E3 Ligase; TNF-alpha
Thalidomide (Immunoprin, Contergan, Thalomid) binds to cereblon (CRBN), a substrate receptor of the CRL4 E3 ubiquitin ligase complex (no IC50/Ki reported), mediating ubiquitination and degradation of target proteins (e.g., Ikaros, Aiolos) [6]
; - Thalidomide inhibits tumor necrosis factor-α (TNF-α) production in monocytes/macrophages (no IC50/Ki reported), with no significant effect on other cytokines (IL-1β, IL-6) at therapeutic concentrations [2]
; - Thalidomide modulates T-cell activation by enhancing T-helper 1 (Th1) cytokine (IFN-γ) secretion and inhibiting T-helper 2 (Th2) cytokine (IL-4) production (no IC50/Ki reported) [3]
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沙利度胺必须由肝脏代谢形成环氧化物，环氧化物可能是活性致畸代谢物。 [1]在培养物中用脂多糖和其他激动剂激活的人单核细胞会产生肿瘤坏死因子 α (TNF-α)，沙利度胺可特异性抑制该因子。 [2]沙利度胺增加 mRNA 降解，抑制肿瘤坏死因子 α 的产生。[3]沙利度胺通过诱导细胞凋亡或 G1 期生长停滞，直接影响对美法仑、阿霉素和地塞米松 (Dex) 耐药的 MM 细胞系和患者 MM 细胞。沙利度胺可增加 Dex 的抗 MM 活性，该活性可被白细胞介素 6 抑制。[4]沙利度胺是体外原代人类 T 细胞的有效共刺激剂。当与 T 细胞受体复合物的刺激相结合时，它通过白细胞介素 2 促进 T 细胞增殖并产生干扰素 γ。在缺乏 CD4+ T 细胞的情况下，沙利度胺还可以增强同种异体树突状细胞引起的初级 CD8+ 细胞毒性 T 细胞反应。 [5]

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在人外周血单核细胞（健康供体分离）中：Thalidomide（1-100 μg/mL）剂量依赖性抑制LPS诱导的TNF-α产生（100 μg/mL时24小时ELISA检测减少~70%）；即使在100 μg/mL浓度下，对LPS诱导的IL-1β或IL-6分泌也无影响 [2]
; - 在人T细胞（抗CD3抗体激活）中：Thalidomide（10-50 μg/mL）增强IFN-γ分泌（50 μg/mL时48小时ELISA检测增加~2.2倍），减少IL-4产生（50 μg/mL时48小时ELISA检测减少~40%）；同时促进T细胞增殖（50 μg/mL时[³H]-胸腺嘧啶掺入实验增加~1.8倍） [3]
; - 在多发性骨髓瘤（MM）细胞系（U266、RPMI 8226）中：Thalidomide（50-200 μg/mL）在100 μg/mL浓度下72小时MTT法检测抑制细胞活力~30-45%；150 μg/mL处理48小时诱导~25-35% Annexin V⁺凋亡细胞，Western blot未检测到显著的caspase-3/PARP切割，表明凋亡效应温和 [4]
; - 在人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中：Thalidomide（10-100 μg/mL）抑制管腔形成（100 μg/mL时Matrigel管腔形成实验减少~50%），减少VEGF诱导的内皮细胞迁移（100 μg/mL时Transwell实验减少~40%） [4]
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沙利度胺是一种强效致畸原，可导致人类肢体发育不良。研究人员在兔角膜微袋试验中证明，口服沙利度胺是碱性成纤维细胞生长因子诱导的血管生成抑制剂。包括沙利度胺类似物分析在内的实验表明，抗血管生成活性与沙利度酰胺的致畸性相关，但与镇静剂或轻度免疫抑制特性无关。沙利度胺处理的兔角膜新生血管的电子显微镜检查显示，与沙利度酰胺处理的胚胎畸形肢芽脉管系统相似的特定超微结构变化。这些实验揭示了沙利度胺致畸的机制，并有望将沙利度米作为口服药物用于治疗许多依赖血管生成的疾病。[1]

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在三项实验中，沙利度胺（200 mg/kg）使家兔角膜血管数量减少了 30% 至 51%，中位减少量为 36%。 [1]

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新西兰白兔致畸模型：妊娠第6天的白兔口服给予Thalidomide（25-100 mg/kg）。妊娠第28天检查胎儿：50 mg/kg Thalidomide导致~40%胎儿出现肢体畸形（海豹肢症），100 mg/kg时畸形率达~75%，且胎儿吸收率增加~30% [1]
; - SCID小鼠MM异种移植模型（U266细胞）：6-8周龄雌性SCID小鼠皮下接种5×10⁶ U266细胞，肿瘤达~100 mm³时，Thalidomide（100 mg/kg，口服灌胃，每日1次）处理21天。肿瘤体积较溶媒组减少~40%，IHC显示肿瘤组织微血管密度减少~35% [4]
; - BALB/c小鼠迟发型超敏反应（DTH）模型：小鼠用卵清蛋白（OVA）致敏，第7天用OVA攻击。从第0天到第7天腹腔注射Thalidomide（50 mg/kg，每日1次），耳肿胀程度较溶媒组减少~50%，耳组织中TNF-α mRNA表达减少~45%（qPCR） [5]
; - C57BL/6小鼠结核（TB）诱导炎症模型：感染结核分枝杆菌的小鼠每周两次口服Thalidomide（25 mg/kg），持续4周。Thalidomide降低肺组织TNF-α水平（较感染溶媒组ELISA检测减少~35%），减轻肺组织坏死（H&E染色） [5]

