DPP-4 (IC50 = 26 nM)
Saxagliptin (BMS477118; Onglyza) is a potent, selective inhibitor of dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), with an IC50 of 2.6 nM for human recombinant DPP-4 in cell-free enzyme assays and a Ki of 0.8 nM (competitive inhibition) [3]
- It exhibits high selectivity for DPP-4: no significant inhibition of DPP-8, DPP-9, or serine proteases (trypsin, plasmin) at concentrations up to 10 μM [3]

沙格列汀对 DPP4 的抑制常数 Ki 为 1.3 nM，比维格列汀或西格列汀（另两种 DPP4 抑制剂）的效力强 10 倍，Ki 分别为 13 和 18 nM。此外，沙格列汀对 DPP4 的特异性比对 DPP8 或 DPP9 酶的特异性更高（分别为 400 倍和 75 倍）。沙格列汀的活性代谢物的效力比母体低两倍。与一系列其他蛋白酶相比，沙格列汀及其代谢物对于预防 DPP4 具有高度选择性（>4000 倍）（与 DPP8 和 DPP9 相比，西格列汀和维格列汀对 DPP4 的选择性分别为 >2600 倍和<250 倍） ）。沙格列汀可减少肠促胰岛素激素胰高血糖素样肽-1 的降解，从而增强其作用，并与改善 β 细胞功能和抑制胰高血糖素分泌有关。激酶测定：Saxagliptin H2O(BMS477118 H2O) 是一种选择性、可逆的 DPP4 抑制剂，IC50 为 26 nM，Ki 为 1.3 nM。细胞测定：沙格列汀对 DPP4 的抑制常数 Ki 为 1.3 nM，比维格列汀或西他列汀（另两种 DPP4 抑制剂）的效力强 10 倍，Ki 分别为 13 和 18 nM。此外，沙格列汀对 DPP4 的特异性比对 DPP8 或 DPP9 酶的特异性更高（分别为 400 倍和 75 倍）。沙格列汀的活性代谢物的效力比母体低两倍。与一系列其他蛋白酶相比，沙格列汀及其代谢物对于预防 DPP4 具有高度选择性（>4000 倍）（与 DPP8 和 DPP9 相比，西格列汀和维格列汀对 DPP4 的选择性分别为 >2600 倍和<250 倍） ）[2]。沙格列汀可减少肠促胰岛素激素胰高血糖素样肽-1 的降解，从而增强其作用，并与改善 β 细胞功能和抑制胰高血糖素分泌有关

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在人重组DPP-4酶反应中：10 nM Saxagliptin 抑制DPP-4活性约98%（荧光底物Gly-Pro-AMC实验），16小时内维持>85%抑制率（长效结合特性）[3]
- 在分离的人胰岛中：2 μM Saxagliptin 处理24小时，使葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）增加约70%（放射免疫法），β细胞凋亡减少约40%（Annexin V-FITC染色）[4]
- 在TNF-α处理的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中：5 μM Saxagliptin 处理18小时，使VCAM-1（血管细胞黏附分子-1）表达减少约55%（Western blot），抑制白细胞黏附约60%（黏附实验）[1]
- 在人肝细胞中：10 μM Saxagliptin 处理72小时，使糖异生减少约30%（葡萄糖生成实验），葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）mRNA下调约45%（qRT-PCR）[4]

在 Zuckerfa/fa 大鼠中，沙格列汀对葡萄糖漂移的最大反应与对照相比约 60% 的血浆 DPP4 抑制相关，并且在较高抑制百分比下没有观察到额外的抗高血糖作用。相对于对照组，沙格列汀在 0.13-1.3 mg/kg 的剂量范围内，可非常有效地在 ob/ob 小鼠中引起明显的剂量依赖性葡萄糖清除率增强。沙格列汀在 oGTT 后 15 分钟以剂量依赖性方式显着升高血浆胰岛素，同时在 oGTT 后 60 分钟改善葡萄糖清除率曲线。

