Diltiazem targets L-type calcium channels, blocking calcium influx into vascular smooth muscle and cardiac cells. This leads to vasodilation, reduced systemic vascular resistance, and decreased cardiac workload. It has antihypertensive, antiarrhythmic, and cardioprotective effects.

地尔硫卓 (200 µM) 可在少量脉冲内引起使用依赖性阻滞 [1]。地尔硫卓通过加速动作电位期间的失活来降低 Ca2+ 内流，而使用依赖性阻滞则是由长时间保持关闭状态的通道数量增加所致。
体外实验表明，地尔硫卓可阻断 L 型钙通道。它抑制血管平滑肌和心肌细胞中的钙内流，从而预防再灌注引起的心肌损伤。

地尔硫卓（100 mg/kg；口服；持续 4 周）可预防主动脉瘤的形成，且该作用与血压无关[3]。地尔硫卓通过对单核细胞的抗炎作用抑制小鼠主动脉瘤的生长，该作用与血压无关[3]。给予大鼠地尔硫卓（2 mg/kg；静脉注射）后，其半衰期（T1/2）为 61.2 分钟，清除率（CLel）为 3.2 mL/min[4]。
体内，地尔硫卓适用于高血压、慢性稳定性心绞痛和房性心律失常，其治疗血浆浓度范围为 40 ng/mL 至 200 ng/mL。它具有降压和血管舒张作用。该药于 1982 年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。

地尔硫卓的体外受体结合试验通常使用表达L型钙通道的细胞膜制备物。通过增加化合物浓度来置换放射性标记的钙通道配体，从而测定其结合亲和力。功能性试验则测量化合物抑制钙离子内流的能力。

地尔硫卓的细胞功能测定包括测量表达L型钙通道的细胞中的钙离子内流。将细胞加载钙敏感染料，并用去极化剂刺激。测量化合物对钙离子内流的抑制作用，并计算IC50值。

动物/疾病模型：雄性ApoE−/−小鼠，血管紧张素II诱导的动脉瘤[3]
剂量：100 mg/kg
给药途径：口服，溶于饮用水中，持续4周
实验结果：显著减少了血管重塑，但也降低了血压。

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动物/疾病模型： 大鼠 (200-250 g)[4]
剂量： 2 mg/kg（药代动力学/PK 分析）
给药途径： 静脉注射 (iv)
实验结果： T1/2 (61.2 分钟)，CLel (3.2 mL/min)
地尔硫卓的体内动物研究通常采用口服给药的方式，对高血压动物模型进行给药。血压测量采用遥测法或尾套法。评估该化合物降低血压、缓解心绞痛和预防心律失常的能力。

吸收、分布和排泄
地尔硫卓易于从胃肠道吸收。地尔硫卓的最低治疗血浆浓度范围为 50 至 200 ng/mL。口服 360 mg 缓释制剂后，药物可在 3 至 4 小时内在血浆中检测到，并在给药后 11 至 18 小时达到血浆峰浓度。食物摄入不影响地尔硫卓的峰浓度或全身暴露量。由于肝脏首过代谢，口服给药后的绝对生物利用度约为 40%，但由于首过效应存在显著的个体差异，其范围为 24% 至 74%。肝功能不全患者的生物利用度可能增加。由于其代谢广泛，仅有 2% 至 4% 的原药可在尿液中检测到。健康志愿者尿液中的主要代谢产物为N-单脱氧地尔硫卓，其次是脱乙酰化的N,O-二脱氧地尔硫卓、脱乙酰化的N-单脱氧地尔硫卓和脱乙酰化的地尔硫卓；然而，DTZ及其代谢产物的尿排泄量存在显著的个体差异。健康男性志愿者单次静脉注射地尔硫卓后，表观分布容积约为305 L。健康男性志愿者单次静脉注射地尔硫卓后，全身清除率约为65 L/h。恒速静脉输注后，全身清除率降至48 L/h。地尔硫卓的蛋白结合率为80-90%，分布容积约为5.3 L/kg。口服地尔硫卓后，其清除遵循一级动力学，半衰期为5-10小时，与摄入量无关。然而，在缓释制剂中，由于胃肠道持续吸收，达到吸收峰值的时间会延迟，半衰期也可能显著延长。尽管地尔硫卓和其他药物口服后几乎完全吸收，但由于肝脏首过代谢，其生物利用度会降低，在某些情况下甚至会显著降低。这些药物的作用通常在口服后30-60分钟内显现。重复口服后，由于肝脏代谢饱和，生物利用度和半衰期可能会增加。地尔硫卓的主要代谢产物是去乙酰地尔硫卓，其血管舒张效力约为地尔硫卓的一半。地尔硫卓会分泌到人乳中。本研究探讨了口服地尔硫卓及其主要代谢物去乙酰地尔硫卓（DAD）后，正常兔和轻中度叶酸诱导肾衰竭兔体内的药代动力学变化。实验中，兔口服地尔硫卓10 mg/kg（n=6）。采用高效液相色谱法（HPLC）测定血浆中地尔硫卓和DAD的浓度。结果显示，轻中度叶酸诱导肾衰竭兔的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）和最大血浆浓度（Cmax）均显著升高。两种模型中地尔硫卓与DAD的代谢物比值均显著降低。地尔硫卓的分布容积（Vd）和总清除率（CLt）也显著降低。叶酸诱导肾衰竭兔模型中地尔硫卓的消除速率常数（β）显著降低，而DAD的消除速率常数显著升高。这些结果表明地尔硫卓的肝脏代谢受到抑制……
本研究考察了兔结膜下和局部给药后地尔硫卓的药代动力学。地尔硫卓成功渗透至兔眼房水。局部给药后房水峰浓度为3.8 ± 0.4 μg/ml，结膜下注射后为15.3 ± 1.1 μg/ml。两种给药方式下，血浆药物峰浓度均在给药后1.5小时达到。