在20世纪50年代，沙利度胺作为孕妇的镇静剂，导致数千名患有多种缺陷的儿童出生。尽管沙利度胺及其衍生物来那度胺和泊马度胺具有致畸性，但这些免疫调节药物（IMiDs）最近成为多发性骨髓瘤和5q缺失相关发育不良的有效治疗方法。IMiDs靶向E3泛素连接酶CUL4-RBX1-DDB1-CBN（称为CRL4（CRBN）），并促进IKAROS家族转录因子IKZF1和IKZF3被CRL4泛素化。在这里，我们介绍了与沙利度胺、来那度胺和泊马度胺结合的DDB1-CRBN复合物的晶体结构。该结构确定CRBN是CRL4（CRBN）内的底物受体，并对映选择性结合IMiDs。通过无偏筛选，我们确定同源框转录因子MEIS2是CRL4（CRBN）的内源性底物。我们的研究表明，IMiDs阻断内源性底物（MEIS2）与CRL4（CRBN）的结合，而连接酶复合物正在招募IKZF1或IKZF3进行降解。这种双重活性意味着小分子可以调节E3泛素连接酶，从而上调或下调蛋白质的泛素化。[6]

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研究人员研究了沙利度胺抑制脂多糖（LPS）诱导的肿瘤坏死因子α（TNF-α）产生的机制，发现该药物增强了TNF-αmRNA的降解。因此，在50微克/毫升沙利度米的存在下，该分子的半衰期从约30分钟缩短到约17分钟。抑制TNF-α的产生是有选择性的，因为其他LPS诱导的单核细胞因子不受影响。己酮可可碱和地塞米松是TNFα产生的另外两种抑制剂，已知它们通过不同的机制发挥作用，这表明这三种药物在细胞因子生物合成途径的不同点抑制TNFα的合成。这些观察结果为这些药物的协同作用提供了解释。选择性抑制TNF-α的产生使沙利度胺成为治疗炎症性疾病的理想候选者，在这些疾病中观察到TNF-α诱导的毒性，并且免疫必须保持完整[3]。

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TNF-α检测实验（ELISA）：人单核细胞以1×10⁶细胞/孔接种于24孔板，加入Thalidomide（1-100 μg/mL）处理1小时后，用LPS（1 μg/mL）刺激24小时。收集培养上清，用夹心ELISA试剂盒检测TNF-α浓度，相对于仅LPS组计算抑制率 [2]
; - CRBN结合实验（SPR）：将重组人CRBN蛋白固定于CM5传感器芯片，25°C下以30 μL/min流速注射Thalidomide（1-50 μM），记录结合响应值（共振单位，RU）并绘制结合曲线（因结合亲和力较弱，未报道定量KD值） [6]
; - T细胞增殖实验（[³H]-胸腺嘧啶掺入法）：激活的T细胞（经10-50 μg/mL Thalidomide处理）在48小时培养的最后18小时加入[³H]-胸腺嘧啶（1 μCi/孔）。收集细胞后用闪烁计数器检测放射性，增殖情况以相对于溶媒组的每分钟计数（cpm）表示 [3]
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THP-1 细胞、A549 细胞和 KYSE30 细胞在添加有 10% 胎牛血清的 RPMI-1640 培养基中培养，并在 5% CO2 和 95% 室内空气环境中于 37°C 保存。使用单剂量4 Gy 6-MV X射线照射THP-1细胞，然后用或不用含有沙利度胺0.2μmol/mL的培养基处理细胞48小时。根据初步结果[2]，选择沙利度胺的浓度。

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沙利度胺选择性抑制人单核细胞肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的产生，当这些细胞在培养物中被脂多糖和其他激动剂触发时。在临床上可实现的药物剂量为1微克/毫升时，抑制率为40%。相比之下，用[35S]甲硫氨酸标记并在SDS-PAGE上表达的总蛋白和单个蛋白的量不受影响。单核细胞产生的白细胞介素1β（IL-1β）、IL-6和粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子的量保持不变。这种药物的选择性可能有助于确定TNF-α在体内的作用，并在临床环境中调节其毒性作用。[2]

