| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
|
||
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
MX-1 cells (IC50 = 0.1 nM); MCF7 cells (IC50 = 1.5 nM); MCF7/DXR cells (IC50 = 3.7 nM); Reactive oxygen species (ROS); Apoptosis
Trabectedin binds to the minor groove of DNA, particularly guanine-rich sequences, and functions as a DNA alkylating agent [2] Trabectedin exhibits anti-proliferative activity in MCF-7 cells (IC50 = 1.5 nM) and MDA-MB-453 cells [2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
使用曲贝替定(ET-743;10 nM;24-72 小时;MCF7 细胞)处理会导致细胞在 S 期晚期至 G2 期积累[1]。 Trabectedin 的 IC50 分别为 0.1 nM、1.5 nM 和 3.7 nM,抑制 MX-1、MCF7 和 MCF7/DXR 细胞的生长[1]。曲贝替定在两种类型的乳腺癌细胞中引起细胞毒性和细胞凋亡,其方式取决于时间和浓度。当曲贝替定应用于MCF-7细胞时,死亡受体途径分子TRAIL-R1/DR4、TRAIL-R2/DR5、FAS/TNFRSF6、TNF RI/TNFRSF1A和FADD的表达水平显着增加2.6、3.1、分别是 1.7、11.2 和 4.0 倍。 MDA-MB-453 细胞中促凋亡蛋白 Bax、Bad、细胞色素 c、Smac/DIABLO 和 cleaved Caspase-3 表达水平增加 4.2、3.6、4.8、4.5 和 4.4 倍,而抗凋亡蛋白表达增加Bcl-2 和 Bcl-XL 水平降低 4.8 倍和 5.2 倍[2]。当在体外用非细胞毒性浓度的曲贝替定处理时,粘液样脂肪肉瘤 (MLS) 原代肿瘤培养物和/或细胞系可以产生 CCL2、CXCL8、IL-6、VEGF 和 PTX3[3]。
在人乳腺癌细胞系中,曲贝替定(ET-743)与NSC 125973联合使用时表现出序列依赖性协同细胞毒性。与单药治疗相比,联合用药增强了细胞生长抑制作用,当曲贝替定先于NSC 125973给药时协同效应最强[1] 在MCF-7(HER2-/ER+)细胞中,曲贝替定通过上调死亡受体通路分子诱导凋亡:TRAIL-R1/DR4(2.6倍)、TRAIL-R2/DR5(3.1倍)、FAS/TNFRSF6(1.7倍)、TNF RI/TNFRSF1A(11.2倍)和FADD(4.0倍)。在MDA-MB-453(HER2+/ER-)细胞中,其通过增加促凋亡蛋白Bax(4.2倍)、Bad(3.6倍)、细胞色素c(4.8倍)、Smac/DIABLO(4.5倍)和 cleaved caspase-3(4.4倍)激活线粒体通路,同时降低抗凋亡蛋白Bcl-2(4.8倍)和Bcl-XL(5.2倍)。两种细胞系中活性氧(ROS)生成均增加[2] 在人黏液样脂肪肉瘤(MLS)细胞中,非细胞毒性浓度的曲贝替定选择性抑制促炎因子(CCL2、CXCL8、IL-6)、VEGF和PTX3的产生[3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
使用曲贝汀(ET-743;30-50 μg/kg;静脉注射;每三天;雌性无胸腺裸鼠)治疗可增加携带 MX-1 乳腺癌异种移植物的裸鼠的抗肿瘤作用,而不增加毒性[1]。曲贝替定治疗后,在人粘液样脂肪肉瘤 (MLS) 异种移植小鼠模型中,CCL2、CXCL8、CD68+ 浸润巨噬细胞、CD31+ 肿瘤血管和 PTX3 部分减少显着减少[3]。
在人乳腺癌异种移植小鼠模型中,曲贝替定单药抑制肿瘤生长,与NSC 125973联合使用时以序列依赖性方式进一步减小肿瘤体积(曲贝替定先给药时效果更优)[1] 在人MLS异种移植模型中,曲贝替定处理显著减少CCL2、CXCL8、CD68+浸润巨噬细胞和CD31+肿瘤血管,PTX3部分降低[3] |
| 细胞实验 |
乳腺癌细胞接种于培养板中,以不同浓度和序列单独或联合使用曲贝替定与NSC 125973处理。采用标准细胞毒性试验评估细胞活力,通过联合指数计算分析协同作用[1]