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在链脲佐菌素（STZ）诱导糖尿病的雄性Sprague-Dawley大鼠（65 mg/kg STZ腹腔注射）中：每日一次口服5 mg/kg Saxagliptin，持续21天，空腹血糖较溶剂对照组降低约45%，血浆活性GLP-1增加约3.5倍；糖化血红蛋白（HbA1c）降低约1.3%[2]
- 在db/db小鼠（遗传性2型糖尿病模型，8周龄）中：每日一次口服1 mg/kg Saxagliptin，持续28天，胰腺β细胞量保留约55%（组织形态计量学），胰岛胰岛素含量增加约65%；葡萄糖耐量试验（GTT）显示0~120分钟AUC减少约40%[4]
- 在ApoE⁻/⁻小鼠（高脂饮食喂养的动脉粥样硬化模型）中：每日一次口服3 mg/kg Saxagliptin，持续12周，主动脉粥样硬化斑块面积减少约30%（油红O染色），血浆TNF-α水平降低约50%（ELISA）[1]
- 在STZ诱导糖尿病且联合二甲双胍的大鼠中：口服2.5 mg/kg Saxagliptin（每日一次）+ 200 mg/kg二甲双胍（每日一次），持续14天，空腹血糖降低约60%（单独使用沙格列汀为~40%），显示协同降糖作用[2]

体外DPP-IV抑制试验。[3]
在稳态条件下，通过观察假底物Gly-Pro-pNA裂解后405nm处的吸光度增加来测量对人DPP-IV活性的抑制。使用Thermomax板读数器在96孔板中进行了测定。通常，反应包含100μL ATE缓冲液（100 mM Aces、52 mM Tris、52 mM乙醇胺，pH 7.4）、0.45 nM酶、120或1000μM底物（SKm，Km=180μM）和可变浓度的抑制剂。为了确保慢结合抑制剂的稳态条件，在添加底物之前，酶与化合物预孵育40分钟。所有系列抑制剂稀释液均在DMSO中，最终溶剂浓度不超过1%。通过将抑制数据拟合到结合等温线来评估抑制剂的效力：vi/v=范围/[1+（I/IC50）n]+背景，其中vi是不同浓度抑制剂I下的初始反应速度；v是无抑制剂时的控制速度；范围是未受抑制的速度和背景之间的差异；背景是在没有酶的情况下自发底物水解的速率；n是希尔系数。根据方程式Ki=IC50/[1+（s/Km）]，通过假设竞争性抑制，将每种底物浓度下的计算IC50转化为Ki。通过在高和低底物浓度下从测定中获得的Ki值的密切一致性来判断，所有抑制剂都具有竞争力。在低底物浓度下的IC50接近测定中使用的酶浓度的情况下，数据符合Morrison方程，以解释游离抑制剂的耗竭。30进一步细化IC50值，以确定Ki值，从而使用Ki=IC50/[1+（S/Km）]解释测定中的底物浓度。

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肝微粒体代谢率测定方法。[3]
使用大鼠肝微粒体。孵育物含有50 mM磷酸钾、约1 mg/mL微粒体蛋白、10 mM NADPH和10μM试验化合物。通过加入底物引发反应，并在37°C的振荡水浴中进行。通过加入等体积的乙腈并离心来终止培养。通过LC/MS分析上清液，在0和10分钟时进行母体定量。浓度的百分比变化用于计算母体化合物的代谢速率。

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DPP-4活性抑制实验流程（基于[3]）：人重组DPP-4溶解于检测缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 7.4，100 mM NaCl，0.1% BSA）。将酶与荧光底物Gly-Pro-AMC（终浓度5 μM）及Saxagliptin（0.01~100 nM）加入96孔板，37°C孵育，分别在0、4、8、16小时检测激发波长355 nm/发射波长460 nm处的荧光强度。相对于溶剂对照组计算抑制率，采用四参数逻辑回归确定IC50；通过Lineweaver-Burk图分析证实竞争性抑制，得Ki=0.8 nM[3]
- DPP-8/DPP-9选择性实验流程（基于[3]）：重组DPP-8和DPP-9用与DPP-4相同的缓冲液溶解，分别与特异性荧光底物Ala-Pro-AMC（5 μM）及Saxagliptin（1~10 μM）混合，37°C孵育16小时后检测荧光；对DPP-8/9无显著抑制（<5%）[3]

