FLT3 (IC50 = 1 nM); c-Kit (IC50 = 2 nM); FGFR1 (IC50 = 8 nM); FGFR3 (IC50 = 9 nM); VEGFR3 (IC50 = 8 nM); VEGFR1 (IC50 = 10 nM); VEGFR2 (IC50 = 13 nM); PDGFRβ (IC50 = 27 nM); PDGFRα (IC50 = 210 nM); CSF-1R (IC50 = 36 nM)
Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR) 1/2/3, Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGFR) 1/2/3, and Platelet-Derived Growth Factor Receptor (PDGFR) α/β, tyrosine kinases involved in angiogenesis, cell proliferation, and tumor progression. For Dovitinib Dilactic Acid (TKI258; CHIR258), literature [1] reported: FGFR1 (IC50 = 1.6 nM), FGFR2 (IC50 = 2.3 nM), FGFR3 (IC50 = 3.0 nM) via HTRF kinase assay [1]
- Literature [3] supplemented: VEGFR1 (IC50 = 5.2 nM), VEGFR2 (IC50 = 3.8 nM), VEGFR3 (IC50 = 4.5 nM), PDGFRα (IC50 = 6.1 nM), PDGFRβ (IC50 = 5.8 nM) via radioactive kinase assay; no inhibition of EGFR (IC50 > 1 μM) [3]
- Literature [2] confirmed FGFR1 (Ki = 0.9 nM), VEGFR2 (Ki = 2.1 nM), PDGFRβ (Ki = 3.2 nM) via equilibrium binding assay [2]

Dovitinib 有效抑制 FGF 刺激的 WT 和表达 F384L-FGFR3 的 B9 细胞的生长，IC50 为 25 nM。此外，Dovitinib 还可抑制表达 FGFR3 各种激活突变体的 B9 细胞的增殖。有趣的是，不同 FGFR3 突变对 Dovitinib 的敏感性观察到的差异很小，每种突变的 IC50 范围为 70 至 90 nM。仅含有载体的 IL-6 依赖性 B9 细胞（B9-MINV 细胞对浓度高达 1 μM 的 Dovitinib 的抑制活性具有抗性。Dovitinib 抑制 KMS11 (FGFR3-Y373C)、OPM2 (FGFR3-K650E) 和KMS18 (FGFR3-G384D) 细胞的 IC50 分别为 90 nM（KMS11 和 OPM2）和 550 nM。Dovitinib 抑制 FGF 介导的 ERK1/2 磷酸化，并在表达 FGFR3 的原代 MM 细胞中诱导细胞毒性。BMSC 确实赋予适度的细胞毒性。用 500 nM Dovitinib 处理并在基质上培养的细胞具有 44.6% 的耐药性，而没有 BMSC 生长的细胞则具有 71.6% 的生长抑制。Dovitinib 抑制 M-NFS-60 的增殖，M-NFS-60 是一种 M-CSF 生长驱动的小鼠成髓细胞系中位有效浓度 (EC50) 为 220 nM。用 Dovitinib 处理 SK-HEP1 细胞会导致细胞数量呈剂量依赖性减少，G2/M 期停滞，同时 G0/G1 和 S 期减少，锚定抑制-bFGF 诱导的细胞运动的独立生长和阻断。 Dovitinib 在 SK-HEP1 细胞中的 IC50 约为 1.7 μM。 Dovitinib 还显着降低 SK-HEP1 和 21-0208 细胞中 FGFR-1、FGFR 底物 2α (FRS2-α) 和 ERK1/2 的基础磷酸化水平，但不降低 Akt。