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VU 0364770

别名: VU0364770, VU 0364770, VU 0364770
目录号: V1091 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
VU 0364770 (VU-0364770, VU0364770) 是一种有效的 mGlu4（代谢型谷氨酸受体 4）正变构调节剂 (PAM)，具有抗帕金森病样活性。
VU 0364770 CAS号: 61350-00-3
产品类别: GluR
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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  • VU0364770 hydrochloride
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纯度: ≥98%

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产品说明书
产品描述
VU 0364770 (VU-0364770, VU0364770) 是一种有效的 mGlu4（代谢型谷氨酸受体 4）正变构调节剂 (PAM)，具有抗帕金森病样活性。它抑制 mGlu，对人 mGlu4 的 EC50 为 1.1 μM。它对 68 种其他受体（例如其他 mGlu 亚型）几乎没有活性。代谢型谷氨酸受体 4 (mGlu₄) 的正变构调节剂 (PAM)，包括 N-苯基-7-(羟基亚氨基) 环丙[b]苯并-1a-甲酰胺，可以在 PD 临床前模型中产生抗帕金森病样作用。 VU0364770 单独或与 L-DOPA 或腺苷 2A 拮抗剂联合使用，在帕金森病的临床前啮齿动物模型中产生疗效。
生物活性&实验参考方法
靶点
Metabotropic glutamate receptor 4 (mGlu4) (Ki = 7.8 nM; EC50 = 23 nM for potentiation of glutamate-induced calcium mobilization) [1]
体外研究 (In Vitro)
在重组系统中，VU0364770 充当 mGlu4 的选择性正变构调节剂。多个信号通路的强 PAM VU0364770 可增加大鼠和人类 mGlu4 受体对内源性激动剂谷氨酸的敏感性。 VU0364770 将谷氨酸的最大反应从 100% 提高到 227±17%，并导致对 EC20 浓度的谷氨酸的反应呈浓度依赖性增强，EC50 为 1.1±0.2 μM。由于担心该化学支架可能具有 MAO 活性，因此对 VU0364770 的 MAO-A 和 MAO-B 亚型进行了完整的 IC50 测定；这些研究得出的人 MAO-A 和人 MAO-B 的 Ki 值分别为 8.5 和 0.72 μM。当在每个 mGlu 受体上以 10 μM 浓度进行测试时（与10 μM 时 mGlu4 的谷氨酸浓度响应左移 16.5 倍）。当以全浓度-反应曲线形式进一步评估时，VU0364770 显示出对 mGlu5 的拮抗剂活性，效力为 17.9±5.5 μM，对 mGlu6 的 PAM 活性，效力为 6.8±1.7 μM（与 VU0364770 对大鼠 mGlu4 受体的效力进行比较） 290±80}M）[1]。
VU 0364770是mGlu4的选择性正性变构调节剂（PAM）。在表达人mGlu4的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中，它以浓度依赖方式增强谷氨酸诱导的钙动员，EC50为23 nM，最大增强倍数约为4.2倍[1]
在浓度高达10 μM时，对其他mGlu受体亚型（mGlu1-3、5-8）无显著活性，且对离子型谷氨酸受体、腺苷受体或多巴胺受体无结合亲和力[1]
在含黑质致密部（SNc）的大鼠中脑切片中，VU 0364770（1-10 μM）增强mGlu4介导的GABA能神经传递抑制，表现为微小抑制性突触后电流（mIPSCs）频率降低[1]
体内研究 (In Vivo)
在动物模型中，VU0364770 显示出适合全身给药的药代动力学特征。 VU0364770 的分布容积为 2.92 L/kg，静脉注射后迅速离开体循环 (165 ml/min/kg)。高度蛋白质结合的配体 VU0364770 在大鼠和人血浆中的游离分数分别为 1.8% 和 2.7%。全身给药 10 mg/kg 剂量后，与之前报道的 mGlu4 PAM 相比，VU0364770 还表现出更好的药代动力学特征，具有更大的中枢渗透性和超过 1 的总脑血浆比。氟哌啶醇诱发的强直性癫痫发作是VU0364770 以剂量依赖性方式逆转。皮下注射后（F6,69=8.04；p<0.001）[1]。