MCF-7和MDA-MB-453细胞暴露于0.1–100 nM 曲贝替定 24–72小时。通过流式细胞术检测凋亡,通过蛋白质印迹法测定细胞裂解物中蛋白表达水平[2] MLS原代培养物和细胞系用非细胞毒性剂量的曲贝替定处理。通过免疫测定量化培养上清液中的细胞因子和生长因子水平(CCL2、CXCL8、IL-6、VEGF、PTX3)[3] 在收集样品进行蛋白质印迹分析之前,将 RNAiMax Lipofectamine(6 孔培养皿中每孔 4.5 mL)添加到靶向 EWS-FLI1 断点位点 II 的 siRNA 中,与细胞复合、结合,并孵育 36 至 48 小时。 |
| 动物实验 |
携带人乳腺癌异种移植瘤的雌性裸鼠被随机分为三组,分别接受曲贝替定(剂量未指定)、NSC 125973 或二者联合治疗,治疗顺序各不相同。药物通过静脉注射给药,每周测量两次肿瘤体积[1]。携带MLS异种移植瘤的裸鼠接受曲贝替定(剂量未指定)静脉注射治疗。治疗后收集肿瘤组织,通过免疫组织化学方法评估细胞因子水平、巨噬细胞浸润和血管密度[3]。
|
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
静脉给药。 生物半衰期 33-50 小时 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
几乎所有接受曲贝替定治疗的患者都会出现血清转氨酶水平升高,其中20%至50%的患者转氨酶水平超过正常值上限5倍以上。地塞米松预处理似乎可以降低酶升高的程度和频率。酶升高通常在静脉输注后2至5天内出现,在5至9天达到峰值,并在3至4周内通常降至基线水平。血清碱性磷酸酶和胆红素轻度升高也很常见。然而,曲贝替定引起的临床上明显的肝损伤(伴有黄疸)较为罕见。另一方面,患有基础肝病的患者发生败血症和多器官功能衰竭的风险似乎更高,因此建议在治疗前和治疗期间监测肝功能。肝损伤通常类似于基础肝硬化的急性失代偿,表现为血清酶轻度升高、黄疸加重和肝脏合成功能障碍。免疫过敏和自身免疫特征不常见。死亡通常由脓毒症和多器官功能衰竭引起。 可能性评分:C[HD](临床上明显的肝损伤的可能原因,通常发生在既往存在肝病和使用高剂量药物的情况下)。 蛋白结合率 94%至98% |
| 参考文献 |
|
| 其他信息 |
曲贝替定(ET-743;Ecteinascidin-743)是一种海洋来源的四氢异喹啉生物碱,具有抗肿瘤活性[2][3]
曲贝替定和NSC 125973在乳腺癌细胞中的协同作用具有序列依赖性,这可能是由于它们对DNA损伤修复途径的不同影响所致[1] 在MLS细胞中,曲贝替定既具有直接的抗肿瘤作用,又具有间接的抗炎/抗血管生成活性[3] 1. 药物来源和结构:曲贝替定(ET743;Ecteinascidin-743)是一种半合成的四氢异喹啉生物碱,最初是从海洋被囊动物Ecteinascidia turbinata中分离得到的。其化学结构使其能够特异性地与 DNA 小沟结合,这是其抗肿瘤活性的基础[2] 2. 凋亡机制特异性:曲贝替定(ET743;Ecteinascidin-743)以基因型依赖的方式诱导乳腺癌细胞凋亡:它激活 HER2-/ER+ MCF-7 细胞中的外源性死亡受体途径和 HER2+/ER- MDA-MB-453 细胞中的内源性线粒体途径。这种特异性提示了基于肿瘤分子亚型的潜在个体化治疗策略[2] 3. 抗炎机制假说:曲贝替定(ET743;Ecteinascidin-743)在人黏液样脂肪肉瘤细胞中的抗炎作用可能通过抑制NF-κB信号通路(通过减少p65核转位)介导,从而抑制促肿瘤炎症微环境,进而增强其整体抗肿瘤活性[3] 4. 联合治疗意义:曲贝替定(ET743;Ecteinascidin-743)和NSC 125973在乳腺癌模型中的顺序依赖性协同作用凸显了联合治疗方案中用药顺序的重要性,这可能指导涉及曲贝替定的联合疗法的临床试验设计[1] 药效学 该药物结构中的两个环使其能够它与DNA的小沟共价结合。第三个环从DNA中突出,使其能够与附近的核蛋白相互作用。这种相互作用会产生叠加效应,从而阻断细胞在G2期的分裂。 |
| 分子式 |
C39H43N3O11S
|
|---|---|
| 分子量 |
761.843
|
| 精确质量 |
761.261
|
| 元素分析 |
C, 61.49; H, 5.69; N, 5.52; O, 23.10; S, 4.21
|
| CAS号 |
114899-77-3
|
| 相关CAS号 |
Trabectedin-d3
|
| PubChem CID |
108150
|
| 外观&性状 |
White to light yellow solid powder
|
| 密度 |
1.6±0.1 g/cm3
|
| 折射率 |
1.732
|
| LogP |
3.1
|
| tPSA |
194.02
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
15
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
54
|
| 分子复杂度/Complexity |
1450
|
| 定义原子立体中心数目 |
7
|
| SMILES |
