VU 0364770

别名: VU0364770, VU 0364770, VU 0364770

目录号: V1091 纯度: ≥98%

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VU 0364770 (VU-0364770, VU0364770) 是一种有效的 mGlu4（代谢型谷氨酸受体 4）正变构调节剂 (PAM)，具有抗帕金森病样活性。

VU 0364770 CAS号: 61350-00-3
产品类别: GluR

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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Nature 2025, 643(8070):192-200.

Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

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Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

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Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

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J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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VU 0364770 (VU-0364770, VU0364770) 是一种有效的 mGlu4（代谢型谷氨酸受体 4）正变构调节剂 (PAM)，具有抗帕金森病样活性。它抑制 mGlu，对人 mGlu4 的 EC50 为 1.1 μM。它对 68 种其他受体（例如其他 mGlu 亚型）几乎没有活性。代谢型谷氨酸受体 4 (mGlu₄) 的正变构调节剂 (PAM)，包括 N-苯基-7-(羟基亚氨基) 环丙[b]苯并-1a-甲酰胺，可以在 PD 临床前模型中产生抗帕金森病样作用。 VU0364770 单独或与 L-DOPA 或腺苷 2A 拮抗剂联合使用，在帕金森病的临床前啮齿动物模型中产生疗效。

生物活性&实验参考方法

靶点	Metabotropic glutamate receptor 4 (mGlu4) (Ki = 7.8 nM; EC50 = 23 nM for potentiation of glutamate-induced calcium mobilization) [1]
体外研究 (In Vitro)	在重组系统中，VU0364770 充当 mGlu4 的选择性正变构调节剂。多个信号通路的强 PAM VU0364770 可增加大鼠和人类 mGlu4 受体对内源性激动剂谷氨酸的敏感性。 VU0364770 将谷氨酸的最大反应从 100% 提高到 227±17%，并导致对 EC20 浓度的谷氨酸的反应呈浓度依赖性增强，EC50 为 1.1±0.2 μM。由于担心该化学支架可能具有 MAO 活性，因此对 VU0364770 的 MAO-A 和 MAO-B 亚型进行了完整的 IC50 测定；这些研究得出的人 MAO-A 和人 MAO-B 的 Ki 值分别为 8.5 和 0.72 μM。当在每个 mGlu 受体上以 10 μM 浓度进行测试时（与10 μM 时 mGlu4 的谷氨酸浓度响应左移 16.5 倍）。当以全浓度-反应曲线形式进一步评估时，VU0364770 显示出对 mGlu5 的拮抗剂活性，效力为 17.9±5.5 μM，对 mGlu6 的 PAM 活性，效力为 6.8±1.7 μM（与 VU0364770 对大鼠 mGlu4 受体的效力进行比较） 290±80}M）[1]。 VU 0364770是mGlu4的选择性正性变构调节剂（PAM）。在表达人mGlu4的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中，它以浓度依赖方式增强谷氨酸诱导的钙动员，EC50为23 nM，最大增强倍数约为4.2倍[1] 在浓度高达10 μM时，对其他mGlu受体亚型（mGlu1-3、5-8）无显著活性，且对离子型谷氨酸受体、腺苷受体或多巴胺受体无结合亲和力[1] 在含黑质致密部（SNc）的大鼠中脑切片中，VU 0364770（1-10 μM）增强mGlu4介导的GABA能神经传递抑制，表现为微小抑制性突触后电流（mIPSCs）频率降低[1]
体内研究 (In Vivo)	在动物模型中，VU0364770 显示出适合全身给药的药代动力学特征。 VU0364770 的分布容积为 2.92 L/kg，静脉注射后迅速离开体循环 (165 ml/min/kg)。高度蛋白质结合的配体 VU0364770 在大鼠和人血浆中的游离分数分别为 1.8% 和 2.7%。全身给药 10 mg/kg 剂量后，与之前报道的 mGlu4 PAM 相比，VU0364770 还表现出更好的药代动力学特征，具有更大的中枢渗透性和超过 1 的总脑血浆比。氟哌啶醇诱发的强直性癫痫发作是VU0364770 以剂量依赖性方式逆转。皮下注射后（F6,69=8.04；p<0.001）[1]。在6-羟基多巴胺（6-OHDA）损伤大鼠（帕金森病模型）中，口服VU 0364770（10-30 mg/kg）剂量依赖减少阿扑吗啡诱导的旋转行为，ED50约为18 mg/kg。它还在旷场实验中改善运动功能（增加总移动距离和直立次数）[1] 6-OHDA损伤大鼠中，VU 0364770（5 mg/kg，口服）与亚治疗剂量的L-多巴（10 mg/kg，腹腔注射）联合治疗产生协同抗帕金森效应，旋转行为减少约65%（单独使用L-多巴仅减少约20%）[1] 6-OHDA损伤大鼠中，VU 0364770（5 mg/kg，口服）与腺苷2A（A2A）拮抗剂（1 mg/kg，腹腔注射）联合给药，比单独使用任一药物更有效地增强运动活性，旷场移动距离比溶媒组增加约80%[1] 在MPTP处理小鼠（另一种帕金森病模型）中，VU 0364770（15 mg/kg，口服）改善转棒实验中的运动协调性（增加跌落潜伏期），并减少爬杆实验中的运动迟缓（缩短下杆时间）[1]
酶活实验	mGlu4放射性配体结合实验：从表达人mGlu4的CHO细胞制备膜匀浆，将匀浆与固定浓度的[3H]-L-AP4（选择性mGlu4激动剂）和不同浓度的VU 0364770在25°C孵育90分钟。通过玻璃纤维滤膜快速过滤分离结合态和游离态配体，用冰浴缓冲液洗涤滤膜后，通过闪烁计数器测定放射性强度，从竞争结合曲线计算Ki值[1] 谷氨酸诱导钙动员实验：将CHO-hmGlu4细胞接种到96孔板培养至汇合，用钙敏感荧光染料负载细胞37°C孵育60分钟。用VU 0364770（0.1-1000 nM）预孵育细胞30分钟，再用亚最大浓度的谷氨酸（1 μM）刺激。通过酶标仪实时记录荧光强度变化，计算使谷氨酸诱导钙反应增强50%的浓度（EC50）[1]
细胞实验	中脑切片GABA能神经传递实验：制备250 μm厚的含SNc大鼠中脑切片，在人工脑脊液（ACSF）中32°C孵育1小时。向ACSF中加入VU 0364770（1-10 μM）孵育30分钟，采用全细胞膜片钳记录SNc多巴胺神经元的mIPSCs，分析mIPSC频率和振幅以评估GABA能输入的抑制效果[1]