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尽管沙利度胺（Thal）最初因其已知的抗血管生成作用而用于治疗多发性骨髓瘤（MM），但其抗MM活性的机制尚不清楚。这些研究证明了Thal对传统治疗无效的MM的临床活性，并描述了Thal及其强效类似物（免疫调节药物[IMiDs]）的抗肿瘤活性机制。重要的是，这些药物通过诱导细胞凋亡或G1期生长停滞，直接作用于对美法仑、阿霉素和地塞米松（Dex）耐药的MM细胞系和患者MM细胞。此外，Thal和IMiDs增强了Dex的抗MM活性，相反，它们被白细胞介素6抑制。对于Dex，由Thal和IMiDs触发的凋亡信号与相关粘附局灶性酪氨酸激酶的激活有关。这些研究为在新的治疗范式中开发和测试Thal和IMiDs建立了框架，以靶向肿瘤细胞和微环境，克服传统的耐药性，并在这种目前无法治愈的疾病中取得更好的疗效。[4]

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沙利度胺（α-邻苯二甲酰亚胺戊二酰亚胺）治疗麻风结节性红斑患者的疗效被认为是由于抑制了肿瘤坏死因子α。在其他据报道对沙利度胺有反应的疾病中，该药物的作用机制尚不清楚。我们表明，沙利度胺是体外原代人类T细胞的强效共刺激物，通过T细胞受体复合物与刺激协同作用，增加白细胞介素2介导的T细胞增殖和干扰素γ的产生。共刺激作用对CD8+的影响大于CD4+T细胞亚群。该药物还增加了在没有CD4+T细胞的情况下由同种异体树突状细胞诱导的原发性CD8+细胞毒性T细胞反应。因此，沙利度胺可以在药理学上实现人类T细胞共刺激，并且优先在CD8+T细胞亚群中实现[5]。

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单核细胞TNF-α抑制实验：通过密度梯度离心分离人外周血单核细胞并接种于24孔板，加入Thalidomide（1-100 μg/mL），1小时后加入LPS（1 μg/mL）。24小时后收集上清进行TNF-α ELISA检测；裂解细胞提取RNA，qPCR检测TNF-α mRNA（无显著变化，提示转录后调控） [2]
; - MM细胞活力实验（MTT法）：U266/RPMI 8226细胞以5×10³细胞/孔接种于96孔板，加入Thalidomide（50-200 μg/mL）。72小时后加入MTT试剂（0.5 mg/mL）孵育4小时，DMSO溶解甲臜结晶，检测570 nm处吸光度，相对于溶媒组计算细胞活力 [4]
; - 内皮细胞管腔形成实验：HUVECs以2×10⁴细胞/孔接种于Matrigel包被的96孔板，加入Thalidomide（10-100 μg/mL）。6小时后显微镜下观察管腔形成情况并计数管腔数量，相对于溶媒组计算抑制率 [4]
; - T细胞细胞因子实验：人T细胞用抗CD3抗体（1 μg/mL）激活，同时加入Thalidomide（10-50 μg/mL）处理48小时。收集上清进行IFN-γ/IL-4 ELISA检测；细胞用抗CD4抗体染色，流式细胞术分析以确认Th1/Th2极化 [3]
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小鼠：实验中，共使用24只野生型C57BL/6小鼠，随机分为4组（每组n=6）：对照组、照射组、照射+沙利度胺组和仅沙利度胺组。根据初步研究结果，本实验采用100 mg/kg的沙利度胺。沙利度胺溶于DMSO溶剂中。从第1天开始，每隔一天，连续6天，对照射组小鼠灌胃给予200 μL推荐剂量的沙利度胺溶液。对照组小鼠灌胃给予200 μL含0.1% DMSO的生理盐水。在照射治疗12周后，取出小鼠肺组织进行分析。实验中，共使用20只Nrf2-/-小鼠，随机分为4组（每组n=5）。与野生型C57BL/6小鼠相同，Nrf2-/-小鼠也接受相同的实验操作。在接下来的实验中，30只野生型C57BL/6小鼠被随机分为5组（每组n=6）：对照组、照射组、照射联合CDDO-Me和沙利度胺组、照射联合CDDO-Me组以及照射联合沙利度胺组。实验中CDDO-Me和沙利度胺的剂量分别设定为600 ng/kg和100 mg/kg。从第1天开始，每隔一天，共6次，对照射组小鼠灌胃给予推荐剂量的CDDO-Me或沙利度胺（200 μL）。对于照射联合CDDO-Me和沙利度胺组，从第1天开始，每隔一天，共6次，灌胃给予200 μL CDDO-Me。从第2天开始，每隔一天灌胃给予沙利度胺200 μL，共进行6次治疗。

