药物化合物经过修饰，包含碳、氢和其他元素的稳定重同位素，主要作为在药物开发过程中影响定量的示踪剂。药物的药代动力学和功能范围可能会引起对突变的担忧。 [1]。延迟生成化合物的可能好处： (1) 延迟生成化合物的一个可能好处是它们可能能够扩展化合物的药代动力学特性。延迟生成化合物的潜在好处： (1)延迟生成化合物可以扩展化合物的药代动力学特性，提高其安全性、耐受性以及抵抗延迟生成药物不良反应的能力。增强肠道吸收。氘代化合物有可能降低肠壁和结肠所需的首过代谢水平，这将使更高比例的药物保持未代谢状态并达到高生物利用度水平。这些水平决定了药物在低剂量下的功效并提高了其耐受性。增强新陈代谢的特性。用药安全、药物代谢以及有毒或反应性代谢物减少都是代谢物的潜在好处 (4)。氘代化学物质是无害的，并且有可能减轻或消除药物化合物的负面影响。 (5)保存其药用品质。根据早期的研究，氘化化学品应该保持与氢对应物相当的效果和生化功效。

吸收、分布和排泄
口服氘代丁苯那嗪的吸收率为 80%。由于氘代丁苯那嗪给药后广泛代谢为其主要活性代谢物，因此在单次或多次服用氘代丁苯那嗪（6 mg 至 24 mg 和每日两次 7.5 mg 至 22.5 mg）后，观察到代谢物的血浆峰浓度 (Cmax) 和 AUC 呈线性剂量依赖性。氘代 α-HTBZ 和 β-HTBZ 的 Cmax 在给药后 3-4 小时内达到。食物可使 α-HTBZ 或 β-HTBZ 的 Cmax 增加约 50%，但不太可能影响 AUC。
氘代丁苯那嗪主要以代谢物的形式经尿液排泄。
在健康受试者中，约75%至86%的氘代丁苯那嗪剂量经尿液排出，粪便回收率占总剂量的8%至11%。α-HTBZ和β-HTBZ的硫酸盐和葡萄糖醛酸苷结合物以及氧化代谢产物是尿液中代谢物的主要成分。α-HTBZ和β-HTBZ代谢物在尿液中的含量不足给药剂量的10%。氘代丁苯那嗪的α-HTBZ和β-HTBZ代谢物的中位分布容积（Vc/F）分别约为500 L和730 L。丁苯那嗪的人体PET扫描显示其快速分布至大脑，纹状体结合率最高，皮质结合率最低。预计氘代丁苯那嗪的分布模式与此类似。
在亨廷顿病患者中，氘代丁苯那嗪代谢物α-HTBZ和β-HTBZ的中位清除率(CL/F)分别约为47 L/小时和70 L/小时。
人体PET扫描研究结果显示，静脉注射¹¹C标记的丁苯那嗪或α-二氢丁苯那嗪后，放射性物质迅速分布至大脑，纹状体结合率最高，皮质结合率最低。
口服氘代丁苯那嗪后，吸收率至少为80%。
在一项针对6名健康受试者的质量平衡研究中，75%至86%的氘代丁苯那嗪剂量经尿液排出，粪便回收率占总剂量的8%至11%。氘代丁苯那嗪代谢产物α-二氢丁苯那嗪和β-二氢丁苯那嗪的尿排泄量均不足给药剂量的10%。氘代丁苯那嗪代谢产物α-二氢丁苯那嗪和β-二氢丁苯那嗪的硫酸盐和葡萄糖醛酸苷结合物，以及氧化代谢产物，构成了尿液中代谢物的主要部分。
奥斯特多主要以代谢物的形式经肾脏排泄。