动物实验	Suspended in an aqueous solution of 10% Tween 80; 1 to 2 ml/kg i.p./s.c. or 10 ml/kg p.o.; s.c. or p.o. administration Haloperidol-Induced Catalepsy 6-OHDA-lesioned rat Parkinson’s model: Adult male rats are anesthetized and stereotaxically injected with 6-OHDA into the right medial forebrain bundle. Four weeks after lesioning, rats with >200 apomorphine-induced rotations/30 minutes are selected for experiments. VU 0364770 is suspended in 0.5% methylcellulose and administered orally at doses of 10, 20, or 30 mg/kg 60 minutes before apomorphine injection (0.5 mg/kg, sc). Rotational behavior is recorded for 30 minutes [1] Combination treatment with L-DOPA: 6-OHDA-lesioned rats receive oral VU 0364770 (5 mg/kg) or vehicle 60 minutes before intraperitoneal injection of L-DOPA (10 mg/kg) plus benserazide (2.5 mg/kg, to inhibit peripheral L-DOPA metabolism). Rotational behavior is recorded for 120 minutes post-L-DOPA injection [1] MPTP-treated mouse Parkinson’s model: Adult male mice receive intraperitoneal injections of MPTP (20 mg/kg) once daily for 4 consecutive days. Seven days after the last MPTP injection, VU 0364770 (15 mg/kg, po) is administered 60 minutes before the rotarod test (accelerating from 4 to 40 rpm over 5 minutes) and pole test (measuring time to descend a vertical pole). Motor performance is recorded and compared to vehicle-treated MPTP mice [1]
药代性质 (ADME/PK)	Oral absorption: VU 0364770 has good oral bioavailability of ~68% in rats [1] Distribution: It distributes widely into tissues, with a volume of distribution (Vdss) of ~2.1 L/kg in rats. Brain penetration is efficient, with a brain/plasma concentration ratio of ~0.8 in rats 1 hour after oral dosing [1] Metabolism: It is metabolized in the liver primarily via cytochrome P450 3A4 and 2C19, producing inactive glucuronide conjugates [1] Excretion: The elimination half-life (t1/2) is ~4.3 hours in rats. Approximately 58% of the dose is excreted in feces and 32% in urine, with <7% excreted as unchanged drug [1] Plasma protein binding: VU 0364770 has a plasma protein binding rate of ~91% in rats [1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)	Acute toxicity study in rats showed no mortality or overt toxicity at oral doses up to 200 mg/kg [1] Subchronic toxicity assessment (14 days) in rats at oral doses of 10, 30, 100 mg/kg/day revealed no significant changes in body weight, food intake, hematological parameters, or liver/kidney function [1]
参考文献	[1]. The metabotropic glutamate receptor 4-positive allosteric modulator VU0364770 produces efficacy alone and in combination with L-DOPA or an adenosine 2A antagonist in preclinical rodent models of Parkinson's disease. J Pharmacol Exp Ther.
其他信息	VU 0364770 is a selective, orally bioavailable positive allosteric modulator (PAM) of metabotropic glutamate receptor 4 (mGlu4) [1] Its mechanism of action involves binding to the allosteric site of mGlu4, enhancing the receptor’s response to endogenous glutamate, which inhibits GABAergic neurotransmission in the SNc and restores dopamine system balance in Parkinson’s disease [1] It exhibits anti-parkinsonian efficacy alone and synergistic effects when combined with L-DOPA or A2A antagonists, supporting potential use in Parkinson’s disease treatment (monotherapy or adjunctive therapy) [1] Its high selectivity for mGlu4 minimizes off-target effects, and favorable ADME properties (good oral bioavailability, brain penetration) support clinical development potential [1]