在6-羟基多巴胺（6-OHDA）损伤大鼠（帕金森病模型）中，口服VU 0364770（10-30 mg/kg）剂量依赖减少阿扑吗啡诱导的旋转行为，ED50约为18 mg/kg。它还在旷场实验中改善运动功能（增加总移动距离和直立次数）[1]
6-OHDA损伤大鼠中，VU 0364770（5 mg/kg，口服）与亚治疗剂量的L-多巴（10 mg/kg，腹腔注射）联合治疗产生协同抗帕金森效应，旋转行为减少约65%（单独使用L-多巴仅减少约20%）[1]
6-OHDA损伤大鼠中，VU 0364770（5 mg/kg，口服）与腺苷2A（A2A）拮抗剂（1 mg/kg，腹腔注射）联合给药，比单独使用任一药物更有效地增强运动活性，旷场移动距离比溶媒组增加约80%[1]
在MPTP处理小鼠（另一种帕金森病模型）中，VU 0364770（15 mg/kg，口服）改善转棒实验中的运动协调性（增加跌落潜伏期），并减少爬杆实验中的运动迟缓（缩短下杆时间）[1]
酶活实验
mGlu4放射性配体结合实验：从表达人mGlu4的CHO细胞制备膜匀浆，将匀浆与固定浓度的[3H]-L-AP4（选择性mGlu4激动剂）和不同浓度的VU 0364770在25°C孵育90分钟。通过玻璃纤维滤膜快速过滤分离结合态和游离态配体，用冰浴缓冲液洗涤滤膜后，通过闪烁计数器测定放射性强度，从竞争结合曲线计算Ki值[1]
谷氨酸诱导钙动员实验：将CHO-hmGlu4细胞接种到96孔板培养至汇合，用钙敏感荧光染料负载细胞37°C孵育60分钟。用VU 0364770（0.1-1000 nM）预孵育细胞30分钟，再用亚最大浓度的谷氨酸（1 μM）刺激。通过酶标仪实时记录荧光强度变化，计算使谷氨酸诱导钙反应增强50%的浓度（EC50）[1]
细胞实验
中脑切片GABA能神经传递实验：制备250 μm厚的含SNc大鼠中脑切片，在人工脑脊液（ACSF）中32°C孵育1小时。向ACSF中加入VU 0364770（1-10 μM）孵育30分钟，采用全细胞膜片钳记录SNc多巴胺神经元的mIPSCs，分析mIPSC频率和振幅以评估GABA能输入的抑制效果[1]
动物实验
将药物悬浮于 10% Tween 80 水溶液中；腹腔注射/皮下注射 1～2 ml/kg 或口服 10 ml/kg；皮下或口服给药。
氟哌啶醇诱导的僵直
6-OHDA 损伤大鼠帕金森病模型：成年雄性大鼠麻醉后，立体定位注射 6-OHDA 至右侧内侧前脑束。损伤后 4 周，选择每 30 分钟阿扑吗啡诱导旋转次数 >200 次的大鼠进行实验。VU 0364770 悬浮于 0.5% 甲基纤维素溶液中，在注射阿扑吗啡（0.5 mg/kg，皮下注射）前 60 分钟，以 10、20 或 30 mg/kg 的剂量口服给药。记录旋转行为 30 分钟 [1]
左旋多巴联合治疗：6-OHDA 损伤的大鼠在腹腔注射左旋多巴 (10 mg/kg) 和苄丝肼 (2.5 mg/kg，用于抑制外周左旋多巴代谢) 前 60 分钟口服 VU 0364770 (5 mg/kg) 或载体。记录左旋多巴注射后 120 分钟的旋转行为 [1]
MPTP 处理的小鼠帕金森病模型：成年雄性小鼠连续 4 天每天腹腔注射一次 MPTP (20 mg/kg)。在最后一次MPTP注射后7天，于转棒试验（5分钟内从4 rpm加速至40 rpm）和爬杆试验（测量从垂直杆上下来的时间）前60分钟，给予VU 0364770（15 mg/kg，口服）。记录运动表现，并与载体处理的MPTP小鼠进行比较[1]
药代性质 (ADME/PK)
口服吸收：VU 0364770在大鼠体内具有良好的口服生物利用度，约为68%[1]
分布：该药物广泛分布于组织中，在大鼠体内的分布容积（Vdss）约为2.1 L/kg。脑渗透性良好，口服给药1小时后，大鼠脑/血浆浓度比约为0.8[1]
代谢：该药物主要在肝脏中通过细胞色素P450 3A4和2C19代谢，生成无活性的葡萄糖醛酸苷结合物[1]
排泄：在大鼠体内的消除半衰期（t1/2）约为4.3小时。约 58% 的剂量经粪便排出，32% 经尿液排出，不足 7% 以原药形式排出 [1]
血浆蛋白结合率：VU 0364770 在大鼠体内的血浆蛋白结合率约为 91% [1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
大鼠急性毒性研究表明，口服剂量高达 200 mg/kg 时，未观察到死亡或明显的毒性反应 [1]
大鼠亚慢性毒性评估（14 天），口服剂量分别为 10、30 和 100 mg/kg/天，结果显示体重、食物摄入量、血液学参数或肝肾功能均无显著变化 [1]
参考文献

