Tetrabenazine Racemate targets the vesicular monoamine transporter-2 (VMAT-2), a protein responsible for transporting monoamines (dopamine, serotonin, norepinephrine, and histamine) from the cytoplasm into synaptic vesicles. As a selective and reversible inhibitor, it binds to VMAT-2 and prevents the uptake of monoamines into vesicles. This leads to a depletion of monoamine stores in the brain, which can reduce hyperkinetic movement disorders such as chorea associated with Huntington's disease. Its inhibition of VMAT-2 affects dopaminergic, serotonergic, and noradrenergic signaling.

在体外，四苯嗪外消旋体是一种选择性且可逆的VMAT-2抑制剂。其活性通常通过使用放射性标记的单胺来测量其对突触小泡单胺摄取的抑制作用。该化合物的效力由其抑制VMAT-2的IC₅₀值决定。可以通过测量神经元细胞培养物中的单胺含量来研究其对神经递质水平的影响。该化合物对VMAT-2相对于其他转运蛋白的选择性是其活性的一个重要特征。

在体内，研究人员已对四苯嗪外消旋体对神经递质储存和释放的影响进行了研究。向伏隔核核心注射四苯嗪可减少FR5杠杆按压次数并增加食物摄入量。它能够耗竭大脑中的单胺类神经递质储存，因此是研究VMAT-2在行为和神经系统疾病中作用的宝贵工具。该化合物是四苯嗪的外消旋体，四苯嗪是一种获批用于治疗亨廷顿病相关舞蹈症的药物。

体外非细胞酶/受体结合试验用于测定四苯嗪外消旋体与VMAT-2的结合亲和力。放射性配体结合试验使用膜制剂和标记配体（例如[³H]二氢四苯嗪）来确定其亲和力（Ki）。功能性试验，例如测定单胺类神经递质摄取到突触小泡的抑制情况，用于确定其效力。这些试验可提供化合物与其分子靶标相互作用的定量数据。

体外细胞实验利用神经元细胞系研究四苯嗪外消旋体对单胺储存和释放的影响。实验中，细胞经不同浓度化合物处理后，评估单胺含量（通过高效液相色谱法测定）、囊泡单胺摄取和神经递质释放等参数。此外，还可以研究其对细胞活力和神经元功能的影响。这些研究有助于阐明该化合物的细胞作用机制。

四苯嗪外消旋体的体内动物研究采用运动过度症模型，例如亨廷顿舞蹈症。研究人员给动物服用该化合物，并评估其对运动功能和行为的影响。通过微透析技术可以测量其对脑内神经递质水平的影响。通过测量脑组织中的单胺含量，可以证实该化合物能够耗竭脑内单胺储备。这些模型中的药代动力学研究提供了有关该化合物的吸收、分布、代谢和排泄的信息。

