30 mg/kg 的剂量灌胃给药，连续 14 天。每隔一天用游标卡尺测量肿瘤大小，并使用以下公式计算肿瘤体积：肿瘤体积 = 长 × 宽² × 0.5²。两周后，处死小鼠并收集肿瘤组织用于各项检测。静脉注射药代动力学分析。[1] 本研究使用雄性 CD-1 小鼠。简而言之，在每只小鼠的颈动脉中植入导管，以便后续重复采血。然后，以 1 mg/kg 的剂量静脉注射受试化合物。在不同时间点从导管抽取少量血液（30 μl），并采用高效液相色谱/质谱联用技术测定血液中的药物浓度。 对于S1P2拮抗剂的体内评价，标准动物模型包括癌症异种移植模型、炎症模型和心血管疾病模型。该化合物通常经口服或腹腔注射给药，持续2-4周。终点指标包括肿瘤生长、炎症标志物和血管功能。JTE-013 HCl已被用于研究S1P2在各种疾病模型中的作用。应考虑其对鞘脂代谢的脱靶效应。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
AB1 和 JTE-013 作为 S1P2 拮抗剂的体内稳定性比较。[1] JTE-013 是目前文献中公认的 S1P2 拮抗剂标准，但其体内稳定性较差（Swenson 等，2011）。通过结构修饰合成了一系列 JTE-013 衍生物，并命名为 AB 化合物。采用 FLIPR 检测法测定了它们对 S1P1-5 的激动剂和拮抗剂活性。其中，AB1（图 1）具有最强的 S1P2 拮抗剂活性，IC50 为 3.5 nM，而 JTE-013 的 IC50 为 11 nM（图 2A）。相反，在微摩尔浓度下，未观察到对其他 S1PR 的显著激动剂或拮抗剂活性（补充图 1）。此外，静脉给药后的药代动力学分析显示，小鼠血浆中AB1的浓度在12小时内持续高于JTE-013（图2B），表明AB1在体内具有更好的稳定性或更慢的清除速率。这些数据提示AB1可能具有更高的体内效力和稳定性。
现有文献中关于JTE-013 HCl的详细药代动力学数据并不多。该化合物的分子量为343.5，分子式为C₁₇H₁₉Cl₂N₇O。它可溶于DMSO和其他有机溶剂。作为一种具有中等亲脂性的小分子，预计其具有良好的细胞渗透性和口服生物利用度。需要进行全面的药代动力学研究以进行治疗开发。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
现有资料中未提供JTE-013 HCl的详细毒理学数据。作为一种靶向S1P2的研究化合物，其治疗开发需要进行标准的临床前毒理学研究。该化合物对S1P2的选择性可能有助于其安全性，但已有报道称其对鞘脂代谢存在脱靶效应，应予以考虑。该化合物仅供研究使用，不得用于治疗用途。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
生物活性脂质鞘氨醇-1-磷酸（S1P）及其受体（S1P1-5）在包括癌症在内的多种病理过程中发挥着关键作用。S1P轴已成为癌症治疗的重要靶点。已知的S1P2拮抗剂JTE-013 [N-(2,6-二氯-4-吡啶基)-2-[1,3-二甲基-4-(1-甲基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]-肼基酰胺]体内稳定性较差。因此，开发结构修饰的、效力更强、稳定性更高的S1P2抑制剂将是理想的药理学工具。 JTE-013 的衍生物之一 AB1 [N-(1H-4-异丙基-1-烯丙基-3-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-氨基-N'-(2,6-二氯吡啶-4-基)脲] 表现出比 JTE-013 更强的 S1P2 拮抗活性。静脉注射药代动力学研究表明，AB1 在体内具有更高的稳定性或更慢的清除速度。胶质母细胞瘤细胞迁移实验表明，AB1 在阻断 S1P2 介导的细胞迁移抑制方面略优于 JTE-013。在神经母细胞瘤 (NB) 细胞系 SK-N-AS 中的功能研究表明，AB1 对下游 S1P2 信号分子的影响至少与 JTE-013 相当。同样，与 JTE-013 相比，AB1 对 SK-N-AS 异种移植瘤的生长也表现出更强的抑制作用。细胞活力检测排除了AB1的增强作用是由于抑制癌细胞存活所致的可能性。JTE-013和AB1均表现出抑制(CC基序)配体2表达的趋势，并显著抑制了随后NB异种移植瘤中肿瘤相关巨噬细胞的浸润。值得注意的是，AB1在抑制促纤维化介质结缔组织生长因子表达方面比JTE-013更有效。末端脱氧核苷酸转移酶介导的地高辛-脱氧尿苷缺口末端标记(TUNEL)和裂解型caspase-3检测进一步证实，与JTE-013相比，AB1处理的NB异种移植瘤显示出更高的细胞凋亡率。总之，JTE-013的修饰产物AB1提高了其效力、静脉药代动力学、细胞活性和抗肿瘤活性，并可能增强其临床和实验价值。 [1]
总之，我们在此报道了S1P2拮抗剂JTE-013的一种新型修饰产物AB1。AB1显示出适度提高的效力、静脉注射药代动力学和更好的稳定性。在神经母细胞瘤（NB）研究中，AB1也表现出更强的细胞活性和抗肿瘤活性。基于这些发现，我们认为AB1可能具有更强的临床和实验应用价值，并能克服JTE-013的一些不足。[1] JTE-013 HCl是一种新型、高效且选择性的S1P2拮抗剂，其IC₅₀值分别为17 nM（人）和22 nM（大鼠）。在浓度高达10 μM时，它对S1P1或S1P3没有明显的拮抗作用。该化合物的分子式为C₁₇H₁₉Cl₂N₇O。 JTE-013会对鞘脂代谢产生脱靶效应。目前尚未发现任何监管部门的批准。 |
