地尔硫卓 (200 µM) 在适度数量的脉冲中会导致依赖于使用的阻塞 [1]。地尔硫卓通过加速动作电位期间的失活来降低 Ca2+ 流入，而使用依赖性阻塞是由于长时间保持关闭的通道数量增加引起的。

地尔硫卓（100 mg/kg；口服；持续 4 周）以独立于血压的方式预防主动脉瘤形成[3]。地尔硫卓通过对单核细胞具有独立于血压的抗炎作用来抑制小鼠主动脉瘤的生长[3]。给予地尔硫卓（2 mg/kg；IV）的大鼠显示 T1/2 为 61.2 分钟，CLel 为 3.2 mL/min[4]。

动物/疾病模型：雄性ApoE−/−小鼠，血管紧张素II诱导的动脉瘤[3]
剂量：100 mg/kg
给药途径：口服，溶于饮用水中，持续4周
实验结果：显著减少血管重塑，同时降低血压。

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动物/疾病模型：大鼠（200-250 g）[4]
剂量：2 mg/kg（药代动力学/PK分析）
给药途径：静脉注射
实验结果：半衰期（T1/2）（61.2 min），清除率（CLel）（3.2 mL/min）

吸收、分布和排泄
地尔硫卓易于从胃肠道吸收。最低治疗血浆地尔硫卓浓度范围为 50 至 200 ng/mL。口服 360 mg 缓释制剂后，3 至 4 小时内即可在血浆中检测到药物，血浆峰浓度在给药后 11 至 18 小时达到。同时进食不影响地尔硫卓的峰浓度和全身暴露量。由于肝脏首过代谢，口服给药后的绝对生物利用度约为 40%，但由于首过效应的个体差异较大，其值在 24% 至 74% 之间。肝功能不全患者的生物利用度可能会增加。
由于其代谢广泛，尿液中仅能检测到 2% 至 4% 的原药。
健康志愿者尿液中的主要代谢产物是N-单去甲基地尔硫卓，其次是去乙酰N,O-二去甲基地尔硫卓、去乙酰N-单去甲基地尔硫卓和去乙酰地尔硫卓；然而，DTZ及其代谢产物的尿排泄量似乎存在较大的个体差异。
健康男性志愿者单次静脉注射地尔硫卓后，其表观分布容积约为305 L。
健康男性志愿者单次静脉注射地尔硫卓后，其全身清除率约为65 L/h。恒速静脉输注后，全身清除率降至48 L/h。
地尔硫卓的蛋白结合率为80-90%，分布容积约为5.3 L/kg。口服地尔硫卓后，其清除遵循一级动力学，半衰期为 5-10 小时，与摄入量无关。然而，在缓释制剂中，由于持续的胃肠道吸收，吸收峰值时间会延迟，半衰期也可能显著延长。
尽管口服后地尔硫卓等药物的吸收几乎完全，但由于首过肝脏代谢，其生物利用度会降低，在某些情况下甚至显著降低。这些药物的作用在口服给药后 30-60 分钟内即可显现。重复口服给药时，由于肝脏代谢饱和，生物利用度和半衰期可能会增加。地尔硫卓的主要代谢产物是去乙酰地尔硫卓，其血管扩张效力约为地尔硫卓的1/2。
地尔硫卓可分泌到人乳中。
本研究对正常兔以及轻度和中度叶酸诱导肾衰竭兔口服地尔硫卓后，地尔硫卓及其主要代谢产物去乙酰地尔硫卓（DAD）的药代动力学变化进行了研究。实验中，兔口服地尔硫卓10 mg/kg（n=6）。采用高效液相色谱法测定血浆中地尔硫卓和DAD的浓度。结果显示，轻度和中度叶酸诱导肾衰竭兔的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）和最大血浆浓度（Cmax）均显著升高。在轻度和中度叶酸诱导的肾衰竭兔模型中，地尔硫卓与DAD的代谢物比值显著降低。地尔硫卓的分布容积（Vd）和总清除率（CLt）也显著降低。地尔硫卓的消除速率常数（β）在叶酸诱导的肾衰竭兔模型中显著降低，而DAD的消除速率常数则显著升高。这些结果表明，地尔硫卓的肝脏代谢受到抑制……。
研究了地尔硫卓在兔眼结膜下和局部给药后的药代动力学。地尔硫卓能够成功渗透至兔眼房水。局部给药后房水峰浓度为3.8±0.4 μg/ml，结膜下注射后为15.3±1.1 μg/ml。两种情况下，给药后 1.5 小时均达到血浆药物浓度峰值。