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代谢/代谢物
地尔硫卓经历广泛的首过代谢，这解释了其相对较低的口服生物利用度。它主要通过CYP3A4进行N-去甲基化。CYP2D6负责O-去甲基化，酯酶介导的去乙酰化也参与其中。健康志愿者血浆中代谢物的循环水平存在显著的个体差异。在健康志愿者中，血浆中的主要循环代谢物为N-单去甲基地尔硫卓、去乙酰地尔硫卓和去乙酰N-单去甲基地尔硫卓，它们均具有药理活性。去乙酰地尔硫卓保留了母体化合物约25-50%的药理活性。去乙酰地尔硫卓可进一步转化为去乙酰地尔硫卓N-氧化物或去乙酰O-去甲基地尔硫卓。N-单去甲基地尔硫卓可进一步代谢为N,O-二去甲基地尔硫卓。去乙酰N-单去甲基地尔硫卓可进一步代谢为去乙酰N,O-二去甲基地尔硫卓，后者可发生葡萄糖醛酸化或硫酸化。地尔硫卓可被CYP2D6进行O-去甲基化，生成O-去甲基地尔硫卓。地尔硫卓的主要代谢产物是去乙酰地尔硫卓，其血管舒张效力约为地尔硫卓的一半。地尔硫卓在肝脏和肝外组织中广泛代谢。去乙酰地尔硫卓 (M1) 和 N-去甲基地尔硫卓 (MA) 是地尔硫卓的两种主要碱性代谢产物，它们保留了药理活性。成人患者长期服用此药会损害其代谢。已知的地尔硫卓代谢产物包括 O-去甲基地尔硫卓和 N-去甲基地尔硫卓。地尔硫卓由 CYP3A4 酶代谢，并作为其抑制剂发挥作用。
半衰期：3.0 - 4.5 小时

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生物半衰期
单次或多次口服给药后，血浆消除半衰期约为 3.0 至 4.5 小时。地尔硫卓的半衰期可能随剂量和肝功能损害程度略有延长。单次或多次服用缓释片后，地尔硫卓的表观消除半衰期为 6 至 9 小时。单次静脉注射后，血浆消除半衰期约为 3.4 小时。其药理活性代谢物的消除半衰期比地尔硫卓长。口服地尔硫卓的消除遵循一级动力学，半衰期为 5 至 10 小时……
地尔硫卓的药代动力学特性以其口服生物利用度为特征。口服后，该化合物被吸收并分布到组织中。其半衰期为 3 至 4.5 小时。代谢主要在肝脏中通过 CYP450 酶进行。排泄主要通过肾脏途径进行。