CC1=C(OCO2)C2=C([C@H](COC3=O)N4[C@]([C@@H]5SC[C@]63C(C=C(OC)C(O)=C7)=C7CCN6)([H])[C@@H]8N(C)[C@@H](CC9=CC(C)=C(OC)C(O)=C98)[C@@H]4O)C5=C1OC(C)=O
|
| InChi Key |
PKVRCIRHQMSYJX-RJZIEWFPSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C39H43N3O11S/c1-16-9-20-10-22-37(46)42-23-13-50-38(47)39(21-12-25(48-5)24(44)11-19(21)7-8-40-39)14-54-36(30(42)29(41(22)4)26(20)31(45)32(16)49-6)28-27(23)35-34(51-15-52-35)17(2)33(28)53-18(3)43/h9,11-12,22-23,29-30,36-37,40,44-46H,7-8,10,13-15H2,1-6H3/t22-,23-,29+,30+,36+,37-,39+/m0/s1
|
| 化学名 |
[(1R,2R,3R,11S,12S,14R,26R)-5,6',12-trihydroxy-6,7'-dimethoxy-7,21,30-trimethyl-27-oxospiro[17,19,28-trioxa-24-thia-13,30-diazaheptacyclo[12.9.6.13,11.02,13.04,9.015,23.016,20]triaconta-4(9),5,7,15,20,22-hexaene-26,1'-3,4-dihydro-2H-isoquinoline]-22-yl] acetate
|
| 别名 |
Trabectedin; ET-743; ET 743; 114899-77-3; Yondelis; Ecteinascidin; ecteinascidin 743; ET743; Ecteinascidin 743
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意: (1). 本产品在运输和储存过程中需避光。 (2). 请将本产品存放在密封且受保护的环境中(例如氮气保护),避免吸湿/受潮。 (3). 该产品在溶液状态不稳定,请现配现用。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 33.3~100 mg/mL (43.8~131.3 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.28 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中,混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备(4°C,1 周):将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中,得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.28 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。 例如,若需制备1 mL的工作液,可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.28 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL; 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用! 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.3126 mL | 6.5631 mL | 13.1261 mL | |
| 5 mM | 0.2625 mL | 1.3126 mL | 2.6252 mL | |
| 10 mM | 0.1313 mL | 0.6563 mL | 1.3126 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);
4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度: mg/mL;
DMSO母液配制方法: mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Study of Olaparib/Trabectedin vs. Doctor's Choice in Solid Tumors
CTID: NCT03127215
Phase: Phase 2   Status: Completed
Date: 2024-05-08