吸收、分布和排泄
口服后，布贝那嗪的吸收率至少为75%。单次口服12.5至50 mg后，由于其在肝脏中迅速且广泛的代谢，血浆浓度通常低于检测限。食物不影响布贝那嗪的吸收。在亨廷顿病或迟发性运动障碍患者中，口服布贝那嗪的Cmax为4.8 ng/mL；Tmax为69分钟。口服后，布贝那嗪在肝脏中广泛代谢，其代谢产物主要经肾脏排泄（75%）。布贝那嗪也经粪便清除（7%至16%）。未代谢的布贝那嗪在人尿中检测不到。 α-HTBZ 或 β-HTBZ（主要代谢物）的尿排泄量低于给药剂量的 10%。亨廷顿病或迟发性运动障碍患者静脉注射后，稳态血浆浓度为 385 L。丁苯那嗪静脉注射后迅速分布至脑部。纹状体的结合率最高，而皮质的结合率最低。亨廷顿病或迟发性运动障碍患者的静脉血流速度为 1.67 L/min。氘代丁苯那嗪的口服吸收率为 80%。由于氘代丁苯那嗪给药后广泛代谢为其主要活性代谢物，因此单次或多次给药（6 mg 至 24 mg，每日两次，每次 7.5 mg 至 22.5 mg）后，可观察到代谢物的血浆峰浓度 (Cmax) 和 AUC 呈线性剂量依赖性。氘代α-HTBZ和β-HTBZ的血浆峰浓度（Cmax）在给药后3-4小时内达到。食物可使α-HTBZ或β-HTBZ的Cmax增加约50%，但不太可能影响AUC。氘代丁苯那嗪主要以代谢物的形式经尿液排泄。在健康受试者中，约75%至86%的氘代丁苯那嗪剂量经尿液排泄，粪便回收率为8%至11%。α-HTBZ和β-HTBZ的硫酸盐和葡萄糖醛酸苷结合物以及氧化代谢物是尿液代谢物的主要成分。尿液中α-HTBZ和β-HTBZ代谢物的比例低于给药剂量的10%。氘代丁苯那嗪代谢物α-HTBZ和β-HTBZ的中位分布容积（Vc/F）分别约为500 L和730 L。丁苯那嗪的人体PET扫描显示其快速分布至大脑，纹状体结合率最高，皮质结合率最低。预计氘代丁苯那嗪的分布模式与之类似。在亨廷顿病患者中，氘代丁苯那嗪代谢物α-HTBZ和β-HTBZ的中位清除率（CL/F）分别约为47 L/h和70 L/h。在浓度范围为50至200 ng/mL的人血浆中，评估了丁苯那嗪、α-二氢丁苯那嗪（a-HTBZ）和β-二氢丁苯那嗪（b-HTBZ）的体外蛋白结合情况。四苯嗪的结合率在 82% 至 85% 之间，α-二氢四苯嗪 (α-HTBZ) 的结合率在 60% 至 68% 之间，β-二氢四苯嗪 (β-HTBZ) 的结合率在 59% 至 63% 之间。
人体 PET 扫描显示，静脉注射 (11)C 标记的四苯嗪或 α-二氢四苯嗪 (α-HTBZ) 后，放射性物质迅速分布到大脑，纹状体的结合率最高，皮质的结合率最低。
四苯嗪或其代谢物可以与有色大鼠的含黑色素组织（例如眼睛、皮肤、毛发）结合。单次口服放射性标记的布必嗪后，21 天后仍可在眼睛和毛发中检测到放射性。在一项针对六名健康志愿者的质量平衡研究中，约75%的剂量经尿液排出，粪便回收率约为7%至16%。未在人尿中检测到未代谢的布必嗪。口服布必嗪的吸收率至少为75%。单次口服12.5至50毫克后，布必嗪的血浆浓度通常低于检测限，因为它在肝脏中经羰基还原酶迅速且广泛地代谢为活性代谢物α-二氢布必嗪（a-HTBZ）和β-二氢布必嗪（b-HTBZ）。a-HTBZ和b-HTBZ主要由CYP2D6代谢。α-HTBZ和β-HTBZ的血浆峰浓度（Cmax）在给药后1至1.5小时内达到。随后，α-HTBZ代谢为一种次要代谢物9-去甲基-α-DHTBZ。β-HTBZ随后代谢为另一种主要的循环代谢物9-去甲基-β-DHTBZ，其血浆峰浓度（Cmax）在给药后约2小时达到。
人体PET扫描研究表明，静脉注射¹¹C标记的丁苯那嗪或α-二氢丁苯那嗪后，放射性物质迅速分布到大脑，纹状体的结合率最高，皮质的结合率最低。
口服氘代丁苯那嗪的吸收率至少为80%。
在一项对六名健康受试者进行的质量平衡研究中，75%至86%的氘代丁苯那嗪剂量经尿液排出，粪便回收率占总剂量的8%至11%。氘代丁苯那嗪代谢物α-二氢丁苯那嗪和β-二氢丁苯那嗪的尿排泄量低于给药剂量的10%。氘代丁苯那嗪代谢物α-二氢丁苯那嗪和β-二氢丁苯那嗪的硫酸盐和葡萄糖醛酸苷结合物以及氧化代谢物构成尿液中代谢物的主要部分。
奥斯特多主要以代谢物的形式经肾脏排泄。