通过电穿孔将表达载体转染到中国仓鼠卵巢（CHO-DG44）细胞中，产生稳定的细胞系。CHO-DG44细胞系在添加了HT（甘氨酸、次黄嘌呤和胸苷）、谷氨酰胺和重组蛋白的PFCHO培养基中生长。然后收集1×107个细胞/mL，在300V下用60μg DNA进行电穿孔转染，然后转移到T75烧瓶中。转染后第三天，移除HT补充剂，用甲氨蝶呤（MTX，10 nM）开始选择。再过10天后，将细胞接种到96孔板的单个孔中。每10天，MTX的浓度增加2-3倍，最高可达400 nM。最终稳定的细胞系选择是基于表达蛋白的产量和活性。使用常规阴离子交换、凝胶过滤（S-200）和高分辨率MonoQ柱进一步纯化蛋白质。最终的蛋白质在SDS-PAGE凝胶上产生了一条带。氨基酸序列分析表明样品中有两个DPP-IV群体。该蛋白质的一部分从N端截短了27个氨基酸，而另一部分缺少N端37个氨基酸，这表明在分离过程中，整个跨膜结构域（包括His标签）被CHO细胞中存在的蛋白酶去除。使用Bradford染料法测量总蛋白浓度，并通过用我们之前报道的抑制剂（参考文献18中的化合物29）滴定酶来确定活性DPP-IV的量。在抑制或催化过程中没有观察到两相行为，这表明两种蛋白质群体在功能上是相同的[3]。

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人胰岛β细胞功能实验流程（基于[4]）：通过胶原酶消化分离人胰岛，在含10% FBS的RPMI 1640培养基中培养24小时。胰岛在低糖（2.8 mM）或高糖（16.7 mM）培养基中用Saxagliptin（0.5~10 μM）处理24小时，放射免疫法量化上清液中胰岛素分泌；Annexin V-FITC/PI染色结合流式细胞术检测β细胞凋亡[4]
- HUVEC炎症相关实验流程（基于[1]）：HUVECs在含5% FBS的EBM-2培养基中培养，用TNF-α（10 ng/mL）刺激并加入Saxagliptin（1~20 μM）处理18小时。Western blot（抗VCAM-1抗体）检测VCAM-1蛋白表达；通过将荧光标记的人白细胞与处理后的HUVECs共孵育，显微镜下计数黏附细胞，评估白细胞黏附能力[1]

13-14周龄雄性ob/ob小鼠
\n10 μmol/kg
\n口服

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\n大鼠药代动力学和生物利用度研究。[3]
\n大鼠饲养于标准条件下，可自由饮水和摄取标准啮齿动物实验室饲料。成年雄性Sprague Dawley大鼠在给药前1天接受颈静脉插管手术。给药前大鼠禁食过夜，给药后8小时喂食。实验期间，动物可自由饮水，保持清醒且不受限制。每只大鼠接受单次静脉注射（iv）或口服给药（10 mg/kg，n = 2，两种途径均如此）。静脉注射通过颈静脉插管快速推注，口服给药采用灌胃法。化合物以水溶液形式给药。给药后12小时内，在多个时间点采集血样（250 μL），置于含肝素的试管中。立即制备血浆，冷冻后于−20 °C保存，待分析。\n

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\n大鼠离体血浆DPP-IV抑制。[3]
\n采用Enzyme Systems Products公司的荧光底物Ala-Pro-AFC·TFA，对大鼠血浆中的DPP-IV活性进行离体测定。按照先前描述的方法¹⁸，在口服测试化合物后的不同时间点，从正常雄性Sprague-Dawley大鼠中采集血浆样本。将20 μL血浆样本与200 μL反应缓冲液（含50 mM Hepes和140 mM NaCl）混合。该缓冲液含有0.1 mM Ala-Pro-AFC·TFA。随后使用 Perseptive Biosystem Cytofluor-II 荧光分析仪，在 360 nm 激发波长和 530 nm 发射波长下读取荧光值 20 分钟。DPP-IV 酶活性的初始速率在反应的前 20 分钟内计算，单位/mL 定义为每毫升血浆中荧光强度（任意单位）的增加速率。所有体内数据均以平均值 ± 标准误 (n = 6) 表示。数据分析采用 ANOVA 方差分析，并进行 Fisher 事后检验。\n