| 分子式 |
C17H19CL2N7O
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|---|---|
| 分子量 |
408.2851
|
| 精确质量 |
407.102
|
| 元素分析 |
C, 50.01; H, 4.69; Cl, 17.37; N, 24.01; O, 3.92
|
| CAS号 |
383150-41-2
|
| 相关CAS号 |
547756-93-4
|
| PubChem CID |
10223146
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.5±0.1 g/cm3
|
| 折射率 |
1.697
|
| LogP |
4.42
|
| tPSA |
96.76
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
27
|
| 分子复杂度/Complexity |
516
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
ClC1C([H])=C(C([H])=C(N=1)Cl)N([H])C(N([H])N([H])C1C([H])=C(C2C(C([H])([H])[H])=NN(C([H])([H])[H])C=2N=1)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=O
|
| InChi Key |
RNSLRQNDXRSASX-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C17H19Cl2N7O/c1-8(2)11-7-14(22-16-15(11)9(3)25-26(16)4)23-24-17(27)20-10-5-12(18)21-13(19)6-10/h5-8H,1-4H3,(H,22,23)(H2,20,21,24,27)
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| 化学名 |
1-(2,6-dichloropyridin-4-yl)-3-[(1,3-dimethyl-4-propan-2-ylpyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl)amino]urea
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| 别名 |
JTE 013; JTE-013; 383150-41-2; 1-(2,6-dichloropyridin-4-yl)-3-[(1,3-dimethyl-4-propan-2-ylpyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl)amino]urea; CHEMBL1368758; DTXSID60436982; N-(2,6-dichloropyridin-4-yl)-2-(4-isopropyl-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl)hydrazine-1-carboxamide; 1-[1,3-Dimethyl-4-(2-methylethyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-4-(2,6-dichloro-4-pyridinyl)-semicarbazide; JTE013
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~244.92 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 0.83 mg/mL (2.03 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 8.3 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 0.83 mg/mL (2.03 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 8.3 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4492 mL | 12.2462 mL | 24.4924 mL | |
| 5 mM | 0.4898 mL | 2.4492 mL | 4.8985 mL | |
| 10 mM | 0.2449 mL | 1.2246 mL | 2.4492 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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