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代谢/代谢物
地尔硫卓首过代谢广泛，这解释了其相对较低的口服生物利用度。它主要通过 CYP3A4 进行 N-去甲基化。CYP2D6 负责 O-去甲基化，酯酶介导去乙酰化。健康志愿者血浆中代谢物的循环水平存在较大的个体差异。在健康志愿者中，血浆中的主要循环代谢物是 N-单去甲基地尔硫卓、去乙酰地尔硫卓和去乙酰 N-单去甲基地尔硫卓，它们都具有药理活性。去乙酰地尔硫卓保留了母体化合物约 25-50% 的药理活性。去乙酰地尔硫卓可进一步转化为去乙酰地尔硫卓N-氧化物或去乙酰O-去甲基地尔硫卓。N-单去甲基地尔硫卓可进一步代谢为N,O-二去甲基地尔硫卓。去乙酰N-单去甲基地尔硫卓可进一步代谢为去乙酰N,O-二去甲基地尔硫卓，后者可发生葡萄糖醛酸化或硫酸化。地尔硫卓可被CYP2D6进行O-去甲基化，生成O-去甲基地尔硫卓。
地尔硫卓的主要代谢产物是去乙酰地尔硫卓，其血管扩张效力约为地尔硫卓的1/2。
地尔硫卓在肝脏和肝外组织中广泛代谢。去乙酰地尔硫卓 (M1) 和 N-去甲基地尔硫卓 (MA) 是地尔硫卓的两种主要碱性代谢物，它们保留了药理活性。该药物在成人患者长期服用后会损害自身的代谢。
地尔硫卓已知的代谢物包括 O-去甲基地尔硫卓和 N-去甲基地尔硫卓。
地尔硫卓由 CYP3A4 酶代谢，并作为其抑制剂发挥作用。
半衰期：3.0 - 4.5 小时

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生物半衰期
单次或多次口服给药后，血浆消除半衰期约为 3.0 至 4.5 小时。半衰期可能随剂量和肝功能损害程度略有延长。单次或多次服用缓释片后，地尔硫卓的表观消除半衰期为 6 至 9 小时。单次静脉注射后，血浆消除半衰期约为3.4小时。药理活性代谢物的消除半衰期比地尔硫卓长。口服地尔硫卓后的清除遵循一级动力学，半衰期为5-10小时……

毒性概述
地尔硫卓可能通过改变离子通道结构、抑制离子门控机制和/或干扰肌浆网释放钙离子，与维拉帕米类似，抑制细胞外钙离子通过心肌细胞和血管平滑肌细胞膜的内流。由此导致心肌平滑肌细胞收缩过程受到抑制，进而引起冠状动脉和全身动脉扩张，改善心肌组织的氧气输送。