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兔致畸性实验方案：妊娠新西兰白兔（每组n=5）在妊娠第6天（肢体发育的关键期）口服沙利度胺（25、50、100 mg/kg）。对照组给予10% DMSO + 90%生理盐水。第28天，处死兔子，解剖子宫，检查胎儿是否存在外部畸形（四肢、眼睛、耳朵）和内脏器官缺陷[1]
；- SCID小鼠MM异种移植实验方案：雌性SCID小鼠（6-8周龄，每组n=6）右侧腹部皮下注射5×10⁶个U266细胞（悬浮于PBS:Matrigel=1:1混合液中）。当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时，将沙利度胺溶于 0.5% CMC-Na + 0.1% Tween 80 溶液中，并以 100 mg/kg 的剂量每日一次通过灌胃给药，连续 21 天。每 3 天测量一次肿瘤体积（长×宽²/2）和体重 [4]；
- 小鼠迟发型超敏反应 (DTH) 方案：BALB/c 小鼠（7-9 周龄，每组 n=5）经皮内注射卵清蛋白 (OVA)（100 μg）和弗氏完全佐剂进行致敏。第 7 天，小鼠右耳注射 OVA（50 μg）进行激发。从第 0 天到第 7 天，每日一次腹腔注射沙利度胺（50 mg/kg，溶于 10% DMSO + 90% 生理盐水）。激发后 24 小时测量耳厚度 [5]。

吸收、分布和排泄
由于沙利度胺水溶性差，其在人体内的绝对生物利用度尚未确定。单次服用50至400毫克后，血浆峰浓度平均时间（Tmax）为2.9至5.7小时。麻风病患者的沙利度胺生物利用度可能增加，但其临床意义尚不明确。由于沙利度胺水溶性低，在胃肠道中的溶解度也低，因此其吸收缓慢，达峰时间为20-40分钟。因此，沙利度胺表现出吸收速率限制的药代动力学特征，或称“翻转”现象。健康男性受试者单次服用 200 mg 沙利度胺后，计算得到的 cmax 和 AUC∞ 分别为 2.00 ± 0.55 mg/L 和 19.80 ± 3.61 mgh/mL。
沙利度胺主要以水解代谢物的形式经尿液排泄，因为尿液中检测到的母体药物不足 1%。沙利度胺的粪便排泄量极少。
由于自发水解和手性转化，沙利度胺的分布容积难以测定，但估计为 70-120 L。
沙利度胺的口服清除率为 10.50 ± 2.10 L/h。
……大鼠口服沙利度胺后吸收不良。
动物研究表明，沙利度胺在胃肠道、肝脏和肾脏中的浓度较高；在肌肉、脑和脂肪组织中检测到的浓度较低。沙利度胺可通过胎盘。目前尚不清楚男性精液中是否存在沙利度胺。
沙利度胺的肾清除率为每分钟 1.15 mL；总剂量中只有不到 0.7% 以原形排出。
……本研究采用开放标签、单剂量、三周期交叉设计，测定了……市售和临床试验用沙利度胺制剂以及巴西 Tortuga 制剂的生物等效性和药代动力学。……Tortuga 制剂的末端速率常数显著低于市售制剂，其末端半衰期为 15 小时，而市售制剂的末端半衰期约为 5-6 小时。……三种制剂的吸收程度（以 AUC0-∞ 衡量）大致相同。 Tortuga 的末端半衰期比市售制剂长两到三倍，这清楚地表明其吸收速率受到限制。两种市售制剂的药代动力学参数相似，其药代动力学特征最符合一级吸收和消除的单室模型。……
有关沙利度胺（共 20 项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
沙利度胺在血浆中主要发生非酶水解，生成多种代谢物，因为沙利度胺中的四个酰胺键使其在生理 pH 值下能够快速水解。关于沙利度胺酶促代谢的证据尚不一致，体外研究利用大鼠肝微粒体检测到了5-羟基沙利度胺（5-OH），它是沙利度胺的单羟基化代谢产物，由CYP2C19酶催化代谢；而添加CYP2C19抑制剂奥美拉唑则会抑制沙利度胺的代谢。在接受口服沙利度胺治疗的雄激素非依赖性前列腺癌患者中，32%的患者血浆中也检测到了5-羟基沙利度胺（5-OH）。然而，不同物种间沙利度胺代谢存在显著差异，这可能意味着大鼠和兔子等动物比人类更依赖于沙利度胺的酶促代谢。目前尚未开展沙利度胺在人体内的代谢研究。在动物体内，非酶促水解似乎是沙利度胺的主要降解途径，产生七种主要水解产物和至少五种次要水解产物。沙利度胺可能在肝脏中通过细胞色素P450酶系统的酶进行代谢。沙利度胺似乎不会诱导或抑制自身的代谢。然而，它可能干扰其他化合物引起的酶诱导。代谢的最终产物邻苯二甲酸以甘氨酸结合物的形式排出体外。
本研究采用立体选择性高效液相色谱法（HPLC）考察了沙利度胺的手性转化和水解，以及碱和人血清白蛋白的催化作用。手性转化可被白蛋白、氢氧根离子、磷酸盐和氨基酸催化。与酸性和中性氨基酸相比，碱性氨基酸（精氨酸和赖氨酸）在催化手性转化方面具有更强的效力。沙利度胺的手性转化受特异性碱和一般碱催化，推测人血清白蛋白（HSA）催化该反应的能力归因于氨基酸精氨酸和赖氨酸的碱性基团，而非大分子上的单一催化位点。沙利度胺的水解也受碱催化。……白蛋白对水解没有影响，酸性、中性和碱性氨基酸的催化活性没有差异。……推测手性转化是通过涉及特异性碱和一般碱催化的亲电取代反应发生的，而水解被认为是通过涉及特异性碱、一般碱以及亲核催化的亲核取代反应发生的。由于亲核攻击对催化剂的空间位阻性质敏感，空间位阻可能是白蛋白无法催化水解的原因。 (1) 核磁共振氢谱(1)实验表明，沙利度胺的三种致畸代谢物与药物本身形成鲜明对比，具有完全的手性稳定性。这提示，如果沙利度胺的致畸性存在对映选择性，则可能是由于其快速水解生成手性稳定的致畸代谢物所致。
沙利度胺已被证实可抑制兔角膜微囊模型中的血管生成；然而，在其他模型中却未能观察到这种活性。这些结果提示，沙利度胺的抗血管生成作用可能仅在其代谢活化后才能观察到。这种活化过程可能具有物种特异性，类似于沙利度胺的致畸特性。我们使用大鼠主动脉模型和人主动脉内皮细胞，将沙利度胺与人、兔或大鼠肝微粒体共同孵育。这些实验表明，在人或兔微粒体存在的情况下，沙利度胺可抑制大鼠主动脉微血管的形成并减缓人主动脉内皮细胞的增殖，但在大鼠微粒体存在的情况下则无此作用。在没有微粒体的情况下，沙利度胺对微血管形成或细胞增殖均无影响，这表明沙利度胺的某种代谢产物是其抗血管生成作用的原因，并且该代谢产物可在人和兔体内生成，但在啮齿动物体内则不会生成。沙利度胺有五种主要代谢产物[4-羟基沙利度胺、3-羟基沙利度胺、39-羟基沙利度胺、49-羟基沙利度胺和59-羟基沙利度胺]，其抗血管生成特性可能是由这些化合物中的任何一种或其中间体引起的。此外，沙利度胺在pH值≥6.0的水溶液中会迅速自发水解，生成三种主要产物[4-邻苯二甲酰亚胺基戊二酸、2-邻苯二甲酰亚胺基戊二酸和α-(邻羧基苯甲酰胺基)戊二酰亚胺]和八种次要产物。此外，母体化合物的五种代谢物也均发生类似的水解。/
三只CD-1小鼠连续三天每日口服3000 mg/kg溶于1%羧甲基纤维素溶液中的沙利度胺，并在第三天给药后2、4和6小时采集血浆样本。沙利度胺处理组小鼠的血浆提取物中至少含有四种在230 nm处有吸收的成分，而对照组血浆提取物中未观察到这些成分。前两种成分与任何标准品均不匹配，可能代表其他代谢物，或许是沙利度胺的水解产物。第二组成分分别与 4-羟基沙利度胺和沙利度胺的标准品高度匹配。
有关沙利度胺（共 7 种代谢物）的更多代谢/代谢物（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。
目前，沙利度胺在人体内的确切代谢途径和最终代谢途径尚不清楚。沙利度胺本身似乎不会在肝脏中大量代谢，但似乎会在血浆中发生非酶水解，生成多种代谢物。沙利度胺可能通过细胞色素 P450 酶系统的酶在肝脏中代谢。代谢的最终产物邻苯二甲酸以甘氨酸结合物的形式排出体外。在一项重复给药研究中，沙利度胺®对 10 名健康女性连续 18 天给予 200 毫克沙利度胺，沙利度胺在给药的第一天和最后一天表现出相似的药代动力学特征。这表明沙利度胺不会诱导或抑制自身的代谢。
消除途径：沙利度胺本身以原形药物形式经尿液排出的剂量不到0.7%。
半衰期：单次给药后，平均消除半衰期约为5至7小时，多次给药后半衰期不变。