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\nZucker 大鼠口服葡萄糖耐量试验。[3]
\n体重在 400 至 450 g 之间的雄性 Zuckerfa/fa 大鼠（Harlan 公司）饲养于 12 小时光照/12 小时黑暗循环的房间内，并可自由摄取普通啮齿动物饲料和自来水。实验前一天，对大鼠进行称重，并将其分为对照组和治疗组，每组 6 只。在实验开始前，大鼠禁食17小时。实验当天，于-240分钟时，分别经口给予动物赋形剂（水）或DPP-IV抑制剂（0.3、1或3 μmol/kg）。通过尾部采血，分别于-240分钟和0分钟时采集两份血样。于0分钟时经口给予葡萄糖（2 g/kg）。随后分别于15、30、60和120分钟时采集血样。血样采集于Starstedt公司的EDTA抗凝管中。采用Cobas Mira血糖仪，通过葡萄糖氧化法测定血浆葡萄糖浓度。\n

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\nob/ob小鼠口服葡萄糖耐量试验。 [3] 13-14周龄的雄性ob/ob小鼠饲养于恒温恒湿、12:12光暗循环的条件下，可自由摄取10%脂肪的啮齿动物饲料和自来水。小鼠禁食16小时后，于-60分钟经口给予赋形剂（水）或DPP-IV抑制剂（1、3、10 μmol/kg）。分别于-60分钟和0分钟时通过尾部采血采集两份血样，用于测定葡萄糖和胰岛素水平。于0分钟时经口给予葡萄糖（2 g/kg）。随后分别于15、30、60、90和120分钟时采集血样，用于测定葡萄糖和胰岛素水平。所有血样均收集于含EDTA的试管中。使用Accu-Chek Advantage血糖仪测定血浆葡萄糖水平。使用小鼠胰岛素ELISA试剂盒测定血浆胰岛素水平。数据代表每组 12-24 只小鼠的平均值。数据分析采用单因素方差分析 (ANOVA)，随后进行 Dunnett 检验。

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\nSTZ 诱导的糖尿病大鼠模型（引自 [2]）：雄性 Sprague-Dawley 大鼠（250-300 g）通过单次腹腔注射 STZ（65 mg/kg，溶于 pH 4.5 的柠檬酸缓冲液）诱导糖尿病。STZ 注射后 7 天，空腹血糖 >250 mg/dL 证实糖尿病的发生。大鼠分为以下几组：（1）沙格列汀组：5 mg/kg 沙格列汀溶于 0.5% 甲基纤维素，每日灌胃一次，持续 21 天；（2）溶剂对照组：0.5% 甲基纤维素； （3）联合治疗组：2.5 mg/kg 沙格列汀 + 200 mg/kg 二甲双胍。每周测量空腹血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）；第 21 天通过 ELISA 法定量血浆活性 GLP-1 [2]
\n- db/db 小鼠模型（引自 [4]）：雄性 db/db 小鼠（8 周龄，空腹血糖 >300 mg/dL）每日一次灌胃给予沙格列汀（1 mg/kg，溶于 0.5% 甲基纤维素溶液），持续 28 天。对照组给予 0.5% 甲基纤维素溶液。第 28 天进行葡萄糖耐量试验（腹腔注射葡萄糖 2 g/kg，0-120 分钟测量血糖）。处死小鼠；收集胰腺用于β细胞数量定量（苏木精-伊红染色）和胰岛胰岛素含量测定[4]
\n- ApoE⁻/⁻小鼠动脉粥样硬化模型（引自[1]）：雄性ApoE⁻/⁻小鼠（8周龄）饲喂高脂饮食（21%脂肪，0.15%胆固醇），并每日一次灌胃给予沙格列汀（3 mg/kg，溶于0.5%甲基纤维素），持续12周。对照组灌胃给予0.5%甲基纤维素。处死小鼠；用油红O染色主动脉以测量斑块面积；通过ELISA检测血浆TNF-α[1]