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肝毒性
地尔硫卓治疗与血清转氨酶水平轻度短暂升高发生率较低相关，通常无症状，即使继续治疗也常可恢复正常。由地尔硫卓引起的临床表现明显的急性肝损伤伴黄疸较为罕见，仅有零星病例报告。在大量药物性肝损伤病例系列研究中，钙通道阻滞剂很少被提及。大多数归因于地尔硫卓的病例都具有较短的潜伏期（3至14天），并伴有发热、皮疹和嗜酸性粒细胞增多等超敏反应特征。肝损伤的类型从胆汁淤积型到肝细胞型不等。黄疸通常不出现，即使出现也通常较轻。尚未有自身抗体形成的报道。因此，地尔硫卓引起的肝损伤很可能是特异性的，通常较轻且具有自限性，停药后4至8周内即可恢复。急性肝损伤被列为地尔硫卓产品标签中可能出现的不良事件。
可能性评分：C（可能但罕见，是临床上明显的肝损伤的原因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
根据有限的数据，婴儿摄入的地尔硫卓量很小，预计不会对母乳喂养的婴儿造成任何不良影响。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
根据体外结合研究，地尔硫卓与血浆蛋白的结合率约为70-80%。约40%的药物被认为以具有临床意义的浓度与α-1-糖蛋白结合，而约30%的药物与白蛋白结合。

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毒性数据
LD₅₀=740mg/kg（小鼠口服）

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相互作用
地尔硫卓与普萘洛尔相互作用，通过抑制首过代谢降低口服清除率，导致普萘洛尔浓度升高。可能需要减少普萘洛尔的剂量。（数据来自表格）
地尔硫卓与环孢素相互作用，增加环孢素的浓度。开始服用地尔硫卓后，应减少环孢素的剂量；并监测环孢素的浓度。（数据来自表格）
地尔硫卓与丙吡胺、氟卡尼相互作用，通过叠加抑制心肌收缩力导致心力衰竭。（数据来自表格）应尽可能避免使用，尤其是在心肌功能受损的患者中。/摘自表格/
地尔硫卓与胺碘酮、氟卡尼存在相互作用，通过叠加抑制窦房结功能和房室结传导，导致窦性停搏和心脏传导阻滞。联合用药时务必极其谨慎。/摘自表格/
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[1]. Diltiazem facilitates inactivation of single L-type calcium channels in guinea pig ventricular myocytes. Jpn Heart J. 2003 Nov;44(6):1005-14.

[2]. S Lin Tang, et l. Structural Basis for Diltiazem Block of a Voltage-Gated Ca2+ Channel. Mol Pharmacol. 2019 Oct; 96(4): 485-492.

[3]. L-type calcium channel inhibitor diltiazem prevents aneurysm formation by blood pressure-independent anti-inflammatory effects. Hypertension. 2013 Dec;62(6):1098-104.

[4]. Diltiazem pharmacokinetics in the rat and relationship between its serum concentration and uterine and cardiovascular effects. Br J Pharmacol. 1987 Aug; 91(4): 735-745.