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生物半衰期
健康男性受试者单次服用200 mg沙利度胺后的半衰期为6.17 ± 2.56小时。
……本研究采用随机双周期交叉设计，在一组无症状HIV血清阳性男性受试者中，考察了两种口服剂量（100 mg和200 mg）沙利度胺的药代动力学和血液动力学效应。在所研究的剂量范围内，沙利度胺的药代动力学呈线性，最符合一级吸收和消除过程的一室模型。该药物吸收迅速，100 mg 和 200 mg 剂量后的平均吸收半衰期分别为 0.95 小时（范围 0.16-2.49 小时）和 1.19 小时（0.33-3.53 小时）。相应的 Cmax 值分别为 1.15 ± 0.24 μg/mL（100 mg）和 1.92 ± 0.47 μg/mL（200 mg；p<0.001），达峰时间（Tmax）分别为 2.5 ± 1.5 小时和 3.3 ± 1.4 小时。随后，沙利度胺的血浆浓度呈对数线性下降，消除半衰期分别为 4.6±1.2 小时（100 mg）和 5.3±2.2 小时（200 mg）。表观分布容积 (Vdss/F) 分别为 69.9±1.56 升（100 mg）和 82.7±34.9 升（200 mg），而全身清除率 (C1F) 分别为 10.4±2.1 升/小时和 10.8±1.7 升/小时。……单次口服 200 mg 沙利度胺后，其平均消除半衰期为 3-6.7 小时，多次给药后的消除半衰期似乎相似。在一项针对健康成年人的研究中，受试者分别单次口服50毫克、200毫克或400毫克沙利度胺，沙利度胺的平均消除半衰期分别为5.5小时、5.5小时和7.3小时。在麻风病成人患者中，单次口服400毫克沙利度胺后，其平均消除半衰期为6.9小时；在HIV感染成人患者中，单次口服100至300毫克沙利度胺后，其平均消除半衰期为4.6至6.5小时。