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代谢/代谢物
丁烯那嗪在肝脏代谢。肝羰基还原酶负责生成两种主要的活性代谢物：α-二氢丁烯那嗪（α-HTBZ）和β-二氢丁烯那嗪（β-HTBZ）。 α-HTBZ 进一步代谢为 9-去甲基-α-DHTBZ，后者是 CYP2D6 的主要代谢产物，CYP1A2 也参与其中。β-HTBZ 由 CYP2D6 代谢为另一种主要的循环代谢产物 9-去甲基-β-DHTBZ。该代谢产物的达峰时间 (Tmax) 为布替那嗪给药后 2 小时。氘代布替那嗪经羰基还原酶介导的广泛肝脏生物转化，形成其主要活性代谢产物 α-HTBZ 和 β-HTBZ。这些代谢产物可能进一步代谢为几种次要代谢产物，其中 CYP2D6 起主要作用，CYP1A2 和 CYP3A4/5 起次要作用。在一项针对六名健康志愿者的质量平衡研究中，约75%的剂量经尿液排出，粪便回收率约为7%至16%。在人尿中未检测到代谢产物布必嗪。不到10%的给药剂量以α-二氢布必嗪（a-HTBZ）或β-二氢布必嗪（b-HTBZ）的形式经尿液排出。循环代谢物，包括HTBZ代谢物的硫酸盐和葡萄糖醛酸苷结合物以及氧化代谢物，构成尿液中代谢物的主要部分。口服后，布必嗪主要在肝脏代谢，其代谢物主要经肾脏排泄。体外研究表明，布必嗪、α-二氢布必嗪（a-HTBZ）、β-二氢布必嗪（b-HTBZ）或9-去甲基-β-二氢布必嗪不太可能引起CYP2D6、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1或CYP3A的临床显著抑制。体外研究还表明，布必嗪及其代谢物α-或β-布必嗪或9-去甲基-β-二氢布必嗪不太可能引起CYP1A2、CYP3A4、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9或CYP2C19的临床显著诱导。口服布必嗪后，已在人体中鉴定出至少19种代谢物。α-二氢布必嗪（α-HTBZ）、β-二氢布必嗪（β-HTBZ）和9-去甲基-β-二氢布必嗪是主要的循环代谢物，它们随后代谢为硫酸盐或葡萄糖醛酸苷结合物。α-HTBZ和β-HTBZ主要由肝脏中的羰基还原酶生成。α-HTBZ主要通过CYP450酶（主要是CYP2D6，CYP1A2少量参与）进行O-去烷基化，生成次要代谢物9-去甲基-α-二氢四苯嗪。β-HTBZ主要通过CYP2D6进行O-去烷基化，生成9-去甲基-β-二氢四苯嗪。口服后，四苯嗪的吸收率至少为75%。单次口服12.5至50 mg后，由于四苯嗪在肝脏中经羰基还原酶迅速且广泛地代谢为活性代谢物α-二氢四苯嗪（α-HTBZ）和β-二氢四苯嗪（β-HTBZ），其血浆浓度通常低于检测限。α-HTBZ和β-HTBZ主要通过CYP2D6代谢。给药后1至1.5小时内即可达到α-HTBZ和β-HTBZ的血浆峰浓度（Cmax）。α-HTBZ随后代谢为少量代谢物9-去甲基-α-二氢四苯嗪（9-demethyl-α-DHTBZ）。 β-HTBZ随后代谢为另一种主要的循环代谢物9-去甲基-β-DHTBZ，其血药浓度峰值（Cmax）在给药后约2小时达到。在一项对6名健康受试者进行的质量平衡研究中，75%至86%的氘代丁苯那嗪剂量经尿液排出，粪便回收率为8%至11%。氘代丁苯那嗪代谢物α-二氢丁苯那嗪和β-二氢丁苯那嗪的尿排泄量低于给药剂量的10%。尿液中代谢物的主要成分是α-二氢丁苯那嗪和β-二氢丁苯那嗪代谢物的硫酸盐和葡萄糖醛酸苷结合物，以及氧化代谢物。体外人肝微粒体试验表明，氘代丁苯那嗪主要通过羰基还原酶进行广泛的生物转化，生成其主要活性代谢物α-二氢丁苯那嗪和β-二氢丁苯那嗪，后者主要由CYP2D6代谢，CYP1A2和CYP3A4/5参与较少，生成几种次要代谢物。

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生物半衰期
丁苯那嗪的消除半衰期因人而异。静脉推注后，丁苯那嗪的消除半衰期为10小时。其代谢物α-HTBZ、β-HTBZ和9-去甲基-β-DHTBZ的口服半衰期分别为7小时、5小时和12小时。单次口服25 mg布苯那嗪后，肝功能受损受试者的消除半衰期约为17.5小时。氘代布苯那嗪代谢产生的总(α+β)-HTBZ的半衰期约为9至10小时。α-二氢布苯那嗪(a-HTBZ)、β-二氢布苯那嗪(b-HTBZ)和9-去甲基-β-二氢布苯那嗪的半衰期分别为7小时、5小时和12小时。丁烯嗪代谢物
由氘代丁烯嗪代谢而来的总(α+β)-二氢丁烯嗪的半衰期约为9至10小时。
丁烯嗪外消旋体的分子量为317.42 g/mol，分子式为C₁₉H₂₇NO₃。它也称为Ro 1-9569外消旋体。该化合物在超声辅助下可溶于DMSO，浓度为50 mg/mL。应在适宜条件下储存，通常为-20°C，避光防潮。其纯度通常经HPLC测定≥98%。临床研究已对其半衰期、分布容积和清除率等详细的药代动力学参数进行了表征。

