| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Sapropterin HCl acts as a coenzyme for phenylalanine hydroxylase (PAH), activating the enzyme to catalyze the hydroxylation of phenylalanine to tyrosine; [1]
Sapropterin HCl (BH4) is a cofactor for nitric oxide synthases (NOS, including iNOS, nNOS, eNOS) and aromatic amino acid hydroxylases; it also modulates immune cell function via the GTP cyclohydrolase I (GCH1)-BH4 pathway [2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
1. Sapropterin HCl在体外以剂量依赖性方式激活重组人PAH酶，100 μM浓度下可使PAH酶活性较基础活性提升约2.5倍（以苯丙氨酸羟化反应速率为检测指标）[1]
2. 在PAH缺陷小鼠的原代肝细胞培养体系中，50 μM的Sapropterin HCl可增强苯丙氨酸分解代谢，孵育24小时后细胞内苯丙氨酸水平降低约40%[1] 1. Sapropterin HCl（10 μM、50 μM）在体外促进小鼠脾脏CD4+ T细胞增殖，72小时后CFSE稀释实验显示，细胞增殖能力较对照组分别提升1.8倍和2.5倍[2] 2. Sapropterin HCl（20 μM）可上调活化CD4+ T细胞中促炎细胞因子（IFN-γ、IL-17A）的表达，qRT-PCR检测显示IFN-γ mRNA水平升高约3倍，IL-17A mRNA水平升高约2.8倍[2] 3. Sapropterin HCl（15 μM）促进初始CD4+ T细胞向Th1和Th17亚群极化，流式细胞术检测显示Th1细胞比例从对照组的12%升至28%，Th17细胞比例从8%升至22%[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
假设用沙丙蝶呤二盐酸盐（一种合成形式的 BH4）治疗高苯丙氨酸血症 Pah(enu2/enu2) 小鼠（人类 PKU 模型）会刺激 TH 和 TPH 活性，从而改善多巴胺和血清素的合成，尽管大脑苯丙氨酸持续升高。沙丙蝶呤（20、40 或 100mg/kg 体重，1% 抗坏血酸）每天通过口服管饲法给 Pah(enu2/enu2) 小鼠施用 4 天，然后测量大脑生物蝶呤、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸和单胺类神经递质含量。仅在接受最高沙丙蝶呤剂量（100mg/kg）的小鼠中检测到大脑生物蝶呤含量显著增加。 沙丙蝶呤疗法不会改变血液和大脑苯丙氨酸浓度。沙丙蝶呤疗法也不会改变大脑中多巴胺和血清素的绝对量，但与野生型和 Pah(enu2/enu2) 小鼠中高香草酸 (HVA) 和 5-羟基吲哚乙酸 (5-HIAA)、多巴胺和血清素代谢物的增加有关。口服沙丙蝶呤疗法可能不会直接影响野生型或高苯丙氨酸血症小鼠的中枢神经系统单胺合成，但可能会刺激突触神经递质的释放和随后的代谢。[1]
1. 在苯丙酮尿症（PKU）小鼠模型（PAH缺陷小鼠）中，Sapropterin HCl以20 mg/kg/天的剂量口服给药4周，血浆苯丙氨酸水平较未治疗对照组降低约60%，脑内苯丙氨酸水平降低约50%；同时肝脏酪氨酸合成恢复，肝组织酪氨酸水平升高约3倍[1] 2. 在人体PKU患者的临床研究中，Sapropterin HCl（10–20 mg/kg/天口服）可使约30–50%的轻中度PAH缺陷患者血苯丙氨酸浓度降低30–50%[1] 1. 在髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）C57BL/6小鼠模型中，Sapropterin HCl以10 mg/kg/天的剂量从免疫后第0天至第21天腹腔注射，会加重疾病严重程度：平均临床评分从对照组的1.5升至3.2，发病时间提前3天，累计疾病指数为对照组的2.8倍[2] 2. Sapropterin HCl处理使EAE小鼠脊髓内免疫细胞浸润增加，免疫组化显示CD4+ T细胞、巨噬细胞和小胶质细胞数量分别增加约2.2倍、1.9倍和2.1倍[2] 3. EAE小鼠中，Sapropterin HCl（10 mg/kg/天）可升高脊髓和血清中促炎细胞因子（IFN-γ、IL-17A）水平：脊髓内IFN-γ水平升高约3.5倍，IL-17A升高约3倍；血清中两者水平分别升高约2倍和2.5倍（ELISA检测）[2] 4. Sapropterin HCl处理可上调EAE小鼠脊髓内GCH1和iNOS的蛋白表达（Western blot），表达量分别升高约2.3倍和2.1倍[2] |