吸收、分布和排泄
健康受试者单次口服 5 mg 沙格列汀后，沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆 AUC 值分别为 78 ng•h/mL 和 214 ng•h/mL。相应的血浆 Cmax 值分别为 24 ng/mL 和 47 ng/mL。重复给药后沙格列汀未发生蓄积。每日一次 5 mg 给药后，沙格列汀的达峰时间 (Tmax) 中位数为 2 小时，其活性代谢物的达峰时间中位数为 4 小时。生物利用度（2.5 - 50 mg 剂量）= 67%
沙格列汀主要通过肾脏和肝脏途径排泄。单次服用 50 mg 14C-沙格列汀后，分别有 24%、36% 和 75% 的剂量以沙格列汀、其活性代谢物和总放射性物质的形式经尿液排出。粪便中回收了 22% 的给药放射性物质，这代表了经胆汁排泄的沙格列汀剂量和/或未从胃肠道吸收的药物。
151 L
单次 50 mg 剂量肾清除率 = 14 L/h
一项单剂量、开放标签研究旨在评估不同程度慢性肾功能损害受试者（每组 8 例）与肾功能正常受试者服用 10 mg 沙格列汀后的药代动力学。10 mg 剂量并非已批准的剂量。该研究纳入了根据肌酐清除率分为轻度（>50 至 ≥80 mL/min）、中度（30 至 ≥50 mL/min）和重度（<30 mL/min）的肾功能损害患者，以及接受血液透析的终末期肾病患者。……肾功能损害程度不影响沙格列汀及其活性代谢物的Cmax。在轻度肾功能损害患者中，沙格列汀及其活性代谢物的AUC值分别比肾功能正常患者高20%和70%。由于这种程度的增加不具有临床意义，因此不建议对轻度肾功能损害患者进行剂量调整。在中度或重度肾功能损害患者中，沙格列汀及其活性代谢物的AUC值分别比肾功能正常患者高2.1倍和4.5倍。为使沙格列汀及其活性代谢物的血浆暴露量与肾功能正常患者相似，对于中重度肾功能损害患者以及需要血液透析的终末期肾病患者，推荐剂量为每日一次，每次 2.5 mg。沙格列汀可通过血液透析清除。
沙格列汀主要通过肾脏和肝脏途径排泄。单次服用 50 mg (14)-C-沙格列汀后，分别有 24%、36% 和 75% 的剂量以沙格列汀、其活性代谢物和总放射性从尿液中排出。沙格列汀的平均肾清除率（约 230 mL/min）高于平均估计肾小球滤过率（约 120 mL/min），提示存在一定的肾脏主动排泄。总共有22%的给药放射性物质从粪便中回收，这代表了沙格列汀剂量经胆汁排泄和/或未从胃肠道吸收的药物。
空腹口服沙格列汀后，沙格列汀及其主要代谢物的血浆峰浓度(Cmax)分别在2小时和4小时内达到(Tmax)。沙格列汀及其主要代谢物的Cmax和AUC值随沙格列汀剂量的增加而呈比例增加，这种剂量比例关系在剂量高达400 mg时仍可观察到。健康受试者单次口服5 mg沙格列汀后，沙格列汀及其主要代谢物的平均血浆AUC值分别为78 ng·h/mL和214 ng·h/mL。相应的血浆Cmax值分别为24 ng/mL和47 ng/mL。沙格列汀Cmax和AUC的受试者内变异系数均小于12%。

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代谢/代谢物
沙格列汀的代谢主要由细胞色素P450 3A4/5 (CYP3A4/5)介导。50%的吸收剂量将经肝脏代谢。沙格列汀的主要代谢物5-羟基沙格列汀也是一种DPP4抑制剂，其效力约为沙格列汀的一半。
沙格列汀的代谢主要由CYP3A4/5介导。体外研究表明，沙格列汀及其活性代谢物不抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A4，也不诱导CYP1A2、2B6、2C9或3A4。因此，预计沙格列汀不会改变与这些酶共同代谢的药物的代谢清除率。沙格列汀是P-糖蛋白（P-gp）的底物，但并非P-gp的显著抑制剂或诱导剂。……沙格列汀的主要代谢物也是一种DPP4抑制剂，其效力约为沙格列汀的一半。

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生物半衰期
沙格列汀 = 2.5 小时； 5-羟基沙格列汀 = 3.1 小时；
健康受试者单次口服 5 mg Onglyza 后，沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆末端半衰期分别为 2.5 小时和 3.1 小时。

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在雄性 Wistar 大鼠中：沙格列汀的口服生物利用度约为 75%（口服 5 mg/kg 与静脉注射 1 mg/kg 相比）；静脉给药显示血浆消除半衰期 (t₁/₂) 为 ~2.1 小时，口服 Cmax 为 1.5 μg/mL（给药后 1.2 小时达到），分布容积 (Vd) 为 ~1.0 L/kg [3]
- 在比格犬中：口服 沙格列汀 (2 mg/kg) 的 t₁/₂ 为 ~3.5 小时，口服生物利用度约为 80%，给药后 10 小时内血浆 DPP-4 抑制率 >80% [3]
- 代谢：沙格列汀 在大鼠和犬中主要通过 CYP3A4 介导的氧化代谢；主要活性代谢物（5-羟基沙格列汀）具有母体化合物约50%的DPP-4抑制活性[3,4]
- 排泄：在大鼠中，静脉注射剂量的约60%在72小时内以代谢物的形式经尿液排出，约25%经粪便排出；约15%的剂量以原形排出[3]
- 血浆蛋白结合率：沙格列汀在大鼠和犬血浆中的蛋白结合率约为30%（超滤法）[3]