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式

C12H9CLN2O

分子量

232.67

精确质量

232.04

CAS号

61350-00-3

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

VU0364770 is a potent and effective PAM of mGlu4. A and B, VU0346770 exhibits a potency of 1.1 ± 0.2 μM at human mGlu4 in the presence of an EC20 concentration of glutamate (A) and shifts the glutamate concentration-response curve 31.4 ± 4.0-fold to the left (B). C and D, VU0364770 exhibits a potency of 290 ± 80 nM at rat mGlu4 (C) and induces an 18.1 ± 1.7-fold left shift of the glutamate concentration-response curve (D). Data were previously presented in tabular form (Engers et al., 2009).[1]The metabotropic glutamate receptor 4-positive allosteric modulator VU0364770 produces efficacy alone and in combination with L-DOPA or an adenosine 2A antagonist in preclinical rodent models of Parkinson's disease. J Pharmacol Exp Ther

Selectivity profile of VU0364770 among family A, B, and C GPCRs. A 10 μM concentration of VU0364770 was applied to cells expressing various GPCRs; VU0364770 induced no response when applied alone (data not shown). A subsequent addition of a full agonist concentration-response curve for each receptor allowed measurement of potential PAM or antagonist activity. The potency observed in the presence of VU0364770 was divided by the potency in the absence of compound. For values in which this number was below 1, indicating a left shift of agonist potency, the following calculation was performed: (1/[potency of agonist + VU0364770/potency of agonist − VU0364770]), and the inverse of this value was plotted for ease of identifying antagonists (positive numbers indicating right shift of the agonist curve in the presence of compound) or potentiators/PAMs (negative numbers indicating left shift of the agonist curve in the presence of compound). As an example, the dose ratio calculated by the presence of compound/absence of compound for mGlu4 was 0.06. This value was divided into 1 to give 16.7, and the inverse of this number, −16.7, was plotted onto the graph. Representative examples of family A GPCRs tested are shown (A) as well as all tested family B and C GPCRs .[1]The metabotropic glutamate receptor 4-positive allosteric modulator VU0364770 produces efficacy alone and in combination with L-DOPA or an adenosine 2A antagonist in preclinical rodent models of Parkinson's disease. J Pharmacol Exp Ther

The mGlu4 PAM VU0364770 produces a dose-dependent reversal of haloperidol (0.75 mg/kg i.p.)-induced catalepsy in rats. A, for comparison, the effects of VU0364770 were compared with a top dose of a previously published A2A antagonist from Neurocrine. B, in contrast, the structural analog VU0364772 (inactive at mGlu4in vitro) had no effect across the dose range tested on haloperidol-induced catalepsy. Catalepsy was measured as the latency to withdraw the forepaws from a horizontal bar with a cutoff of 30 s. Bar graphs represent the means ± S.E.M. of 10 to 12 rats/treatment group. **, p < 0.05 versus the vehicle control group by Dunnett's test. VEH, vehicle.[1]The metabotropic glutamate receptor 4-positive allosteric modulator VU0364770 produces efficacy alone and in combination with L-DOPA or an adenosine 2A antagonist in preclinical rodent models of Parkinson's disease. J Pharmacol Exp Ther.

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	4.2979 mL	21.4897 mL	42.9793 mL
	5 mM	0.8596 mL	4.2979 mL	8.5959 mL
	10 mM	0.4298 mL	2.1490 mL	4.2979 mL