毒性概述
识别和用途：布苯那嗪是一种固体。它是一种肾上腺素能再摄取抑制剂，用于治疗亨廷顿病相关的舞蹈症。药理学研究表明，布苯那嗪可逆性地抑制囊泡单胺转运体2的活性，导致中枢多巴胺耗竭。人体研究：不良反应与剂量和年龄相关，包括抑郁、疲劳、帕金森综合征和嗜睡。服用布苯那嗪和其他多巴胺减少药物的患者曾报告出现神经阻滞剂恶性肿瘤（NMS），这是一种可能致命的综合征。在支持注册的开放标签试验中发生了三起过量事件。文献中报道了八例过量病例。这些患者接受的剂量范围为100毫克至1克。过量服用可能出现的不良反应包括急性肌张力障碍、动眼危象、恶心呕吐、出汗、镇静、低血压、意识混乱、腹泻、幻觉、潮红和震颤。在接受布贝那嗪治疗的187例患者中，报告了1例自杀死亡、1例自杀未遂和6例自杀意念。主要人体代谢产物9-去甲基-β-二氢布贝那嗪在体外人外周血单核细胞染色体畸变试验中未显示染色体断裂，无论其代谢活化如何。动物研究：转基因小鼠口服主要人体代谢产物9-去甲基-β-二氢布贝那嗪（20、100和200 mg/kg/天）26周后，未观察到肿瘤生长。在交配前和交配期间，以及持续至妊娠第7天，对雌性大鼠口服布必嗪（5、15或30 mg/kg/天），结果发现剂量大于5 mg/kg/天时，雌性大鼠的动情周期出现紊乱。对雄性大鼠口服布必嗪（5、15或30 mg/kg/天）后，未观察到对交配和生育指标或精子参数（活力、数量、密度）的影响。然而，由于服用布必嗪的大鼠不会产生9-去甲基-β-二氢布必嗪（一种主要的人体代谢产物），因此本研究可能未能充分评估该药物对人类生育能力的潜在损害。在器官形成期，对妊娠和哺乳期大鼠口服9-去甲基-β-二氢布菲嗪（8、15和40 mg/kg/天），结果显示，15和40 mg/kg/天剂量组胚胎死亡率升高，40 mg/kg/天剂量组胎儿体重下降，且该剂量组出现母体毒性。从器官形成期到哺乳期，每日对妊娠大鼠口服布菲嗪（mg/kg），结果显示，40 mg/kg/天剂量组妊娠大鼠妊娠期延长，出现死胎和产后死亡率升高；40 mg/kg/天剂量组幼鼠体重下降；15和40 mg/kg/天剂量组神经行为（活动增加、学习和记忆障碍）和生殖（产仔数减少）结局受损。最高剂量组观察到母体毒性。在体外细菌回复突变试验中，布苯那嗪及其代谢产物α-二氢布苯那嗪（α-HTBZ）、β-二氢布苯那嗪（β-HTBZ）和9-去甲基-β-二氢布苯那嗪均为阴性。在代谢活化条件下，布苯那嗪在体外中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验中可诱导染色体片段化。α-HTBZ以及无论是否经过代谢活化的β-HTBZ在体外中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验中均可诱导染色体片段化。在雄性和雌性大鼠以及雄性小鼠中进行了体内微核试验。布苯那嗪在雄性小鼠和大鼠中呈阴性，但在雌性大鼠中产生不确定反应。
鉴定和用途：氘代布苯那嗪用作肾上腺素能摄取抑制剂。
本品适用于治疗成人亨廷顿病（HD）相关舞蹈症和迟发性运动障碍。人体研究：文献报道过布贝那嗪（一种密切相关的囊泡单胺转运蛋白2 (VMAT2) 抑制剂）过量服用100毫克至1克的病例。过量服用后的不良反应包括：急性肌张力障碍、动眼危象、恶心呕吐、出汗、镇静、低血压、意识混乱、腹泻、幻觉、皮肤潮红和震颤。间接治疗比较表明，氘代布贝那嗪在治疗亨廷顿病方面比布贝那嗪耐受性更好。氘代布贝那嗪可能会增加亨廷顿病患者的自杀风险。先天性长QT间期综合征患者和有心律失常病史的患者应避免使用氘代布贝那嗪。无论是否经过代谢活化，氘代丁苯那嗪及其氘代α-二氢丁苯那嗪和β-二氢丁苯那嗪代谢物在体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验中均呈阴性。动物研究：在器官形成期，对妊娠大鼠口服氘代丁苯那嗪（5、10或30 mg/kg/天）对胚胎发育无显著影响。连续三个月对雌性大鼠口服氘代丁苯那嗪（剂量分别为5、10或30 mg/kg/天）导致所有剂量组的动情周期紊乱。氘代丁苯那嗪及其氘代α-二氢丁苯那嗪和β-二氢丁苯那嗪代谢物在体外细菌回复突变试验（无论是否经过代谢活化）和体内小鼠微核试验中均呈阴性。