毒性概述
地尔硫卓与维拉帕米类似，可通过改变离子通道结构、抑制离子门控机制和/或干扰肌浆网释放钙离子，从而抑制细胞外钙离子跨心肌细胞和血管平滑肌细胞膜的内流。这会导致心肌平滑肌细胞收缩受到抑制，进而引起冠状动脉和全身动脉扩张，并改善心肌组织的氧气输送。肝毒性
地尔硫卓治疗与血清转氨酶水平轻度、短暂升高的发生率较低，通常无症状，且常随继续治疗而消退。由地尔硫卓引起的具有临床意义的急性肝损伤伴黄疸较为罕见，仅有零星病例报道。在药物性肝损伤的大型病例系列研究中，很少提及钙通道阻滞剂。大多数归因于地尔硫卓的病例潜伏期较短（3至14天），其特征是超敏反应，例如发热、皮疹和嗜酸性粒细胞增多。肝损伤类型从胆汁淤积性到肝细胞性不等。通常不会出现黄疸，即使出现，通常也较轻。尚未有自身抗体形成的报道。因此，地尔硫卓引起的肝损伤可能具有特异性，通常较轻且具有自限性，停药后4至8周内即可恢复。急性肝损伤被列为地尔硫卓产品标签上的可能不良事件。
概率评分：C（可能但罕见，是临床上重要的肝损伤原因）。
妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
根据有限的数据，婴儿摄入的地尔硫卓量很少，预计不会对母乳喂养的婴儿产生任何不良影响。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到已发表的信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到已发表的信息。
蛋白质结合
根据体外结合研究，地尔硫卓与约 70-80% 的血浆蛋白结合。据信，约 40% 的药物以具有临床意义的浓度与 α-1-糖蛋白结合，而约 30% 与白蛋白结合。毒性数据：LD50 = 740 mg/kg（小鼠口服） 药物相互作用：地尔硫卓与普萘洛尔相互作用，抑制首过代谢，降低口服清除率，导致普萘洛尔浓度升高。可能需要降低普萘洛尔的剂量。（数据来自表格）地尔硫卓与环孢素相互作用，增加环孢素的浓度。开始服用地尔硫卓后，应减少环孢素的剂量，并监测环孢素的血药浓度。（数据来自表格）地尔硫卓与丙吡胺和氟卡尼存在相互作用，通过叠加抑制心肌收缩力导致心力衰竭。（数据来自表格）应尽可能避免使用，尤其是在心肌功能受损的患者中。（表格摘录）地尔硫卓与胺碘酮和氟卡尼存在相互作用，通过累积抑制窦房结功能和房室结传导导致窦性停搏和心脏传导阻滞。联合使用这些药物时必须格外谨慎。（表格摘录）有关地尔硫卓的更多完整数据（共15种药物相互作用），请访问HSDB记录页面。地尔硫卓通常耐受性良好。常见副作用包括头痛、头晕、潮红和水肿。患有病态窦房结综合征、心脏传导阻滞或低血压的患者禁用。心力衰竭患者应谨慎使用。

[1]. Diltiazem facilitates inactivation of single L-type calcium channels in guinea pig ventricular myocytes. Jpn Heart J. 2003 Nov;44(6):1005-14.

[2]. S Lin Tang, et l. Structural Basis for Diltiazem Block of a Voltage-Gated Ca2+ Channel. Mol Pharmacol. 2019 Oct; 96(4): 485-492.

[3]. L-type calcium channel inhibitor diltiazem prevents aneurysm formation by blood pressure-independent anti-inflammatory effects. Hypertension. 2013 Dec;62(6):1098-104.

[4]. Diltiazem pharmacokinetics in the rat and relationship between its serum concentration and uterine and cardiovascular effects. Br J Pharmacol. 1987 Aug; 91(4): 735-745.

治疗用途
地尔硫卓……可降低首次发生非Q波心肌梗死且不适合使用β-肾上腺素能受体拮抗剂的患者再次发生心肌梗死的概率。……地尔硫卓……已被证实可缓解雷诺氏病症状。……地尔硫卓……可单独使用或与其他药物联合用于治疗高血压。（美国产品标签中包含）……注射用地尔硫卓适用于治疗室上性心动过速。地尔硫卓……可迅速将阵发性室上性心动过速（包括与旁路传导通路相关的心动过速，例如预激综合征[WPW]或Lown-Ganong-Levine [LGL]）转复为窦性心律，尤其适用于迷走神经刺激无效的患者{161}，且房室结折返是维持心动过速所必需的{125}。注射用地尔硫卓……也可暂时控制房扑或房颤患者的快速心室率。……/美国产品标签包含/
有关地尔硫卓（16种类型）治疗用途的更完整数据，请访问HSDB记录页面。