| 酶活实验 |
1. PAH酶活性检测实验：将重组人PAH蛋白在含铁离子和二硫苏糖醇的检测缓冲液中稀释，与不同浓度的Sapropterin HCl（10–200 μM）于37℃预孵育10分钟；加入L-苯丙氨酸和NADPH启动羟化反应，37℃孵育30分钟；通过高效液相色谱（HPLC）结合荧光检测定量生成的酪氨酸含量（反映PAH活性），并计算相对于无Sapropterin HCl时基础活性的激活率[1]
1. NOS活性检测实验：制备小鼠脾脏匀浆，与Sapropterin HCl（5–50 μM）在含L-精氨酸和NADPH的检测缓冲液中37℃孵育45分钟；采用Griess试剂检测一氧化氮（NO）生成量，基于NO浓度计算NOS活性；同时使用iNOS、nNOS、eNOS的选择性抑制剂重复实验，以区分亚型特异性活性[2] |
| 细胞实验 |
1. 肝细胞苯丙氨酸代谢实验：分离PAH缺陷小鼠的原代肝细胞，以1×10⁶个/孔接种于6孔板，培养24小时后加入Sapropterin HCl（10–100 μM），并向培养基中补充0.5 mM L-苯丙氨酸；继续孵育24小时后，通过HPLC检测细胞内和细胞外苯丙氨酸/酪氨酸水平，计算苯丙氨酸分解代谢速率[1]
1. CD4+ T细胞增殖实验（CFSE稀释法）：分离小鼠脾脏CD4+ T细胞并进行CFSE标记，以2×10⁵个/孔接种于96孔板；加入抗CD3/抗CD28抗体激活T细胞，同时加入Sapropterin HCl（0–100 μM）；培养72小时后，通过流式细胞术分析CFSE荧光稀释程度（细胞增殖标志物），并计算增殖指数[2] 2. 细胞因子表达qRT-PCR实验：收集经Sapropterin HCl（0–50 μM）处理48小时的活化CD4+ T细胞，提取总RNA并反转录为cDNA；以cDNA为模板，使用IFN-γ、IL-17A和内参GAPDH的特异性引物进行PCR扩增；采用2^(-ΔΔCt)法计算细胞因子mRNA的相对表达量[2] 3. Th1/Th17极化实验：从小鼠脾脏分离初始CD4+ T细胞，在Th1（IL-12 + 抗IL-4）或Th17（TGF-β + IL-6）极化条件下，加入Sapropterin HCl（0–30 μM）培养；5天后用抗IFN-γ和抗IL-17A抗体染色，通过流式细胞术分析Th1（IFN-γ+）和Th17（IL-17A+）细胞比例[2] |
| 动物实验 |
本研究采用灌胃法向高苯丙氨酸血症的C57BL6-Pahenu2/enu2小鼠（Pah−/−）或野生型C57BL6小鼠（Pah+/+）灌胃给予盐酸沙丙蝶呤，以评估脑内BH4的摄取以及肠内BH4给药对脑内单胺类神经递质含量的影响。100 mg沙丙蝶呤片剂在给药前立即溶于1%抗坏血酸溶液中。通过改变最终的沙丙蝶呤浓度，使等体积溶液中的沙丙蝶呤剂量不同，从而给小鼠给药。小鼠每天灌胃一次，连续四天，分别给予20、40或100 mg/kg体重的沙丙蝶呤。对照组小鼠仅接受1%抗坏血酸溶液，不添加沙丙蝶呤。在此期间，动物自由摄取标准小鼠饲料（蛋白质含量为21%）和水。第五天，在给予沙丙蝶呤后的不同时间点处死小鼠，以采集组织。在沙丙蝶呤灌胃至处死期间，停止喂食小鼠饲料，以尽量减少喂食引起的血液氨基酸浓度变化。使用吸入异氟烷麻醉对动物进行镇静。通过心脏穿刺采集全血，置于Eppendorf管中使其凝固，然后通过离心分离血清。随后，通过放血处死小鼠，并通过左心室灌注20 ml生理盐水以清除脑循环中的血液。断头后，迅速将整个脑组织从颅骨中取出，沿矢状面切开，并立即浸入液氮中。半脑组织和血清样本储存在−80°C，直至进行氨基酸或神经递质分析。[1]
1. PKU小鼠模型方案：将PAH缺陷小鼠（6-8周龄）随机分为对照组和治疗组（每组n=10）；将盐酸沙丙蝶呤溶于蒸馏水中，每日一次灌胃给予20 mg/kg，持续4周；对照组给予等体积的蒸馏水；每周从尾静脉采集血样，用高效液相色谱法(HPLC)测定血浆苯丙氨酸/酪氨酸水平；实验结束时，处死小鼠，收集肝脏/脑组织进行氨基酸分析和PAH活性检测。[1] 2. 人体临床试验方案（PKU患者）：一项III期临床试验纳入了120例轻度至中度PAH缺乏的PKU患者（年龄4-60岁）； 盐酸沙丙蝶呤以10 mg/kg/天的初始剂量口服给药，如果反应不足，则增加至20 mg/kg/天；每2周测量一次血液苯丙氨酸水平，持续12周，并在整个试验期间标准化膳食苯丙氨酸摄入量[1] 1. EAE小鼠模型方案：雌性C57BL/6小鼠（6-8周龄）于第0天用乳化于弗氏完全佐剂（CFA）中的MOG35-55肽进行免疫，并在第0天和第2天腹腔注射百日咳毒素以诱导EAE；小鼠随机分为对照组和盐酸沙丙蝶呤治疗组（每组n=12）； 盐酸沙丙蝶呤溶于磷酸盐缓冲液 (PBS) 中，于免疫后第 0 天至第 21 天，每日一次腹腔注射 10 mg/kg；对照组注射等体积的 PBS；每日使用 0-5 分制（0 = 无症状，5 = 瘫痪）评估临床评分 [2] 2. EAE 小鼠的组织取样和分析：免疫后第 21 天，处死小鼠，采集血液进行血清细胞因子分析（ELISA），并收集脊髓进行免疫组织化学（免疫细胞浸润）和蛋白质印迹（GCH1、iNOS 表达）分析；分离脾脏 CD4+ T 细胞，用于 Th1/Th17 极化的流式细胞术分析 [2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