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肝毒性
布替那嗪组的血清酶升高发生率并不高于安慰剂组，但治疗期间肝功能检查结果的信息有限，申办方报告偶有无症状的ALT升高。
病例发生率增加可能导致停药或剂量调整。在涉及数百名患者的关键性上市前注册试验中，布替那嗪未引起黄疸或肝炎。自上市以来，尚未有布替那嗪引起具有临床意义的肝损伤、黄疸或肝炎的已发表报告。因此，具有临床意义的肝损伤、黄疸或肝炎的发生率尚不明确。即使发生布替那嗪引起的伴有黄疸的肝损伤，也极其罕见。概率评分：E（不太可能是引起具有临床意义的肝损伤的原因）。蛋白结合率：布替那嗪 = 82-88%；α-HTBZ = 60-68%； β-HTBZ = 59-63%。体外实验中，在 50 至 200 ng/mL 的剂量范围内，布贝那嗪的蛋白结合率为 82% 至 85%，α-HTBZ 为 60% 至 68%，β-HTBZ 为 59%，最高可达 63%。预计氘代布贝那嗪及其代谢物的蛋白结合模式相似。

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相互作用
本文描述了一例 81 岁日本女性患者的病例，该患者患有神经阻滞剂恶性肿瘤，在开始舒必利（75 mg/天）和布贝那嗪（12.5 mg/天）联合治疗亨廷顿病 36 天后出现不良反应。在联合治疗前，该患者曾单独使用舒必利或布贝那嗪，未出现任何不良反应。在开始联合治疗时，该患者还患有晚期乳腺癌。据我们所知，此前尚无因布苯那嗪和舒必利联合用药而导致神经阻滞剂恶性肿瘤的报道。布苯那嗪与其他神经阻滞剂联合使用时应格外谨慎，尤其是在一般状况恶化的患者中。多巴胺能稳定剂普利多匹啶在减轻亨廷顿病（HD）患者的自主和非自主运动症状方面的疗效目前正在进行临床评估。布苯那嗪是目前唯一获批用于治疗舞蹈症的药物（……）。本研究旨在探讨普利多匹啶和布苯那嗪（一种用于治疗HD非自主运动症状的药物）之间的药理学相互作用。这两种化合物均影响单胺能神经传递。本研究旨在通过药物相互作用实验和剂量反应数据，探讨这些化合物对雄性Sprague-Dawley大鼠纹状体中多巴胺和3,4-二羟基苯乙酸（DOPAC）水平以及纹状体和额叶皮层中活性调节细胞骨架相关基因（Arc）表达水平的影响。经典的多巴胺D2受体拮抗剂氟哌啶醇也作为对照药物进行了测试。布必嗪0.64...在分别给予布必嗪0.12 mg/kg和普利多匹啶32 mg/kg后，监测1小时结果显示，与对照组相比，布必嗪组的运动活性（以运动距离衡量）降低了61%（p < 0.001）。普利多匹啶显著缓解了这一现象（运动距离达到对照组的137%）。与单独使用布必嗪相比，布必嗪与氟哌啶醇（0.12 mg/kg）联合用药显著抑制了运动活性（p < 0.01，与布必嗪组相比降低了41%）。普利多匹啶（10.5 mg/kg 或 32 mg/kg）与布必嗪联合用药显著（p < 0.05）且呈剂量依赖性地拮抗了布必嗪（0.64 mg/kg）诱导的前额皮质Arc蛋白水平降低（32 mg/kg时Arc mRNA水平降低）。布必嗪组的Arc蛋白水平达到平均值的193%；然而，氟哌啶醇未观察到类似的拮抗作用。当与普利多匹啶联合使用时，布必嗪保留了其特征性的神经化学效应，即增加纹状体DOPAC水平并降低纹状体多巴胺水平。普利多吡啶可减轻布贝那嗪在大鼠中引起的行为抑制。这种作用可能与普利多吡啶引起的皮质活动变化有关，并可能支持普利多吡啶/布贝那嗪联合治疗的临床评估。同时使用赛纳嗪和多巴胺拮抗剂或抗精神病药物（例如，氯丙嗪、氟哌啶醇、奥氮平、利培酮、硫利达嗪、齐拉西酮）可能会增加帕金森综合征和神经阻滞剂恶性综合征（NMS）的风险。存在静坐不能的风险。潜在的药物相互作用（中枢神经系统中5-羟色胺和去甲肾上腺素的耗竭）。禁止同时使用。临床医生应在停用利血平后等待舞蹈症症状复发，然后再开始布贝那嗪治疗。停用利血平后至少应间隔 20 天才能开始服用布苯那嗪。更多药物相互作用信息，请访问 HSDB 记录页面，查看布苯那嗪的完整数据（共 12 项）。服用布苯那嗪或缬苯那嗪的患者禁用奥斯特多。停用布苯那嗪后第二天即可开始服用奥斯特多。同时服用酒精或其他镇静剂可能会产生叠加效应，加剧镇静和嗜睡。奥斯特多与多巴胺拮抗剂或抗精神病药物合用可能会增加帕金森综合征、神经阻滞剂恶性肿瘤 (NMS) 和静坐不能的风险。服用单胺氧化酶抑制剂 (MAOI) 的患者禁用奥斯特多。奥斯特多不应与 MAOI 合用，也不应在停用 MAOI 后 14 天内使用。有关氘代苯二氮卓类药物（共6项）相互作用（完整数据）的更多信息，请访问HSDB记录页面。访问HSDB记录页面。