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代谢/代谢物
氘代丁苯那嗪在羰基还原酶的催化下，经肝脏广泛生物转化，形成其主要活性代谢物α-HTBZ和β-HTBZ。这些代谢物可能进一步代谢形成几种次要代谢物，其中CYP2D6起主要作用，CYP1A2和CYP3A4/5起次要作用。
在一项对6名健康受试者进行的质量平衡研究中，75%至86%的氘代丁苯那嗪剂量经尿液排出，粪便回收率占给药剂量的8%至11%。氘代丁苯那嗪代谢产生的α-二氢丁苯那嗪和β-二氢丁苯那嗪代谢物的尿排泄量均低于给药剂量的10%。氘代丁苯那嗪代谢产物α-二氢丁苯那嗪和β-二氢丁苯那嗪的硫酸盐和葡萄糖醛酸苷结合物，以及氧化代谢产物，构成了尿液中代谢物的大部分。
体外人肝微粒体实验表明，氘代丁苯那嗪主要通过羰基还原酶进行广泛的生物转化，生成其主要活性代谢物α-二氢丁苯那嗪和β-二氢丁苯那嗪，随后主要由CYP2D6代谢，CYP1A2和CYP3A4/5的贡献较小，生成几种次要代谢物。

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生物半衰期
氘代丁苯那嗪生成总(α+β)-HTBZ的半衰期约为9至10小时。
总由氘代丁苯那嗪制得的（α+β）-二氢丁苯那嗪的反应时间约为 9 至 10 小时。

毒性概述
识别和用途：氘代丁苯那嗪是一种肾上腺素能再摄取抑制剂。它适用于治疗成人亨廷顿病 (HD) 相关的舞蹈症和迟发性运动障碍。人体研究：文献报道，使用与氘代丁苯那嗪（一种密切相关的囊泡单胺转运体 2 (VMAT2) 抑制剂）过量服用 100 mg 至 1 g 的药物会导致不良反应。过量服用后出现的不良反应包括：急性肌张力障碍、眼动危象、恶心和呕吐、出汗、镇静、低血压、意识混乱、腹泻、幻觉、皮肤发红和震颤。间接治疗比较表明，在治疗 HD 舞蹈症方面，氘代丁苯那嗪与丁苯那嗪相比具有良好的耐受性。氘代丁苯那嗪可能会增加 HD 患者的自杀风险。先天性长QT间期综合征患者和有心律失常病史的患者应避免使用氘代丁苯那嗪。在体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验中，无论是否存在代谢活化，氘代丁苯那嗪及其氘代α-二氢丁苯那嗪和β-二氢丁苯那嗪代谢物均呈阴性。动物研究：在器官形成期，对妊娠大鼠口服氘代丁苯那嗪（5、10或30 mg/kg/天）对胚胎发育无明显影响。对雌性大鼠口服氘代丁苯那嗪（剂量分别为5、10或30 mg/kg/天）3个月，所有剂量均导致动情周期紊乱。氘代丁苯那嗪及其氘代α-二氢丁苯那嗪和β-二氢丁苯那嗪代谢物在体外细菌回复突变试验中（无论是否存在代谢活化）以及在小鼠体内微核试验中均为阴性。

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蛋白结合
在体外，剂量范围为50至200 ng/mL时，丁苯那嗪的蛋白结合率为82%至85%，α-二氢丁苯那嗪的蛋白结合率为60%至68%，β-二氢丁苯那嗪的蛋白结合率为59%至63%。预计氘代丁苯那嗪及其代谢物的蛋白结合模式相似。

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相互作用
正在服用丁苯那嗪或缬苯那嗪的患者禁用Austedo。停用丁苯那嗪后第二天即可开始服用奥斯特多。
同时服用酒精或其他镇静药物可能产生叠加效应，加重镇静和嗜睡。
同时服用奥斯特多和多巴胺拮抗剂或抗精神病药物可能会增加帕金森综合征、神经阻滞剂恶性综合征 (NMS) 和静坐不能的风险。
服用单胺氧化酶抑制剂 (MAOI) 的患者禁用奥斯特多。奥斯特多不应与 MAOI 联合使用，也不应在停用 MAOI 后 14 天内使用。
有关氘代丁苯那嗪（共 6 种）的更多药物相互作用（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

The Lancet. 2017,4(8): 595–604.

