| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 靶点 |
Target: [1]
Zuranolone is a positive allosteric modulator (PAM) of synaptic and extrasynaptic γ-aminobutyric acid type A (GABAA) receptors, with highest potency at α2- and α5-subunit-containing receptors (EC50 = 120 nM and 160 nM, respectively). |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验 (In Vitro): [1]
在表达人 α1β2γ2 GABAA 受体的重组 HEK293 细胞全细胞膜片钳实验中，Zuranolone (1 μM) 将 GABA 诱导电流增强 210 ± 15%（对比 GABA EC5），显示出显著的正向调节作用。 浓度效应曲线显示其对 α5β3γ2 受体的 EC50 为 98 nM，证实了亚型选择性。 zuranolone 对 α1β2η2 和 α4β3δ GABAA 受体的 EC50 值分别为 296 和 163 nM，是 GABAA 受体的强激动剂。目前正在同时进行研究 zuranolone 的 2 期临床试验，以治疗重度抑郁症 (MDD) 和产后抑郁症 (PPD)。在由八个重要心脏离子通道组成的心脏组中，zuranolone 表现出 >30 μM 的抑制作用。在 10 μM 浓度的 Zuranolone 下，仅观察到甘氨酸 (57%)、sigma (88%) 和瞬时受体电位香草酸 1 (TRPV1，95%) 处的结合[1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
体内实验 (In Vivo): [1]
在大鼠强迫游泳实验 (FST) 中，口服 Zuranolone (30 mg/kg) 在给药后 2 小时使不动时间减少 52% (p<0.001)，表明其具有快速抗抑郁样效应。 在慢性社交挫败应激模型中，每日给药 (10 mg/kg/天，14 天) 可逆转社交回避行为（互动比率从 0.6 ± 0.1 提升至 1.2 ± 0.2, p<0.01）。 急性给予 Zuranolone（0.3 至 10 mg/kg，腹腔注射）可有效减少戊四氮唑 (PTZ) 诱导的小鼠癫痫发作 (MECplasma=85 nM)。此外，在小鼠 6 Hz 电刺激模型中产生剂量依赖性抗惊厥作用。即使在癫痫持续状态 (SE) 发作 60 分钟后给予 Zuranolone（0.3 至 5 mg，静脉注射）也能完全消除 SE 大鼠模型中的行为和电图癫痫发作活动。对狗进行的进一步 PK 研究表明 Zuranolone 由于清除率低（< 肝血流量的 10%）而具有出色的口服生物利用度（F=68%）[1]。 |
| 动物实验 |
动物实验方案：[1]
急性疗效研究：将Zuranolone悬浮于0.5%甲基纤维素+0.1%吐温80溶液中，分别以3、10或30 mg/kg的剂量口服给药。给药后2小时进行行为学测试（强迫游泳试验、高架十字迷宫）。 慢性应激研究：对处于应激状态的大鼠每日口服给药（10 mg/kg），连续14天；末次给药后24小时进行社交互动测试。 体内药代动力学参数在雄性Sprague Dawley大鼠（体重200至300 g）、雄性CD-1小鼠（体重15至25 g）和雄性比格犬（体重8至12 kg）中测定。静脉注射（IV）和口服（PO）剂量均配制成SBECD溶液。给药途径为静脉注射（5 mg/kg，2.5 mL/kg）或灌胃（20 mg/kg，10 mL/kg）。静脉注射组动物分别于给药后 0.083、0.25、1、2、4 和 8 小时取样，灌胃组动物分别于给药后 0.5、1、2、4 和 8 小时取样。静脉注射组动物的脑组织样本也于给药后 1 小时采集。血液样本采集于含 K2-EDTA 的试管中，然后在 4°C 下以 2000 g 离心 15 分钟。分离血浆并冷冻于 -70°C 直至提取。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
口服给药后，祖拉诺酮的血药浓度峰值出现在5至6小时（Tmax）。祖拉诺酮的绝对生物利用度尚未评估。在摄入中等脂肪餐（700卡路里；30%脂肪）的情况下，祖拉诺酮的暴露量（Cmax和AUC）随剂量增加而呈近似剂量比例增加，剂量范围为30毫克至60毫克（祖拉诺酮推荐剂量的1.2倍）。每日一次服用祖拉诺酮可使全身暴露量累积约1.5倍，并在3至5天内达到稳态。健康受试者服用30毫克祖拉诺酮后，与空腹状态相比，摄入低脂餐（400至500卡路里，25%脂肪）后，Cmax增加约3.5倍，AUClast增加约1.8倍。与空腹状态相比，高脂餐（800至1000卡路里，50%脂肪）使Cmax增加约4.3倍，AUClast增加约2倍。Tmax不受食物影响。 口服放射性标记的祖拉诺酮后，45%的剂量以代谢物的形式从尿液中排出，未代谢的祖拉诺酮含量可忽略不计；41%的剂量以代谢物的形式从粪便中排出，未代谢的祖拉诺酮含量不足2%。 口服祖拉诺酮后的分布容积大于500升。 祖拉诺酮的平均表观清除率（CL/F）为33升/小时。 代谢/代谢物 祖拉诺酮代谢广泛，CYP3A4被确定为主要参与的酶。循环人体代谢物中，未发现超过药物相关物质总量10%以上的代谢物，且均不被认为对祖拉诺酮的治疗作用有贡献。 生物半衰期 祖拉诺酮在成人人群中的终末半衰期约为19.7至24.6小时。 ADME/药代动力学：[1] 大鼠口服生物利用度为89%，犬为75%；各物种的达峰时间（Tmax）为1.5至2.5小时。 