[1]. The metabotropic glutamate receptor 4-positive allosteric modulator VU0364770 produces efficacy alone and in combination with L-DOPA or an adenosine 2A antagonist in preclinical rodent models of Parkinson's disease. J Pharmacol Exp Ther.
其他信息
VU 0364770 是一种选择性、口服生物利用度高的代谢型谷氨酸受体 4 (mGlu4) 正向变构调节剂 (PAM) [1]。其作用机制是与 mGlu4 的变构位点结合，增强受体对内源性谷氨酸的反应，从而抑制黑质致密部 (SNc) 的 GABA 能神经传递，并恢复帕金森病患者的多巴胺系统平衡 [1]。VU 0364770 单独使用即可发挥抗帕金森病疗效，与左旋多巴或 A2A 受体拮抗剂联合使用时具有协同作用，支持其在帕金森病治疗（单药治疗或辅助治疗）中的潜在应用 [1]。其对 mGlu4 的高选择性最大限度地减少了脱靶效应，良好的 ADME 特性（良好的口服生物利用度、脑渗透性）支持其临床开发潜力 [1]。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C12H9CLN2O
分子量
232.67
精确质量
232.04
CAS号
61350-00-3
相关CAS号
VU0364770 hydrochloride;1414842-70-8
PubChem CID
836002
外观&性状
Light yellow to yellow solid powder
LogP
3.371
tPSA
45.48
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
2
可旋转键数目(RBC)
2
重原子数目
16
分子复杂度/Complexity
247
定义原子立体中心数目
0
InChi Key
SUYUTNCKIOLMAJ-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C12H9ClN2O/c13-9-4-3-5-10(8-9)15-12(16)11-6-1-2-7-14-11/h1-8H,(H,15,16)
化学名
N-(3-chlorophenyl)pyridine-2-carboxamide
别名
VU0364770, VU 0364770, VU 0364770
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: 47 mg/mL (202.0 mM)
Water:<1 mg/mL
Ethanol: 47 mg/mL (202.0 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (10.74 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (10.74 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 4.2979 mL 21.4897 mL 42.9793 mL
5 mM 0.8596 mL 4.2979 mL 8.5959 mL
10 mM 0.4298 mL 2.1490 mL 4.2979 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

  • VU0364770 is a potent and effective PAM of mGlu4. A and B, VU0346770 exhibits a potency of 1.1 ± 0.2 μM at human mGlu4 in the presence of an EC20 concentration of glutamate (A) and shifts the glutamate concentration-response curve 31.4 ± 4.0-fold to the left (B). C and D, VU0364770 exhibits a potency of 290 ± 80 nM at rat mGlu4 (C) and induces an 18.1 ± 1.7-fold left shift of the glutamate concentration-response curve (D). Data were previously presented in tabular form (Engers et al., 2009).[1]The metabotropic glutamate receptor 4-positive allosteric modulator VU0364770 produces efficacy alone and in combination with L-DOPA or an adenosine 2A antagonist in preclinical rodent models of Parkinson's disease. J Pharmacol Exp Ther

  • Selectivity profile of VU0364770 among family A, B, and C GPCRs. A 10 μM concentration of VU0364770 was applied to cells expressing various GPCRs; VU0364770 induced no response when applied alone (data not shown). A subsequent addition of a full agonist concentration-response curve for each receptor allowed measurement of potential PAM or antagonist activity. The potency observed in the presence of VU0364770 was divided by the potency in the absence of compound. For values in which this number was below 1, indicating a left shift of agonist potency, the following calculation was performed: (1/[potency of agonist + VU0364770/potency of agonist − VU0364770]), and the inverse of this value was plotted for ease of identifying antagonists (positive numbers indicating right shift of the agonist curve in the presence of compound) or potentiators/PAMs (negative numbers indicating left shift of the agonist curve in the presence of compound). As an example, the dose ratio calculated by the presence of compound/absence of compound for mGlu4 was 0.06. This value was divided into 1 to give 16.7, and the inverse of this number, −16.7, was plotted onto the graph. Representative examples of family A GPCRs tested are shown (A) as well as all tested family B and C GPCRs .[1]The metabotropic glutamate receptor 4-positive allosteric modulator VU0364770 produces efficacy alone and in combination with L-DOPA or an adenosine 2A antagonist in preclinical rodent models of Parkinson's disease. J Pharmacol Exp Ther

  • The mGlu4 PAM VU0364770 produces a dose-dependent reversal of haloperidol (0.75 mg/kg i.p.)-induced catalepsy in rats. A, for comparison, the effects of VU0364770 were compared with a top dose of a previously published A2A antagonist from Neurocrine. B, in contrast, the structural analog VU0364772 (inactive at mGlu4in vitro) had no effect across the dose range tested on haloperidol-induced catalepsy. Catalepsy was measured as the latency to withdraw the forepaws from a horizontal bar with a cutoff of 30 s. Bar graphs represent the means ± S.E.M. of 10 to 12 rats/treatment group. **, p < 0.05 versus the vehicle control group by Dunnett's test. VEH, vehicle.[1]The metabotropic glutamate receptor 4-positive allosteric modulator VU0364770 produces efficacy alone and in combination with L-DOPA or an adenosine 2A antagonist in preclinical rodent models of Parkinson's disease. J Pharmacol Exp Ther.
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