氘代丁苯那嗪是一种新型高选择性囊泡单胺转运蛋白2 (VMAT2) 抑制剂，适用于治疗亨廷顿病相关的舞蹈症。它是六氢二甲氧基苯并喹诺嗪衍生物，并经氘代处理[DB04844]。氘代丁苯那嗪中氘的存在延长了活性代谢物的半衰期，并通过减弱CYP2D6对该化合物的代谢来延长其药理活性。这使得给药频率降低，每日剂量减少，并提高了耐受性。由于代谢减弱，氘代丁苯那嗪的血浆浓度波动降低，这可能解释了其不良反应发生率较低的原因。氘代丁苯那嗪是包含RR-氘代丁苯那嗪和SS-氘代丁苯那嗪的消旋混合物。亨廷顿病（HD）是一种遗传性进行性神经退行性疾病，其特征是运动功能障碍、认知能力下降和神经精神障碍，这些症状会干扰日常生活并显著降低生活质量。HD最显著的躯体症状是舞蹈症，这是一种不自主的、突然的运动，可影响任何肌肉，并在身体各部位随机发生，并可能增加受伤风险。HD的精神运动症状，例如舞蹈症，与多巴胺能神经传递过度活跃有关。氘代丁苯那嗪通过阻断VMAT2来降低突触前多巴胺水平，VMAT2负责单胺能神经元将多巴胺摄取到突触小泡中并进行胞吐释放。与其他治疗神经退行性疾病的药物一样，氘代丁苯那嗪是一种用于缓解HD运动症状的药物，并不用于阻止疾病进展。在亨廷顿病患者的临床试验中，使用氘代丁苯那嗪治疗12周后，患者的平均总最大舞蹈症评分和运动症状均较安慰剂组有显著改善。该药于2017年4月获得FDA批准，以商品名Austedo作为口服片剂上市。
另见：氘代丁苯那嗪（注释已移至此处）。

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药物适应症
氘代丁苯那嗪适用于治疗成人患者的迟发性运动障碍和亨廷顿病相关的舞蹈症。

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作用机制
氘代丁苯那嗪发挥抗舞蹈症作用的确切机制尚未完全阐明。氘代丁苯那嗪通过其活性代谢物可逆地降低神经末梢中单胺类神经递质（如多巴胺、血清素、去甲肾上腺素和组胺）的水平。主要的循环代谢产物是α-二氢丁苯那嗪[HTBZ]和β-HTBZ，它们作为VMAT2的可逆抑制剂发挥作用。VMAT2的抑制会导致单胺类神经递质向突触末梢的摄取减少，并导致神经末梢单胺类神经递质储存耗竭。氘代丁苯那嗪含有氘分子，氘是一种天然存在的无毒氢同位素，但其质量比氢大。氘位于关键位置，与碳形成更强的氢键，需要更多能量才能断裂，从而减弱CYP2D6介导的代谢，而不会影响治疗靶点。