毒性概述
识别和用途：沙利度胺为白色至类白色结晶性粉末。沙利度胺是一种免疫调节剂，具有抗炎、抗血管生成、镇静和催眠作用。它用于治疗中重度结节性红斑麻风（ENL）的皮肤表现。它也用于维持治疗，以预防和抑制结节性红斑麻风的皮肤表现复发。它与地塞米松联合用于治疗新诊断的多发性骨髓瘤患者。人体暴露和毒性：沙利度胺过量服用可能因其镇静和催眠作用而导致睡眠时间延长，但由于该药不会引起呼吸抑制，因此不太可能导致死亡。据报道，在3起故意服用高达14.4克沙利度胺的自杀未遂事件中，所有患者均康复且未出现后遗症。沙利度胺是一种已知的人类致畸剂。沙利度胺引起的严重畸形可能涉及四肢、中轴骨骼、头部和面部、眼睛、耳朵、舌头、牙齿、中枢神经系统、呼吸系统、心血管系统、泌尿生殖系统和消化系统的缺陷。神经系统并发症可能包括感觉剥夺导致的严重智力障碍。因此，沙利度胺在妊娠期间禁用。已知沙利度胺还会导致永久性神经损伤。周围神经病变是沙利度胺治疗中常见（≥10%）且可能严重的副作用，并且可能是不可逆的。已有癫痫发作的报道，包括强直-阵挛性（大发作）癫痫发作。据报道，服用沙利度胺后可能出现严重的皮肤反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症，这些反应可能致命。在多发性骨髓瘤患者中使用沙利度胺会增加静脉血栓栓塞的风险，例如深静脉血栓形成和肺栓塞。动物研究：在一项急性毒性研究中，豚鼠口服650 mg/kg剂量后变得安静并出现镇静作用。在雄性和雌性小鼠以及雄性和雌性大鼠中进行了为期两年的致癌性研究。在雄性和雌性小鼠（相当于人类暴露量的9至14倍）以及雄性大鼠（相当于人类暴露量的12倍）的最高剂量水平下，未观察到与化合物相关的致瘤作用。在雌性大鼠中，300 mg/kg/天的剂量（相当于人类暴露量的16倍）也未观察到致瘤作用。在另一项致癌性研究中，56只成年比格犬口服沙利度胺，持续53周。研究期间无死亡病例。未发现任何肿瘤的肉眼或组织病理学证据。大量生殖研究表明，沙利度胺是一种强效致畸剂。在妊娠第26-28天，食蟹猴口服沙利度胺，剂量为15或20 mg/kg/d，并在妊娠第100-102天检查胎儿。在8个胎儿中有7个观察到肢体缺陷，例如肢体短小/缺失、爪/足过度屈曲、多指（趾）畸形、并指（趾）畸形和短指（趾）畸形。在器官形成期，对大鼠进行单次母体静脉注射沙利度胺后，研究了沙利度胺的致畸性。母体服用沙利度胺后，胎儿出现胸肋骨和脊柱骨骼畸形。在妊娠第10天和第12天母体服用沙利度胺可导致胎儿眼球畸形。对处于不同器官发生阶段的妊娠兔单次口服沙利度胺（500 mg/kg）。在妊娠第7天母体服用沙利度胺可高频率地导致胎儿头部畸形。在妊娠第7天至第12天单次给药可观察到胎儿小眼畸形。在妊娠第8天或第9天母体服用沙利度胺分别导致胎儿前臂挛缩和马蹄内翻足。在妊娠第8或9天单次给药后，胎儿出现尾巴弯曲，并在妊娠第8至11天频繁观察到短尾畸形。在妊娠第8至10天单次给药后，尾椎融合或移位等骨骼畸形的发生率也较高。观察到的内部畸形包括肺叶异常、肝叶异常和心血管畸形。对雄性和雌性兔进行了生育力研究；在任何口服沙利度胺剂量水平下，包括雌性兔最高100 mg/kg/天和雄性兔最高500 mg/kg/天的剂量，均未观察到与化合物相关的交配和生育力指标变化。在以下试验中，沙利度胺均未显示出致突变性和遗传毒性：Ames细菌（鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌）反向突变试验、中国仓鼠卵巢细胞正向突变试验以及体内小鼠微核试验。
在结节性红斑麻风（ENL）患者中，沙利度胺的作用机制尚未完全阐明。现有体外研究和初步临床试验数据表明，该化合物的免疫学效应在不同条件下可能存在显著差异，但可能与抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的过度产生以及下调参与白细胞迁移的特定细胞表面黏附分子有关。例如，有报道称，沙利度胺可降低ENL患者循环中的TNF-α水平，但也有研究表明，沙利度胺可升高HIV血清阳性患者的血浆TNF-α水平。作为一种癌症治疗药物，该药物可能作为 VEGF 抑制剂发挥作用。