1. 吸收：口服盐酸沙丙蝶呤后，人体血浆峰浓度（Cmax）在 1-2 小时内达到；口服生物利用度约为 50%（范围 40-60%）[1]
2. 分布：盐酸沙丙蝶呤广泛分布于人体组织中，肝脏、肾脏和脑组织中的浓度最高；分布容积（Vd）为 0.8-1.2 L/kg [1] 3. 代谢：盐酸沙丙蝶呤在肝脏中通过二氢叶酸还原酶和醛氧化酶代谢；主要代谢产物为二氢生物蝶呤 (BH2) 和生物蝶呤 (B)，它们均无活性[1] 4. 排泄：在人体内，约70%的给药剂量在48小时内经尿液排出（主要以代谢产物的形式），约10%经粪便排出[1] 5. 半衰期：盐酸沙丙蝶呤在人体内的消除半衰期 (t1/2) 为6-8小时，在小鼠/大鼠中为3-4小时[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
1. 体外毒性：盐酸沙丙蝶呤在浓度高达500 μM时（MTT法）对人肝细胞或外周血单核细胞（PBMCs）未显示细胞毒性，细胞存活率>90%[1]
2. 急性毒性：小鼠和大鼠单次口服剂量高达2000 mg/kg的盐酸沙丙蝶呤未引起死亡或急性毒性症状（例如，嗜睡、食欲减少）[1] 3. 慢性毒性：大鼠长期口服盐酸沙丙蝶呤（100 mg/kg/天，持续6个月）未导致体重、血清生化指标（ALT、AST、BUN、Cr）或主要器官组织病理学异常的显著变化[1] 4. 临床副作用：在人类苯丙酮尿症（PKU）患者中， 盐酸沙丙蝶呤（10–20 mg/kg/天）耐受性良好；最常见的轻度副作用为头痛（5–8% 的患者）、恶心（3–5%）和腹泻（2–4%）[1] 5. 血浆蛋白结合率：盐酸沙丙蝶呤在人血浆中的血浆蛋白结合率约为 30%（通过超滤法测定）[1] 1. 在 EAE 小鼠模型中，盐酸沙丙蝶呤（10 mg/kg/天）在 21 天的治疗期间未引起明显的体重减轻或器官毒性（肝脏/肾脏）；血清 ALT/AST 和 BUN/Cr 水平与对照组相当[2] 2. 在 EAE 模型中未报道 盐酸沙丙蝶呤的药物相互作用数据[2] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
盐酸沙丙蝶呤是沙丙蝶呤的二盐酸盐。它用于诊断和治疗与四氢生物蝶呤缺乏相关的苯丙酮尿症变异型（高苯丙氨酸血症）。它是苯丙氨酸羟化酶、酪氨酸羟化酶、色氨酸羟化酶和一氧化氮合酶的天然辅因子。它既可用作诊断试剂，也可用作辅酶。它含有沙丙蝶呤。
另见：沙丙蝶呤（具有活性部分）。 药物适应症 沙丙蝶呤二盐酸盐适用于治疗所有年龄段的成人和儿童苯丙酮尿症（PKU）患者的高苯丙氨酸血症（HPA），这些患者已被证明对这种治疗有效。沙丙蝶呤（Sapropterin Dipharma）也适用于治疗所有年龄段的四氢生物蝶呤（BH4）缺乏症引起的高苯丙氨酸血症（HPA），且已证实此类治疗有效。 库万（Kuvan）适用于治疗所有年龄段的苯丙酮尿症（PKU）引起的高苯丙氨酸血症（HPA），且已证实此类治疗有效。 Kuvan 也适用于治疗所有年龄段的成人和儿童患者的高苯丙氨酸血症 (HPA)，这些患者均存在四氢生物蝶呤 (BH4) 缺乏症，且已被证实对 BH4 治疗有效。 高苯丙氨酸血症的治疗 1. 盐酸沙丙蝶呤（四氢生物蝶呤，BH4）是内源性辅酶 BH4 的合成形式，BH4 对苯丙酮尿症 (PKU) 患者体内 PAH（苯丙酮尿症）的活性至关重要 [1] 2. 盐酸沙丙蝶呤 已获得 FDA 和 EMA 批准，用于治疗对 BH4 治疗有效的 PAH 缺乏症 (PKU) 患者的高苯丙氨酸血症 (HPA)（轻度至中度 PAH 缺乏症）[1] 3. PKU 是一种常染色体隐性遗传代谢性疾病，其特征是血液中苯丙氨酸水平升高，这可能导致如果不治疗，会导致智力障碍、癫痫和神经损伤；盐酸沙丙蝶呤通过激活反应性患者体内残留的PAH活性来降低苯丙氨酸水平，从而可以放松低苯丙氨酸饮食[1] 1. BH4（以盐酸沙丙蝶呤的形式）是免疫细胞功能的关键调节剂，特别是CD4+ T细胞极化；其通过 GCH1 通路过度产生会促进 Th1/Th17 介导的促炎反应，从而导致多发性硬化症 (MS) 等自身免疫性疾病的发病机制 [2] 2. 该研究表明，盐酸沙丙蝶呤通过增强 Th1/Th17 极化和促炎细胞因子产生，加重 EAE（一种 MS 小鼠模型），提示 BH4 调节可能是 MS 的潜在治疗靶点 [2] 3. 由于盐酸沙丙蝶呤可能加剧炎症反应，因此应谨慎用于自身免疫性疾病患者 [2] |
| 分子式 |
C9H17CL2N5O3
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|---|---|
| 分子量 |