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治疗用途
肾上腺素能摄取抑制剂
/临床试验/ ClinicalTrials.gov 是一个注册和结果数据库，收录了世界各地由公共和私人资助的人体临床研究。该网站由美国国家医学图书馆 (NLM) 和美国国立卫生研究院 (NIH) 维护。ClinicalTrials.gov 上的每条记录都提供研究方案的概要信息，包括以下内容：疾病或病症；干预措施（例如，正在研究的医疗产品、行为或程序）；研究的标题、描述和设计；参与要求（资格标准）；研究开展地点；研究地点的联系方式；以及其他健康网站相关信息的链接，例如 NLM 的 MedlinePlus（提供患者健康信息）和 PubMed（提供医学领域学术文章的引文和摘要）。该数据库包含度他丁苯那嗪 (Dutetrabenazine)。
Austedo 适用于治疗亨廷顿病相关的舞蹈症。（美国产品标签中包含）
Austedo 适用于治疗成人迟发性运动障碍。 /美国产品标签包含/
/探索性治疗/ 氘代丁苯那嗪是一种囊泡单胺转运蛋白2型 (VMAT2) 抑制剂，可耗竭突触前多巴胺，用于治疗运动过度症。本研究旨在探索氘代丁苯那嗪治疗伴有中重度抽动症的青少年图雷特综合征 (TS) 患者的安全性、耐受性和初步疗效。在这项针对12-18岁TS相关抽动症患者的开放标签研究中，氘代丁苯那嗪的剂量在6周内逐渐增加至36 mg/天，以充分抑制抽动症状且无明显不良反应 (AE)，随后维持最佳剂量2周。一位独立的盲法评估者使用耶鲁全球抽动症严重程度量表 (YGTSS) 评估抽动症的严重程度，该量表是主要疗效指标。次要结局指标包括抽动秽语综合征临床总体印象（TS-CGI）和抽动秽语综合征患者总体变化印象（TS-PGIC）。23名入组患者接受了氘代丁苯那嗪治疗，并至少进行了一次基线后耶鲁抽动秽语综合征严重程度量表（YGTSS）评估。基线YGTSS总抽动严重程度评分（TTS）平均值（标准差）为31.6（7.9），第8周时下降了11.6（8.2）分，抽动严重程度降低了37.6%（p<0.0001）。TS-CGI评分改善了1.2（0.81）分（p<0.0001），第8周的TS-PGIC结果显示，76%的患者与基线相比有显著改善或非常显著改善。第8周氘代丁苯那嗪的平均（标准差）日剂量为32.1（6.6）mg（范围18-36 mg）。停用氘代丁苯那嗪一周后，TTS评分增加了5.6（8.4）分，证实了药物疗效。未报告严重或重度不良事件。这项为期8周的开放标签研究结果表明，氘代丁苯那嗪安全有效，并能改善患有图雷特综合征（TS）和严重抽动症的青少年患者的抽动症状。