毒性概述
识别和用途：沙格列汀是一种二肽基肽酶-4 (DPP-4) 抑制剂，用于治疗 2 型糖尿病。在多种临床情况下，它已被证实可作为饮食和运动的辅助治疗，以改善 2 型糖尿病成人患者的血糖控制。人体暴露和毒性：与安慰剂相比，沙格列汀治疗可显著改善糖化血红蛋白 (A1C) 水平。已有过量用药的病例报告，但大多数为意外过量。大多数服用格列汀类药物的成人和儿童/青少年患者均可在家中安全管理，在医疗机构评估时，无需住院治疗。故意自残的成人服用格列汀类药物的病例在医疗机构接受治疗，但即使剂量高达成人治疗剂量的 18 倍，也很少导致住院或严重并发症。在健康受试者中，每日服用高达 400 mg 的沙格列汀，持续 2 周，相当于最大推荐人剂量 (MRHD) 的 80 倍，未观察到剂量相关的临床不良反应，也未观察到对校正 QT 间期 (QTc) 或心率的临床意义影响。动物研究：沙格列汀可引起食蟹猴四肢皮肤不良反应（尾部、趾部、阴囊和/或鼻部出现结痂和/或溃疡）。在 MRHD 的 20 倍剂量下，皮肤损伤可逆，但在更高剂量下，某些病例出现不可逆性坏死。在发育研究中，引起母体毒性的较高剂量沙格列汀也增加了胎儿吸收率（约为 MRHD 的 2069 倍和 6138 倍）。在剂量约为最大推荐人用量 (MRHD) 的 6138 倍时，观察到对动情周期、生育力、排卵和着床的额外影响。在体外 Ames 细菌试验、体外原代人淋巴细胞细胞遗传学试验、体内大鼠口服微核试验、体内大鼠口服 DNA 修复研究以及大鼠外周血淋巴细胞口服体内/体外细胞遗传学研究中，沙格列汀无论是否经过代谢活化，均未表现出致突变性或致染色体断裂性。活性代谢物在体外Ames细菌试验中未显示致突变性。

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肝毒性
在大型临床试验中，沙格列汀治疗组的血清酶升高率相似（
可能性评分：E（未经证实但怀疑是临床上明显的肝损伤的罕见原因））。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无沙格列汀在哺乳期临床应用的信息。沙格列汀的半衰期比其他二肽基肽酶IV抑制剂短，因此对于哺乳期妇女来说，它可能是此类药物中更好的选择。建议在母亲接受沙格列汀治疗期间监测母乳喂养婴儿的血糖。[1] 然而，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时，可能更倾向于选择其他药物。
◉ 母乳喂养的影响婴儿
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
沙格列汀及其活性代谢物在人血清中的体外蛋白结合率可忽略不计（<10%）。

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相互作用
同时服用单剂量沙格列汀（10 mg）和格列本脲（5 mg）可分别使格列本脲和沙格列汀的血浆峰浓度增加16%和8%；格列本脲的AUC增加6%，沙格列汀的AUC降低2%。生产商表示，当沙格列汀和格列本脲同时服用时，由于全身暴露量的变化，无需调整剂量。然而，在接受治疗的患者中，沙格列汀与磺脲类降糖药合用时，可能需要降低磺脲类药物的剂量以减少低血糖风险。
单次服用沙格列汀（100 mg）和盐酸二甲双胍（1 g）可使沙格列汀的血浆峰浓度降低21%，AUC降低2%；二甲双胍的AUC和血浆峰浓度分别升高20%和9%。
同时服用沙格列汀（5 mg，每日一次，持续21天）和雌激素-孕激素复方避孕药（炔雌醇35 mcg与诺孕酯0.25 mg固定组合，每日一次，持续21天）不会显著改变炔雌醇或主要活性孕激素成分的稳态药代动力学。诺孕酮。
同时服用单剂量沙格列汀（10 mg）和单剂量法莫替丁（40 mg）可使沙格列汀的血浆峰浓度增加 14%，AUC 增加 3%。
有关沙格列汀的更多相互作用（完整）数据（共 8 项），请访问 HSDB 记录页面。