大鼠血浆半衰期（t½）为7至9小时，犬为8至11小时；达峰浓度（Cmax）时，脑血浆比为0.8至1.2。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述 由于乳汁中祖拉诺酮含量较低，预计不会对母乳喂养的婴儿造成任何不良影响。如果母亲需要服用祖拉诺酮，则无需停止母乳喂养。在获得更多数据之前，应密切监测哺乳期间婴儿的镇静情况，尤其是在较高剂量下以及用于新生儿和早产儿时，应密切监测祖拉诺酮的使用情况，以防过度镇静。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 在一项由生产商赞助的研究中，14名产后12周或以上的健康哺乳期妇女接受了为期14天的每日口服30毫克祖拉诺酮治疗，并在治疗前3天至治疗第5天收集了乳汁样本。与治疗前基线相比，治疗第3至5天收集的乳汁量平均减少了41.2 mL，降幅为8.3%。然而，这种减少可能是研究设计造成的假象，因为研究期间要求参与者停止母乳喂养并使用吸奶器吸奶。其他因素也可能起作用。 蛋白质结合 平均血药浓度与血浆浓度比为0.54至0.58。血浆蛋白结合率大于99.5%。 毒性/毒代动力学：[1] 不同物种的血浆蛋白结合率均大于99%。在10 μM浓度下，未观察到对CYP450酶（3A4、2D6）的显著抑制。 大鼠胚胎-胎儿发育研究表明，剂量高达100 mg/kg/天时未观察到致畸性。 |
| 参考文献 |
[1]. Neuroactive Steroids. 2. 3α-Hydroxy-3β-methyl-21-(4-cyano-1H-pyrazol-1'-yl)-19-nor-5β-pregnan-20-one: A Clinical Next Generation Neuroactive Steroid Positive Allosteric Modulator of the (γ-Aminobutyric Acid)A Receptor. J Med Chem. 2017 Sep 28;60(18):7810-7819
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| 其他信息 |
苏拉诺酮是一种3-羟基类固醇，其结构为5β-19-去甲孕烷，分别在3、3、20和21位被羟基、甲基、氧代基和4-氰基-1H-吡唑-1-基取代。它是一种GABAA受体的正向变构调节剂，由Sage Therapeutics和Biogen公司开发，用于治疗成人产后抑郁症。它具有抗抑郁、GABA调节和抗惊厥作用。苏拉诺酮属于腈类、吡唑类、3-羟基类固醇和20-氧代类固醇。
苏拉诺酮是美国缉毒局（DEA）第四类管制物质。与第三类管制物质相比，第四类管制物质的滥用可能性较低。它是一种镇静剂。 Zuranolone 是一种神经活性类固醇，可作为 GABAA 受体的正向变构调节剂。与市面上其他更常见的 GABAA 正向变构调节剂（如苯二氮卓类药物）不同，Zuranolone 能够通过与受体上非苯二氮卓类位点结合，调节突触和突触外 GABAA 电导。Zuranolone 的设计兼顾了神经活性类固醇的药理学特性和口服、每日一次给药制剂的药代动力学特性。Zuranolone 于 2023 年 8 月 4 日获得 FDA 批准，目前是唯一获批用于治疗女性产后抑郁症的药物。该批准基于两项 III 期临床试验的良好结果。 Zuranolone 是一种神经活性类固醇，γ-氨基丁酸 A 受体正向调节剂。祖拉诺酮的作用机制是作为GABAA受体正向调节剂。 药物适应症 祖拉诺酮适用于治疗成人产后抑郁症（PPD）。 产后抑郁症的治疗 作用机制 祖拉诺酮治疗PPD的作用机制尚未完全阐明，但被认为与其对GABAA受体的正向变构调节有关。与另一类GABAA受体正向调节剂苯二氮卓类药物不同，祖拉诺酮与所有GABAA受体中存在的α/β亚基界面结合，而不是与α/γ亚基界面结合。因此，祖拉诺酮既能与由2α2βγ亚基组成的突触GABAA受体结合，也能与由2α2βδ亚基组成的突触外GABAA受体结合。 药效学 在两倍最大推荐剂量下，祖拉诺酮不会引起具有临床意义的QTc间期延长。每日重复服用50 mg祖拉诺酮与酒精或阿普唑仑合用会导致精神运动功能受损。祖拉诺酮对α1β2γ2和α4β3δ GABAA受体的EC50值分别为430 nM和118 nM，这两种受体分别是脑内最丰富的突触和突触外受体。因此，祖拉诺酮可以增强与突触和突触外 GABAA 受体调节相关的瞬时和持续性突触后电流。由于持续性电流比瞬时电流具有更大的抑制作用，祖拉诺酮调节持续性电流的能力为增强 GABA 电导提供了更大的机会。 补充信息：[1] 祖拉诺酮是一种口服神经活性类固醇，旨在快速治疗重度抑郁症 (MDD) 和产后抑郁症 (PPD)。3 期临床试验表明，在第 15 天，HAM-D 评分显著改善（与安慰剂相比，p<0.001）。 2023 年获得 FDA 批准，成为首个用于治疗 PPD 的口服药物，疗程为 14 天。 |
| 分子式 |
C25H35N3O2
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|---|---|---|
| 分子量 |
409.564306497574
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| 精确质量 |
409.272
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| 元素分析 |
C, 73.31; H, 8.61; N, 10.26; O, 7.81