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药物警告
/黑框警告/ 警告：亨廷顿病患者的抑郁和自杀倾向。Austedo可能会增加亨廷顿病患者出现抑郁和自杀念头及行为（自杀倾向）的风险。任何考虑使用Austedo的人都必须权衡抑郁和自杀倾向的风险与治疗舞蹈症的临床需求。密切监测患者是否出现或加重抑郁、自杀倾向或异常行为改变。患者、其照护者和家属应被告知抑郁和自杀风险，并应指导其及时向主治医生报告任何令人担忧的行为。对于有抑郁症病史或既往自杀未遂或自杀意念的患者，应格外谨慎，因为亨廷顿病患者中这些情况的发生率较高。奥斯特多禁用于有自杀倾向的患者以及未经治疗或治疗不足的抑郁症患者。
亨廷顿病是一种进行性疾病，其特征是情绪、认知、舞蹈症、肌强直和功能能力随时间推移而发生变化。囊泡单胺转运蛋白2 (VMAT2) 抑制剂，包括氘代丁苯那嗪，可能会导致情绪、认知、肌强直和功能能力恶化。处方医生应定期重新评估患者使用氘代丁苯那嗪的必要性，方法是评估其对舞蹈症的疗效以及可能出现的不良反应，包括镇静/嗜睡、抑郁和自杀倾向、帕金森综合征、静坐不能、躁动不安和认知功能下降。区分不良反应和基础疾病的进展可能较为困难；降低剂量或停药可能有助于临床医生区分这两种可能性。在某些患者中，潜在的舞蹈症本身可能会随着时间的推移而改善，从而减少对氘代丁苯那嗪的需求。氘代丁苯那嗪可能会增加亨廷顿病和迟发性运动障碍患者出现静坐不能、躁动和躁动不安的风险。在一项为期 12 周的亨廷顿病患者双盲、安慰剂对照试验中，4% 的氘代丁苯那嗪治疗组患者报告出现静坐不能、躁动或躁动不安，而安慰剂组患者的这一比例为 2%。在迟发性运动障碍患者中，接受氘代丁苯那嗪治疗的患者中有 2% 出现此类事件，而接受安慰剂治疗的患者中这一比例为 1%。接受氘代丁苯那嗪治疗的患者应监测躁动不安的体征和症状，因为这些可能是静坐不能发生的征兆。如果患者在接受氘代丁苯那嗪治疗期间出现静坐不能，应减少氘代丁苯那嗪的剂量；部分患者可能需要停止治疗。
据报道，一些降低多巴胺能传递的药物可能引起一种潜在致命的症状群，有时被称为神经阻滞剂恶性综合征 (NMS)。虽然在接受氘代丁苯那嗪治疗的患者中未观察到 NMS，但在接受丁苯那嗪（一种密切相关的 VMAT2 抑制剂）治疗的患者中观察到了 NMS。临床医生应注意与 NMS 相关的体征和症状。神经阻滞剂恶性综合征（NMS）的临床表现包括高热、肌强直、精神状态改变以及自主神经功能紊乱（脉搏或血压不规则、心动过速、多汗和心律失常）。其他体征可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿、横纹肌溶解和急性肾功能衰竭。NMS的诊断可能较为复杂；其他严重的内科疾病（例如肺炎、全身感染）以及未经治疗或治疗不充分的锥体外系疾病也可能出现类似的体征和症状。鉴别诊断中其他重要的考虑因素包括中枢抗胆碱能毒性、中暑、药物热和原发性中枢神经系统疾病。 /丁苯那嗪/
有关氘代丁苯那嗪（共14条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
临床试验表明，氘代丁苯那嗪可通过降低平均异常不自主运动量表（AIMS）评分，有效改善迟发性运动障碍患者的不自主运动症状。在一项针对健康男性和女性受试者的随机、双盲、安慰剂对照交叉研究中，单次服用24 mg氘代丁苯那嗪可使QTc间期平均增加约4.5毫秒。尚未评估更高剂量氘代丁苯那嗪或其代谢物的影响。研究表明，氘代丁苯那嗪及其代谢物可与色素大鼠的眼睛、皮肤和毛发等含黑色素组织结合。单次口服放射性标记的氘代丁苯那嗪后，给药后 35 天，眼睛和毛发中仍能检测到放射性。

C19H21D6NO3

323.47

323.237

C, 70.55; H, 10.28; N, 4.33; O, 14.84

1392826-25-3

Tetrabenazine;58-46-8;Tetrabenazine Racemate;718635-93-9;(+)-Tetrabenazine;1026016-83-0;(+)-Tetrabenazine-d6;1977511-05-9

73437646

Light yellow to yellow solid powder

3.176

38.77

0

4

4

23

425

2

O=C1[C@H](CC(C)C)CN2CCC3=CC(OC([2H])([2H])[2H])=C(OC([2H])([2H])[2H])C=C3[C@@]2([H])C1

MKJIEFSOBYUXJB-VFJJUKLQSA-N

InChI=1S/C19H27NO3/c1-12(2)7-14-11-20-6-5-13-8-18(22-3)19(23-4)9-15(13)16(20)10-17(14)21/h8-9,12,14,16H,5-7,10-11H2,1-4H3/t14-,16-/m1/s1/i3D3,4D3

rel-(3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-bis(methoxy-d3)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one

Deutetrabenazine; Tetrabenazine-d6; SD809; GTPL-8707; SD-809; GTPL8707; SD 809; GTPL 8707; trade name Austedo

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。