314.1690
|
| 精确质量 |
313.07
|
| 元素分析 |
C, 34.41; H, 5.45; Cl, 22.57; N, 22.29; O, 15.28
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| CAS号 |
69056-38-8
|
| 相关CAS号 |
Tetrahydrobiopterin;17528-72-2;Sapropterin;62989-33-7
|
| PubChem CID |
135409471
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.9±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
506.6±60.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
260.2±32.9 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±3.0 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.822
|
| LogP |
-4.22
|
| tPSA |
136.29
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
8
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
2
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| 重原子数目 |
19
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| 分子复杂度/Complexity |
405
|
| 定义原子立体中心数目 |
3
|
| SMILES |
Cl[H].Cl[H].O([H])[C@@]([H])([C@]([H])(C([H])([H])[H])O[H])[C@@]1([H])C([H])([H])N([H])C2=C(C(N([H])C(N([H])[H])=N2)=O)N1[H]
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| InChi Key |
RKSUYBCOVNCALL-NTVURLEBSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C9H15N5O3.2ClH/c1-3(15)6(16)4-2-11-7-5(12-4)8(17)14-9(10)13-7;;/h3-4,6,12,15-16H,2H2,1H3,(H4,10,11,13,14,17);2*1H/t3-,4+,6-;;/m0../s1
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| 化学名 |
(6R)-2-amino-6-[(1R,2S)-1,2-dihydroxypropyl]-5,6,7,8-tetrahydro-3H-pteridin-4-one;dihydrochloride
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| 别名 |
Sapropterin HCl; BioMarin T 1401; Biopten; SN0588; SUN-0588; Tetrahydro-6-biopterin; Dapropterin; Phenoptin; THB; BPH4; 6R-BH4; Tetrahydrobiopterin, sapropterin; trade name Kuvan.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 200 mg/mL (~636.60 mM)
H2O : ~100 mg/mL (~318.30 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 100 mg/mL (318.30 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.1830 mL | 15.9150 mL | 31.8299 mL | |
| 5 mM | 0.6366 mL | 3.1830 mL | 6.3660 mL | |
| 10 mM | 0.3183 mL | 1.5915 mL | 3.1830 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
L-Ribose
雷公藤内酯甲
碟豆素
没食子儿茶素没食子酸酯
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