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| CAS号 |
1632051-40-1
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| 相关CAS号 |
1632051-40-1; DXN51401;
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| PubChem CID |
86294073
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| LogP |
4.5
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| tPSA |
78.9
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
30
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| 分子复杂度/Complexity |
746
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| 定义原子立体中心数目 |
8
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| SMILES |
C[C@]1(CC[C@H]2[C@@H](C1)CC[C@@H]3[C@@H]2CC[C@]4([C@H]3CC[C@@H]4C(=O)CN5C=C(C=N5)C#N)C)O
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| InChi Key |
HARRKNSQXBRBGZ-GVKWWOCJSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H35N3O2/c1-24(30)9-7-18-17(11-24)3-4-20-19(18)8-10-25(2)21(20)5-6-22(25)23(29)15-28-14-16(12-26)13-27-28/h13-14,17-22,30H,3-11,15H2,1-2H3/t17-,18+,19-,20-,21+,22-,24-,25+/m1/s1
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| 化学名 |
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| 别名 |
Zuranolone;Zurzuvae; S-812217; 7ZW49N180B; 1632051-40-1;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (6.10 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.10 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.10 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 2.5 mg/mL (6.10 mM) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 5 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.10 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4416 mL | 12.2082 mL | 24.4164 mL | |
| 5 mM | 0.4883 mL | 2.4416 mL | 4.8833 mL | |
| 10 mM | 0.2442 mL | 1.2208 mL | 2.4416 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT05655507 | RECRUITING | Drug:Zuranolone | Major Depressive Disorder | Sage Therapeutics | 2023-04-19 | Phase 1 |
| NCT02978781 | COMPLETED | Drug: SAGE-217 Drug: SAGE-217 Drug: Placebo |
Essential Tremor | Biogen | 2017-03-24 | Phase 2 |
| NCT04442503 | COMPLETED | Drug: SAGE-217 Drug: Placebo |
Depression,Postpartum | Biogen | 2020-06-08 | Phase 3 |
| NCT03284931 | COMPLETED | Drug:SAGE-217 high dose Drug:Placebo Drug:SAGE-217 low dose |
Healthy | Biogen | 2017-09-14 | Phase 1 |
| NCT03672175 | COMPLETED | Drug: SAGE-217 Drug: Placebo |
Major Depressive Disorder | Biogen | 2018-11-19 | Phase 3 |
N-甲基-beta-咔啉-3-羧酰胺
加巴喷丁盐酸盐
光甘草定
左环丝氨酸
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