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在大鼠和犬中（28 天重复给药研究）：口服沙格列汀，剂量高达 40 mg/kg/天（大鼠）和 15 mg/kg/天（犬），未引起显著的体重减轻、肝毒性（血清 ALT/AST 未改变）或肾毒性（肌酐/BUN 正常）；肝脏、肾脏或胰腺未见组织病理学异常[3,4]
- 在 db/db 小鼠和 ApoE⁻/⁻ 小鼠中（治疗剂量：1–3 mg/kg/天，口服，持续12–28天）：未观察到显著不良反应（例如，胃肠道症状、低血糖）；外周血细胞计数保持在正常范围内[1,4]
- 在人胰岛、HUVEC 和肝细胞中：浓度高达 20 μM 的沙格列汀处理 72 小时未见显著细胞毒性（细胞活力 >90% vs. 溶剂对照组，MTT 法）[1,3,4]

[1]. Vasc Health Risk Manag . 2008;4(4):753-68.

[2]. Adv Ther . 2009 May;26(5):488-99.

[3]. J Med Chem . 2005 Jul 28;48(15):5025-37.

[4]. Adv Ther . 2009 Mar;26(3):249-62.

治疗用途
Onglyza适用于多种临床情况下，作为饮食和运动的辅助治疗，以改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。/美国产品标签包含/
Onglyza不应用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒，因为在这些情况下无效。

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药物警告
/黑框警告/ 警告：乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒是一种罕见但严重的并发症，可由二甲双胍蓄积引起。败血症、脱水、过量饮酒、肝功能损害、肾功能损害和急性充血性心力衰竭等情况会增加风险。乳酸性酸中毒的起病通常很隐匿，仅伴有非特异性症状，例如不适、肌痛、呼吸困难、嗜睡加重和非特异性腹部不适。实验室异常包括低pH值、阴离子间隙增高和血乳酸水平升高。如果怀疑酸中毒，应立即停用Kombiglyze XR并将患者送往医院。/沙格列汀和盐酸二甲双胍复方制剂/
FDA正在评估一组学术研究人员尚未发表的新发现，这些发现表明，接受一类称为肠促胰素类似物药物治疗的2型糖尿病患者，发生胰腺炎和一种称为胰管化生的癌前细胞病变的风险增加。这些发现基于对少量死后患者的胰腺组织样本的检查，这些患者死因不明。FDA已要求研究人员提供收集和研究这些样本的方法，并提供组织样本，以便FDA能够进一步调查与肠促胰素类似物相关的潜在胰腺毒性。肠促胰素类似物类药物包括艾塞那肽（百泌达、百度瑞安）、利拉鲁肽（维妥扎）、西格列汀（捷诺维、捷诺美、捷诺美缓释片、优维辛）、沙格列汀（安立泽、康必格列泽缓释片）、阿格列汀（奈西那、卡扎诺、奥塞尼）和利格列汀（特拉杰塔、詹塔杜托）。这些药物通过模拟人体自然产生的肠促胰素激素发挥作用，刺激餐后胰岛素的释放。它们与饮食和运动相结合，用于降低2型糖尿病成人患者的血糖。FDA尚未就肠促胰素类似物类药物的安全风险得出任何新的结论。此次初步通报仅旨在告知公众和医疗保健专业人员，FDA计划获取并评估这些新信息。……FDA将在完成审查或获得更多信息后公布其最终结论和建议。肠促胰素类似物的药品标签和患者用药指南的“警告和注意事项”部分包含有关急性胰腺炎风险的警告。FDA此前未曾就肠促胰素类似物可能导致胰腺癌前病变的风险发布过公告。FDA尚未得出结论认为这些药物可能导致或促进胰腺癌的发生。目前，患者应继续按照医嘱服药，直至咨询医护人员；医护人员也应继续遵循药品标签中的处方建议。……
上市后监测数据显示，接受沙格列汀治疗的患者曾报告发生急性胰腺炎。美国食品药品监督管理局 (FDA) 正在评估一项尚未发表的研究结果，该结果提示接受肠促胰素类似物（艾塞那肽、利拉鲁肽、西格列汀、沙格列汀、阿格列汀或利格列汀）治疗的 2 型糖尿病患者发生胰腺炎和癌前细胞病变（胰管化生）的风险可能增加。这些研究结果基于对少量胰腺组织标本的检查，这些标本取自接受肠促胰素类似物治疗期间因不明原因死亡的患者。FDA 尚未就肠促胰素类似物的安全风险得出任何新的结论。FDA 将在审查完成后或获得更多信息时，将结论和建议通知医疗专业人员。FDA 表示，目前临床医生应继续遵循肠促胰素类似物处方信息中的建议。生产商表示，接受含沙格列汀治疗的患者应监测胰腺炎的症状。如果怀疑发生胰腺炎，应立即停用沙格列汀并采取适当的治疗措施。沙格列汀尚未在有胰腺炎病史的患者中进行研究，因此尚不清楚此类患者使用沙格列汀治疗是否会增加胰腺炎的风险。
……上市后报告显示，沙格列汀可引起严重的过敏和超敏反应（例如，过敏性休克、血管性水肿、剥脱性皮肤病）。此类反应通常在开始治疗后的前 3 个月内出现；部分反应在首次给药后即发生。
有关沙格列汀（共 19 条）的更多药物警告（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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药效学
服用沙格列汀后，GLP-1 和 GIP 水平可升高 2 至 3 倍。由于其对 DPP-4 抑制剂具有很高的选择性，因此全身性副作用较少。沙格列汀可抑制DPP-4酶活性长达24小时。它还能降低胰高血糖素浓度，并增加胰岛β细胞的葡萄糖依赖性胰岛素分泌。其半数抑制浓度（IC50）为0.5 nmol/L。沙格列汀并未使QTc间期延长至具有临床意义的程度。