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药物警告
缓释钙通道阻滞剂的毒性可能在给药12小时后出现。所有服用过量缓释钙通道阻滞剂的患者，即使无症状，也应住院观察。/钙通道阻滞剂/
对于严重高血压患者，停用钙通道阻滞剂可能诱发心肌梗死，即使是既往无心绞痛或心肌梗死病史的患者。已有报道称，在接受缺血性胸痛治疗且冠状动脉造影正常的患者中，停用钙通道阻滞剂后出现心绞痛加重和心肌梗死。钙通道阻滞剂
对于存在心室功能障碍、窦房结或房室结传导障碍或收缩压低于90 mmHg的患者，禁用地尔硫卓，尤其是静脉注射。静脉注射地尔硫卓最常见的不良心血管反应是症状性或无症状性低血压，临床试验中分别发生于3.2%和4.3%的患者。服用口服地尔硫卓的患者中，约有 1% 或更少会出现低血压或体位性低血压。如果出现症状性低血压，应立即采取适当的治疗措施（例如，头低位、补液）。低血压的发生是由于地尔硫卓对血管平滑肌的血管扩张作用。在临床试验中，接受静脉注射地尔硫卓的患者中有 1.7% 出现血管扩张或潮红；而接受口服地尔硫卓的患者中，这一比例约为 1% 或更少。有关地尔硫卓药物警告（共 18 条）的更完整数据，请访问 HSDB 记录页面。

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药效学
地尔硫卓是一种抗高血压药和血管扩张剂，其作用机制是通过舒张血管平滑肌来降低血压。这与长期治疗效果相关，因为降低血压可以降低致命性和非致命性心血管事件的风险，主要是卒中和心肌梗死。地尔硫卓抑制心肌和血管平滑肌细胞去极化过程中细胞外钙离子流入细胞膜。地尔硫卓被归类为负性肌力药物（降低心肌收缩力）和负性变时药物（降低心率）。由于地尔硫卓可以降低心率，因此也被认为是一种心率调节剂。地尔硫卓通过降低血压、全身血管阻力、心率血压乘积和冠状动脉血管阻力，同时增加冠状动脉血流量，发挥其血液动力学效应。地尔硫卓可以降低离体组织中的窦房结和房室传导，并在离体标本中表现出负性肌力作用。在室上性心动过速中，地尔硫卓可延长房室结不应期。由于降压幅度与高血压程度相关，地尔硫卓的降压作用在高血压患者中最为显著。在一项针对原发性高血压患者的随机、双盲、平行组、剂量反应研究中，服用120、240、360和540 mg地尔硫卓的患者舒张压分别降低了1.9、5.4、6.1和8.6 mmHg，而安慰剂组仅降低了2.6 mmHg。在另一项针对慢性稳定性心绞痛患者的随机、双盲研究中，与安慰剂组相比，睡前服用不同剂量的地尔硫卓可改善患者在给药21小时后的运动耐量。 NORDIL 研究评估了地尔硫卓在降低高血压患者心血管疾病发病率和死亡率方面的治疗效果。在以致命性和非致命性卒中、心肌梗死及其他心血管死亡为复合主要终点时，地尔硫卓组的致命性和非致命性卒中发生率降低了 25%。尽管这一结果的临床意义尚不明确，但提示地尔硫卓可能对高血压患者的卒中具有保护作用。
地尔硫卓游离碱是一种非二氢吡啶类钙通道阻滞剂，用于治疗高血压、慢性稳定性心绞痛和房性心律失常。它是苯并噻唑烷衍生物。有通用名药物和商品名药物（卡地平）。它是研究钙通道药理学的重要工具。

C22H26N2O4S

414.52

414.161

42399-41-7

Diltiazem hydrochloride;33286-22-5;Diltiazem malate;144604-00-2;Diltiazem-d6;1242184-41-3

39186

White to off-white solid powder

1.3±0.1 g/cm3

594.4±50.0 °C at 760 mmHg

104-106°C (lit.)

313.3±30.1 °C

0.0±1.7 mmHg at 25°C

1.621

3.63

84.38

0

6

7

29

565

2

CC(=O)O[C@@H]1[C@@H](SC2=CC=CC=C2N(C1=O)CCN(C)C)C3=CC=C(C=C3)OC

HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N

InChI=1S/C22H26N2O4S/c1-15(25)28-20-21(16-9-11-17(27-4)12-10-16)29-19-8-6-5-7-18(19)24(22(20)26)14-13-23(2)3/h5-12,20-21H,13-14H2,1-4H3/t20-,21+/m1/s1

(2S,3S)-5-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]thiazepin-3-yl acetate

CRD 401 DiltiazemCRD-401 DilticardCRD401 Dilzen

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~100 mg/mL (~241.24 mM)
H2O : < 0.1 mg/mL

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.03 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。