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非人类毒性值
小鼠静脉注射LD50：150 mg/kg
小鼠皮下注射LD50：400 mg/kg
小鼠腹腔注射LD50：250 mg/kg
小鼠口服LD50：550 mg/kg
丁苯那嗪外消旋体通常耐受性良好，但副作用可能包括镇静、抑郁和帕金森综合征。有抑郁症病史或自杀意念的患者禁用。使用该化合物可能导致锥体外系症状。未经处方，该化合物不得用于人类治疗。

[1]. Effort-related motivational effects of the VMAT-2 inhibitor tetrabenazine: implications for animal models of the motivational symptoms of depression. J Neurosci. 2013 Dec 4;33(49):19120-30.

[2]. The vesicular monoamine transporter (VMAT-2) inhibitor tetrabenazine induces tremulous jaw movements in rodents: implications for pharmacological models of parkinsonian tremor. Neuroscience. 2013 Oct 10;250:507-19.

[3]. Tetrabenazine, an amine-depleting drug, also blocks dopamine receptors in rat brain. J Pharmacol Exp Ther. 1983 Jun;225(3):515-21.

治疗用途
肾上腺素再摄取抑制剂
/临床试验/ ClinicalTrials.gov 是一个注册和结果数据库，列出了全球公共和私人机构资助的人体临床研究。该网站由美国国家医学图书馆 (NLM) 和美国国立卫生研究院 (NIH) 维护。ClinicalTrials.gov 上的每条记录都包含研究方案摘要，包括：疾病或病症；干预措施（例如，正在研究的医疗产品、行为或程序）；研究的标题、描述和设计；参与要求（资格标准）；研究地点；研究地点的联系信息；以及指向其他健康网站相关信息的链接，例如 NLM 的 MedlinePlus（用于提供患者健康信息）和 PubMed（用于提供医学领域学术文章的引文和摘要）。布苯那嗪已列入该数据库。
西那嗪适用于治疗亨廷顿病相关舞蹈症。 /已纳入美国产品标签/
/治疗试验/ 由于左旋多巴诱发的运动障碍峰值（LIDs）可能部分反映了突触囊泡中多巴胺的过度释放，我们研究了囊泡耗竭剂布苯那嗪（TBZ）是否可以减轻10例晚期帕金森病（PD）伴运动障碍患者的LIDs。基线评估后，患者接受TBZ口服，每日两次，持续6周（每日最大剂量50 mg），随后进行左旋多巴激发试验后再次评估。主要疗效终点是统一帕金森病评定量表（UPDRS）运动障碍评分（第32-34项）的变化。TBZ耐受性良好。观察到TBZ对左旋多巴诱发的运动障碍（LIDs）有显著的治疗效果（最高达45%，p<0.05）。两名患者因运动功能轻微恶化而需要增加抗帕金森病药物的剂量，但这并未加重最大剂量下的左旋多巴诱导运动障碍（LIDs）。患者的生活质量显著改善。在这项开放标签的初步研究中，口服丁苯那嗪（TBZ）改善了LIDs的客观和主观症状。目前正在进行更大规模的药理学研究。
有关布苯那嗪（八种药物之一）治疗用途的更完整数据，请访问HSDB记录页面。
肾上腺素能再摄取抑制剂
/临床试验/ ClinicalTrials.gov是一个注册和结果数据库，用于追踪全球公共和私人机构资助的人体临床研究。该网站由美国国家医学图书馆（NLM）和美国国立卫生研究院（NIH）维护。ClinicalTrials.gov上的每条记录都提供了研究方案的摘要，包括：疾病或病症；干预措施（例如，正在研究的医疗产品、行为或程序）；研究的标题、描述和设计；参与要求（资格标准）；研究地点；研究地点的联系方式；以及其他相关健康网站的链接，例如美国国家医学图书馆 (NLM) 的 MedlinePlus（用于患者健康信息）和 PubMed（用于医学领域学术文章的引文和摘要）。该数据库包含度他曲苯那嗪。Austedo 适用于治疗亨廷顿病相关舞蹈症。（包含在美国产品标签中）Austedo 适用于治疗成人迟发性运动障碍。（包含在美国产品标签中）/探索性治疗/ 度他曲苯那嗪是一种囊泡单胺转运体 2 型 (VMAT2) 抑制剂，可耗竭突触前多巴胺，用于治疗多动症。本研究旨在探索度他曲苯那嗪在患有图雷特综合征 (TS) 和中重度抽动障碍的青少年中的安全性、耐受性和初步疗效。在这项针对12-18岁图雷特综合征（TS）相关抽动障碍患者的开放标签研究中，度他丁苯那嗪的剂量在6周内逐渐增加至36 mg/天，以充分抑制抽动症状且未出现显著不良事件（AE），随后维持最佳剂量2周。一位独立的盲法评估员使用耶鲁整体抽动严重程度量表（YGTSS）评估图雷特综合征的严重程度，该量表是治疗疗效的主要终点。次要终点包括图雷特综合征临床总体印象（TS-CGI）和图雷特综合征总体变化印象（TS-PGIC）。23名入组患者接受了氘代苯佐那嗪治疗，并至少接受了一次基线后耶鲁图雷特综合征严重程度量表（YGTSS）评估。基线时，耶鲁抽动症严重程度量表（YGTSS）总抽动严重程度（TTS）评分的平均值（标准差）为31.6（7.9），第8周时下降了11.6（8.2）分，抽动严重程度降低了37.6%（p<0.0001）。抽动症临床总体印象量表（TS-CGI）评分改善了1.2（0.81）分（p<0.0001），第8周的抽动症患者总体印象量表（TS-PGIC）结果显示，76%的患者与基线相比有显著或高度显著的改善。第8周时，氘代苯佐那嗪的平均（标准差）日剂量为32.1（6.6）mg（范围18-36 mg）。停用氘代苯佐那嗪一周后，TTS评分升高了5.6（8.4）分，证实了该药物的疗效。未报告严重或重度不良事件。这项为期 8 周的开放标签研究结果表明，氘代苯佐那嗪安全有效，能够改善患有图雷特综合征 (TS) 和严重抽动障碍的青少年的抽动症状。