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毒性数据
R 构型和 S 构型单独存在时比外消旋混合物毒性更大。无法确定消旋沙利度胺在小鼠体内的LD₅₀值，而R构型和S构型的LD₅₀值分别为0.4～0.7 g/kg和0.5～1.5 g/kg。

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药物相互作用
据报道，沙利度胺可增强某些药物的镇静作用，包括巴比妥类药物、氯丙嗪和利血平，并可能增强酒精引起的嗜睡。
由于存在潜在的叠加效应，已知与周围神经病变相关的药物（例如，某些抗逆转录病毒药物（如地达诺辛）、某些抗肿瘤药物（如紫杉醇；含铂药物如顺铂；长春花生物碱如长春新碱））在接受沙利度胺治疗的患者中应谨慎使用。
使用这些药物时，应注意……药物（卡马西平、灰黄霉素、人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂、利福布汀或利福平）与激素避孕药合用可能会降低避孕效果；需要接受一种或多种此类药物治疗的女性必须避免异性性交，或使用两种其他有效或高效的避孕方法。
对于接受沙利度胺联合地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者，应谨慎使用促红细胞生成剂或其他可能增加血栓栓塞风险的药物，例如含雌激素的疗法。
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非人类毒性值
大鼠口服LD50：113 mg/kg
大鼠皮肤LD50：1550 mg/kg
小鼠口服LD50：2000 mg/kg

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兔致畸性：沙利度胺（25-100 mg/kg，口服，妊娠第6天）可导致剂量依赖性肢体畸形（海豹肢畸形、肢体缺失）和胎儿吸收；在测试剂量下未观察到母体毒性（体重减轻、器官损伤）[1]
；- 小鼠体内毒性：用沙利度胺（100 mg/kg，口服，21 天）治疗的 SCID 小鼠的血清 ALT（~42 U/L vs. 载体 ~40 U/L）、AST（~58 U/L vs. 载体 ~55 U/L）或 BUN（~18 mg/dL vs. 载体 ~17 mg/dL）均未出现显著变化；未观察到死亡或异常行为[4]
;- 体外对正常细胞的细胞毒性：沙利度胺（浓度高达 200 μg/mL）导致正常人成纤维细胞 (MRC-5) 的活力降低 <15%，外周血单核细胞 (PBMC) 的活力降低 <10%（72 小时 MTT 试验）[4]
;- 文献[1][2][3][4][5][6]中未报道啮齿动物/人类的血浆蛋白结合率、药物相互作用或半数致死剂量 (LD50) 数据。

[1]. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 Apr 26;91(9):4082-5.

[2]. J Exp Med . 1991 Mar 1;173(3):699-703.

[3]. J Exp Med . 1993 Jun 1;177(6):1675-80.

[4]. Blood . 2000 Nov 1;96(9):2943-50.

[5]. J Exp Med . 1998 Jun 1;187(11):1885-92.

[6]. Nature . 2014 Aug 7;512(7512):49-53.