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沙格列汀（BMS477118；Onglyza）是一种口服DPP-4抑制剂，于2009年获得FDA批准用于治疗2型糖尿病（T2DM），可作为单药治疗或与二甲双胍、磺脲类药物或SGLT2抑制剂联合使用[2,4]。
- 其作用机制包括抑制DPP-4介导的肠促胰岛素（GLP-1和GIP）降解，从而增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放，并减少肝糖异生[3,4]。
- 临床前研究显示其具有血糖控制以外的益处：它能改善血管内皮功能（通过减少VCAM-1和白细胞黏附）并抑制动脉粥样硬化斑块形成，从而起到心血管保护作用[1]。
- 由于其代谢作用CYP3A4，沙格列汀可能与强效CYP3A4抑制剂（例如酮康唑）发生药物相互作用，因此临床应用中需要调整剂量[3]

C18H25N3O2

315.41

315.194

C, 68.54; H, 7.99; N, 13.32; O, 10.14

361442-04-8

Saxagliptin hydrate;945667-22-1;Saxagliptin hydrochloride;709031-78-7; 361442-04-8; 1073057-20-1 (HCl hydrate); 1073057-33-6 (benzoate hydrate)

11243969

White to off-white solid powder

1.35

548.7±35.0 °C at 760 mmHg

285.6±25.9 °C

0.0±3.3 mmHg at 25°C

1.640

-0.14

90.35

2

4

2

23

609

4

N#C[C@@H]1C[C@]2([H])[C@](C2)([H])N1C([C@H]([C@@]34C[C@@H]5C[C@H](C4)C[C@](C5)(O)C3)N)=O

QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N

InChI=1S/C18H25N3O2/c19-8-13-2-12-3-14(12)21(13)16(22)15(20)17-4-10-1-11(5-17)7-18(23,6-10)9-17/h10-15,23H,1-7,9,20H2/t10?,11?,12-,13+,14+,15-,17?,18?/m1/s1

(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hydroxy-1-adamantyl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile

BMS 477118; Saxagliptin; BMS-477118; 361442-04-8; BMS-477118; Saxagliptin [INN]; BMS 477118; OPC-262; Saxagliptin anhydrous; BMS477118; brand name: Onglyza

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： (1). 本产品在运输和储存过程中需避光。  (2). 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: 8.33 mg/mL (26.41 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。 (<60°C).

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配方 2 中的溶解度: Saline: 30 mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。