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药物警告
/黑框警告/ 警告：抑郁和自杀倾向。氘代苯佐那嗪可能会增加亨廷顿病患者出现抑郁和自杀念头及行为（自杀倾向）的风险。任何考虑使用氘代苯佐那嗪的人都必须权衡抑郁和自杀倾向的风险与控制舞蹈症的临床需求。在治疗期间，应密切监测患者是否出现或加重抑郁、自杀倾向或异常行为改变。应告知患者、其照护者和家属抑郁和自杀的风险，并指导他们及时向主治医生报告任何令人担忧的行为。有抑郁症、自杀未遂或自杀意念病史的患者应格外谨慎，因为这些情况在亨廷顿病患者中更为常见。盐酸赛纳嗪禁用于有自杀倾向的患者以及未经治疗或治疗不足的抑郁症患者。有抑郁症、自杀未遂或自杀意念病史的患者应谨慎使用布贝那嗪，因为这些患者的自杀风险可能更高。有自杀倾向的患者以及未经治疗或治疗不足的抑郁症患者禁用此药。亨廷顿病是一种进行性疾病，其特征是随着时间的推移，患者的情绪、认知、舞蹈症、僵硬和功能能力会发生改变。在一项为期 12 周的对照试验中，赛纳嗪也被证实会导致情绪、认知、僵硬和功能能力轻微恶化。目前尚不清楚这些影响是否会持续存在、消退或随着治疗的继续而加重。在每日服用超过 50 毫克布必嗪之前，生产商建议患者进行细胞色素 P-450 (CYP) 同工酶 2D6 代谢状态检测（即代谢能力差、代谢能力强或代谢能力中等）。对于代谢能力差的患者，药物暴露量将显著高于代谢能力强的患者（约为 α-二氢布必嗪 (α-HTBZ) 的三倍，约为 β-二氢布必嗪 (β-HTBZ) 的九倍，这两种代谢物均为活性代谢物）。生产商建议，对于 CYP2D6 代谢能力差的患者，布必嗪的每日剂量应限制在 50 毫克以内，单次剂量应限制在 25 毫克或以下。有关布必嗪的更多药物警告（完整版）（共 22 条），请访问 HSDB 记录页面[此处插入链接]。 /警告框/ 警告：亨廷顿病患者可能出现抑郁和自杀倾向。奥斯特多（Austerdo）可能会增加亨廷顿病患者出现抑郁和自杀念头及行为（自杀倾向）的风险。任何考虑使用奥斯特多的人都必须权衡抑郁和自杀倾向的风险与治疗舞蹈症的临床需求。密切监测患者是否出现或加重抑郁、自杀倾向或异常行为改变。应告知患者、其照护者和家属抑郁和自杀倾向的风险，并指导他们立即向主治医生报告任何令人担忧的行为。对于有抑郁史或既往自杀未遂或自杀意念的患者，应格外谨慎，因为这些情况在亨廷顿病患者中更为常见。奥斯特多禁用于有自杀倾向的患者以及未经治疗或治疗不足的抑郁症患者。亨廷顿病是一种进行性疾病，其特征是情绪、认知、舞蹈症、肌强直和功能能力随时间推移而发生变化。囊泡单胺转运蛋白2 (VMAT2) 抑制剂，包括氘代苯二氮卓类药物，可能会导致情绪、认知、肌强直和功能能力的恶化。处方医生应定期重新评估患者使用氘代苯二氮卓类药物的必要性，评估其对舞蹈症的影响以及潜在的不良反应，包括镇静/嗜睡、抑郁和自杀倾向、帕金森综合征、静坐不能、躁动和认知能力下降。区分不良反应和潜在疾病的进展可能很困难；减少剂量或停药可能有助于临床医生区分这两种可能性。在某些患者中，潜在的舞蹈症本身可能会随着时间的推移而改善，从而减少对氘代苯二氮卓类药物的需求。氘代苯二氮卓类药物可能增加亨廷顿病和迟发性运动障碍患者出现静坐不能、躁动和不安的风险。在一项为期12周的亨廷顿病患者双盲、安慰剂对照试验中，氘代苯二氮卓类药物治疗组有4%的患者报告出现静坐不能、躁动或不安，而安慰剂组为2%；在迟发性运动障碍患者中，氘代苯二氮卓类药物治疗组有2%的患者出现上述症状，而安慰剂组为1%。接受氘代苯二氮卓类药物治疗的患者应监测躁动和不安的体征和症状，因为这些可能是静坐不能的前兆。如果患者在氘代苯二氮卓类药物治疗期间出现静坐不能，应减少氘代苯二氮卓类药物的剂量。部分患者可能需要停止治疗。