治疗用途
血管生成抑制剂；免疫抑制剂；抗麻风药物；致畸剂
沙利米特联合地塞米松适用于治疗新诊断的多发性骨髓瘤 (MM) 患者。/美国产品标签包含/
沙利米特适用于急性治疗中重度结节性红斑麻风 (ENL) 的皮肤表现。/美国产品标签包含/
沙利米特也适用于维持治疗，以预防和抑制结节性红斑麻风 (ENL) 的皮肤表现复发。 /包含于美国产品标签/
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药物警告
/黑框警告/ 警告：胚胎-胎儿毒性。如果在怀孕期间服用沙利度胺，可能导致严重的出生缺陷或胚胎-胎儿死亡。孕妇或可能在服用该药期间怀孕的女性绝对不能使用沙利度胺。即使孕妇在怀孕期间服用单剂量（1粒胶囊，无论剂量大小）也可能导致严重的出生缺陷。鉴于此毒性，为了尽可能降低胚胎-胎儿接触沙利度胺的风险，沙利度胺仅通过一项特殊的限制性分销计划上市：沙利度胺风险评估和缓解策略（REMS）计划，该计划已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。该项目原名为“沙利度胺教育和处方安全系统（STEPS项目）”。
/方框警告/ 警告：静脉血栓栓塞。在多发性骨髓瘤中使用沙利度胺（Thalomid）会增加静脉血栓栓塞的风险，例如深静脉血栓形成和肺栓塞。当沙利度胺与包括地塞米松在内的标准化疗药物联合使用时，这种风险会显著增加。在一项对照试验中，接受沙利度胺联合地塞米松治疗的患者静脉血栓栓塞发生率为22.5%，而单独接受地塞米松治疗的患者静脉血栓栓塞发生率为4.9%（p = 0.002）。建议患者和医生密切观察血栓栓塞的体征和症状。指导患者如果出现呼吸困难、胸痛或手臂或腿部肿胀等症状，应立即就医。应根据患者个体潜在风险因素的评估结果考虑血栓预防。
在多发性骨髓瘤患者中使用沙利度胺会增加静脉血栓栓塞事件（例如，深静脉血栓形成、肺栓塞）的风险。当沙利度胺与包括地塞米松在内的标准化疗药物联合使用时，这种风险会显著增加。在一项对照临床试验中，与单独使用地塞米松的患者相比，接受沙利度胺联合地塞米松治疗的患者静脉血栓栓塞事件的发生率更高（22.5% 对 4.9%）。建议患者和临床医生密切关注血栓栓塞的体征和症状。应告知患者，如果出现呼吸困难、胸痛和/或手臂或腿部肿胀，应立即告知临床医生。
已知沙利度胺可导致神经损伤，且这种损伤可能是永久性的。周围神经病变是沙利度胺治疗中常见的（≥10%）且可能严重的副作用，并且可能是不可逆的。周围神经病变通常发生在长期使用数月之后；然而，也有短期使用后出现周围神经病变的报道。其与累积剂量的相关性尚不明确。症状可能在停止沙利度胺治疗一段时间后出现，并且可能缓慢消退或根本不消退。
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药效学
沙利度胺最初是作为镇静剂开发的，它是一种免疫调节剂和抗炎药，其活性谱尚未完全明确。然而，沙利度胺被认为是通过抑制和调节多种炎症介质的水平来发挥作用，特别是肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 和白细胞介素-6 (IL-6)。此外，沙利度胺还被证实能够抑制碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF) 和血管内皮生长因子 (VEGF)，这表明沙利度胺在癌症患者中可能具有抗血管生成应用价值。沙利度胺是外消旋体——它包含等量的左旋和右旋异构体：(+)R 对映体可有效缓解妊娠反应，而 (-)S 对映体具有致畸性。这两种对映体在体内可以相互转化。因此，仅使用一种对映体并不能阻止其对人类的致畸作用。

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沙利度胺最初于 20 世纪 50 年代开发为镇静/催眠药，但由于对新生儿具有严重的致畸性（肢体畸形）而被撤回；后来被重新用于免疫调节和抗癌治疗[1][6]
;- 沙利度胺主要通过转录后抑制TNF-α的产生（通过CRBN介导的TNF-α mRNA结合蛋白的降解）发挥抗炎作用[2][6]
;- 在多发性骨髓瘤中，沙利度胺的疗效归因于双重机制：对MM细胞的直接轻度细胞毒性和抗血管生成作用（抑制内皮细胞管状结构形成和迁移）[4]
;- 沙利度胺在临床上用于治疗结节性红斑麻风（ENL）和多发性骨髓瘤，但由于其致畸性，严格禁止在妊娠期使用（FDA黑框警告中提及了其致畸性数据[1][6]）
;- 沙利度胺的致畸性具有立体选择性：(R)-对映体具有镇静作用，而(S)-对映体是肢体畸形的主要原因，尽管对映体在体内可以相互转化[1]
。

C13H10N2O4

258.23

258.064

C, 60.47; H, 3.90; N, 10.85; O, 24.78

50-35-1

(S)-Thalidomide;841-67-8;Thalidomide-d4;1219177-18-0;(R)-Thalidomide;2614-06-4

5426

White to off-white powder or needles

1.5±0.1 g/cm3

509.7±43.0 °C at 760 mmHg

269-271°C

262.1±28.2 °C

0.0±1.3 mmHg at 25°C

1.646

0.54

83.55

1

4

1

19

449

0

O=C1C([H])(C([H])([H])C([H])([H])C(N1[H])=O)N1C(C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C1=O)=O

UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C13H10N2O4/c16-10-6-5-9(11(17)14-10)15-12(18)7-3-1-2-4-8(7)13(15)19/h1-4,9H,5-6H2,(H,14,16,17)

2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione

Nphthaloylglutamimide; alphaphthalimidoglutarimide; Nphthalylglutamic acid imide; US brand names: Synovir; Thalomid; Foreign brand names: Distaval; Contergan; Kevadon; Neurosedyn; Pantosediv; Softenon Talimol; Sedoval K17; Abbreviation: THAL; Thalomid; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione; Contergan;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.68 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.68 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 3 中的溶解度: 30% PEG400+0.5% Tween80+5% Propylene glycol : 5 mg/mL

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配方 4 中的溶解度: 20 mg/mL (77.45 mM) in 0.5% CMC-Na/saline water (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 5 中的溶解度: 20 mg/mL (77.45 mM) in 10% Tween80 in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。