治疗用途
地尔硫卓……可降低首次发生非Q波心肌梗死且不适合使用β-肾上腺素能受体拮抗剂的患者再次发生心肌梗死的概率。
……地尔硫卓……已被证实可缓解雷诺氏病症状。
地尔硫卓……可单独使用或与其他药物联合使用，用于治疗高血压。（已包含在美国产品标签中）
……注射用地尔硫卓适用于治疗室上性心动过速。地尔硫卓……可使阵发性室上性心动过速（包括与旁路传导通路相关的心动过速，例如Wolff-Parkinson-White [WPW] 综合征或Lown-Ganong-Levine [LGL] 综合征）迅速转复为窦性心律，尤其适用于迷走神经刺激无效的患者{161}，且房室结折返是维持心动过速的必要条件{125}。注射用地尔硫卓……也可暂时控制房扑或房颤患者的快速心室率。……/美国产品标签包含/
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药物警告
缓释钙通道阻滞剂的毒性作用可能在服用后12小时以上出现。所有缓释钙通道阻滞剂过量患者均应入院观察，即使无症状。/钙通道阻滞剂/
即使既往无心绞痛或心肌梗死病史，严重高血压患者停用钙通道阻滞剂也可能诱发心肌梗死。已有报道称，在接受缺血性胸痛治疗且冠状动脉造影正常的患者中，停用钙通道阻滞剂后出现心绞痛加重和心肌梗死。钙通道阻滞剂
对于存在心室功能障碍、窦房结或房室结传导障碍以及收缩压低于 90 mmHg 的患者，不应使用地尔硫卓治疗，尤其是静脉注射。
静脉注射地尔硫卓最常见的不良心血管反应是症状性或无症状性低血压，临床试验中分别有 3.2% 和 4.3% 的患者出现这种情况。口服地尔硫卓的患者中，约 1% 或更少出现低血压或体位性低血压。如果出现症状性低血压，应立即采取适当的治疗措施（例如，将患者置于头低脚高位、扩容）。低血压的发生是由于地尔硫卓对血管平滑肌的血管舒张作用所致。在临床试验中，接受静脉注射地尔硫卓的患者中，1.7%出现血管扩张或潮红；而接受口服地尔硫卓的患者中，这一比例约为1%或更低。
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药效学
地尔硫卓是一种抗高血压和血管扩张剂，其作用机制是通过放松血管平滑肌来降低血压。这与长期治疗效果相关，因为降低血压可以降低致命性和非致命性心血管事件的风险，主要是中风和心肌梗死。地尔硫卓抑制心肌和血管平滑肌细胞膜在去极化过程中胞外钙离子的流入。地尔硫卓被归类为负性肌力药（降低心肌收缩力）和负性变时药（降低心率）。地尔硫卓也被认为是一种控制心率的药物，因为它能降低心率。地尔硫卓通过降低血压、全身血管阻力、心率血压乘积和冠状动脉血管阻力，同时增加冠状动脉血流量，发挥血液动力学作用。地尔硫卓可降低离体组织中的窦房结和房室传导，并在离体标本中表现出负性肌力作用。在室上性心动过速中，地尔硫卓可延长房室结不应期。由于血压降低的幅度与高血压的程度相关，因此地尔硫卓的降压作用在高血压患者中最为显著。在一项针对原发性高血压患者的随机、双盲、平行组、剂量反应研究中，分别服用120、240、360和540 mg地尔硫卓的患者舒张压分别降低了1.9、5.4、6.1和8.6 mmHg。安慰剂组患者的舒张压仅降低了2.6 mmHg。在另一项针对慢性稳定性心绞痛患者的随机、双盲研究中，与安慰剂组相比，睡前服用不同剂量的地尔硫卓均在21小时后提高了患者的运动耐量。在NORDIL高血压患者研究中，评估了地尔硫卓在降低心血管疾病发病率和死亡率方面的治疗效果。当采用致命性和非致命性卒中、心肌梗死及其他心血管死亡的综合主要终点时，地尔硫卓组的致命性和非致命性卒中发生率降低了25%。尽管这一效应的临床意义尚不明确，但提示地尔硫卓可能对高血压患者的脑卒中具有保护作用。

C22H26N2O4S

414.52

414.161

42399-41-7

Diltiazem hydrochloride;33286-22-5;Diltiazem malate;144604-00-2;Diltiazem-d6;1242184-41-3

39186

White to off-white solid powder

1.3±0.1 g/cm3

594.4±50.0 °C at 760 mmHg

104-106°C (lit.)

313.3±30.1 °C

0.0±1.7 mmHg at 25°C

1.621

3.63

84.38

0

6

7

29

565

2

CC(=O)O[C@@H]1[C@@H](SC2=CC=CC=C2N(C1=O)CCN(C)C)C3=CC=C(C=C3)OC

HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N

InChI=1S/C22H26N2O4S/c1-15(25)28-20-21(16-9-11-17(27-4)12-10-16)29-19-8-6-5-7-18(19)24(22(20)26)14-13-23(2)3/h5-12,20-21H,13-14H2,1-4H3/t20-,21+/m1/s1

(2S,3S)-5-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]thiazepin-3-yl acetate

CRD 401 DiltiazemCRD-401 DilticardCRD401 Dilzen

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~100 mg/mL (~241.24 mM)
H2O : < 0.1 mg/mL

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.03 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。