据报道，某些降低多巴胺能神经传递的药物会导致潜在的致命症状群，有时被称为神经阻滞剂恶性综合征（NMS）。虽然服用氘代苯二氮卓类药物的患者尚未观察到NMS，但在服用苯二氮卓类药物（一种密切相关的VMAT2抑制剂）的患者中已观察到NMS。临床医生应警惕与NMS相关的体征和症状。NMS的临床表现包括高热、肌肉强直、精神状态改变以及自主神经功能障碍的证据（脉搏或血压不规则、心动过速、多汗和心律失常）。其他体征可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿、横纹肌溶解和急性肾功能衰竭。NMS的诊断可能较为复杂；其他严重的疾病（例如肺炎、全身感染）以及未经治疗或治疗不当的锥体外系疾病也可能出现类似的体征和症状。鉴别诊断中其他重要考虑因素包括中枢抗胆碱能毒性、中暑、药物热和原发性中枢神经系统疾病。/丁苯那嗪/
有关氘代丁苯那嗪（共14种）的更完整数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
50 mg剂量下观察到QTc间期延长。在大鼠中，已观察到氘代丁苯那嗪或其代谢物与含黑色素组织（如眼睛和皮肤）的结合。单次口服放射性标记的丁苯那嗪21天后，仍可在眼睛和毛发中检测到放射性。临床试验表明，氘代丁苯那嗪可通过降低平均异常不自主运动量表（AIMS）评分，有效改善迟发性运动障碍患者的不自主运动症状。在一项针对健康男性和女性受试者的随机、双盲、安慰剂对照交叉研究中，单次服用 24 mg 氘代丁苯那嗪导致平均 QTc 间期延长约 4.5 ms。尚未评估更高剂量氘代丁苯那嗪或其代谢物的影响。研究表明，氘代丁苯那嗪及其代谢物可以与含黑色素的组织结合，包括有色大鼠的眼睛、皮肤和毛发。单次口服放射性标记的氘代丁苯那嗪 35 天后，仍可在眼睛和毛发中检测到放射性。
丁苯那嗪外消旋体是丁苯那嗪的外消旋混合物，丁苯那嗪是一种选择性可逆的 VMAT-2 抑制剂。它也被称为 Ro 1-9569 外消旋体。该化合物用于研究 VMAT-2 在神经递质储存和释放中的作用。外消旋体尚未获准用于临床。纯对映体用于临床。

C19H27NO3

317.4226

317.199

718635-93-9

Tetrabenazine;58-46-8;(+)-Tetrabenazine;1026016-83-0;Tetrabenazine-d6;1392826-25-3

6018

Light yellow to yellow solid powder

3.176

38.77

0

4

4

23

425

0

MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C19H27NO3/c1-12(2)7-14-11-20-6-5-13-8-18(22-3)19(23-4)9-15(13)16(20)10-17(14)21/h8-9,12,14,16H,5-7,10-11H2,1-4H3

9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]quinolizin-2-one

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~50 mg/mL (~157.52 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.88 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (7.88 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.88 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。