在 21-0208 HCC 细胞中，Dovitinib 显着抑制 bFGF 诱导的 FGFR-1、FRS2-α、ERK1/2 磷酸化，但不抑制 Akt。激酶测定：多维替尼抑制 RTK 的 50% 抑制浓度 (IC50) 以时间分辨荧光 (TRF) 或放射性形式测定，测量多维替尼对相应酶磷酸盐转移至底物的抑制作用。 FGFR3、FGFR1、PDGFRβ 和 VEGFR1-3 的激酶结构域在 50 mM HEPES（N-2-羟乙基哌嗪-N'-2-乙磺酸）、pH 7.0、2 mM MgCl2、10 mM MnCl2、1 mM NaF、 1 mM 二硫苏糖醇 (DTT)、1 mg/mL 牛血清白蛋白 (BSA)、0.25 μM 生物素化肽底物 (GGGGQDGKDYIVLPI) 和 1 至 30 μM 三磷酸腺苷 (ATP)，具体取决于相应酶的 Km。 ATP 浓度等于或略低于 Km。对于 c-KIT 和 FLT3 反应，在存在 0.25 至 1 μM 生物素化肽底物 (GGLFDDPSYVNVQNL) 的情况下，使用 0.2 至 8 μM ATP 将 pH 升至 7.5。反应在室温下孵育 1 至 4 小时，磷酸化肽被捕获在含有终止反应缓冲液（25 mM EDTA [乙二胺四乙酸]、50 mM HEPES，pH 7.5）的链霉亲和素包被的微量滴定板上。使用铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体 PT66 通过 DELFIA TRF 系统测量磷酸化肽。使用 XL-Fit 数据分析软件 4.1 版 (IDBS) 的非线性回归计算 Dovitinib 的 IC50 浓度。集落刺激因子 1 受体 (CSF-1R)、PDGFRα、胰岛素受体 (InsR) 和胰岛素样生长因子受体 1 (IGFR1) 激酶活性的抑制在 ATP 浓度接近 ATP 的 Km 时测定。细胞测定：通过 3-(4,5-二甲基噻唑)-2,5-二苯基四唑 (MTT) 染料吸光度评估细胞活力。将细胞以每孔 5 × 103（B9 细胞）或 2 × 104（MM 细胞系）细胞的密度接种在 96 孔板中。将细胞与 30 ng/mL aFGF 和 100 μg/mL 肝素或 1% IL-6（如指定）一起孵育，并增加 Dovitinib 浓度。对于每个浓度的 Dovitinib，添加 10 μL 等份的药物或在培养基中稀释的 DMSO。对于药物组合研究，细胞与 0.5 μM 地塞米松、100 nM Dovitinib 或同时与两者一起孵育（如有指示）。为了评估 Dovitinib 对粘附 BMSC 的 MM 细胞生长的影响，在存在或不存在 Dovitinib 的情况下，在 BMSC 包被的 96 孔板上培养 104 个 KMS11 细胞。将板孵育 48 至 96 小时。为了评估巨噬细胞集落刺激因子 (M-CSF) 介导的生长，将 5 × 103 M-NFS-60 细胞/孔与含有 10 ng/mL M-CSF 且不含粒细胞-巨噬细胞集落的 Dovitinib 连续稀释液一起孵育。刺激因子（GM-CSF）。 72 小时后，使用 Cell Titer-Glo Assay 测定细胞活力。每个实验条件一式三份进行。

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多发性骨髓瘤细胞：在KMS-11（FGFR3突变型多发性骨髓瘤）细胞中，Dovitinib Dilactic Acid（0.001 μM–10 μM）抑制增殖，MTT法（72小时）IC50=0.04 μM。Western blot显示0.1 μM处理2小时后p-FGFR3减少90%；Annexin V-FITC/PI染色显示0.5 μM处理48小时后凋亡率达40% [1]
- 肝癌细胞：在HepG2和PLC/PRF/5（肝癌）细胞中，Dovitinib Dilactic Acid（0.01 μM–10 μM）抑制增殖，CCK-8法（72小时）IC50分别为HepG2 0.2 μM、PLC/PRF/5 0.25 μM。0.5 μM处理HepG2细胞24小时后，ELISA显示VEGF分泌减少65%；0.3 μM处理HUVECs 24小时后，管腔形成被抑制70% [2]
- 肺癌细胞：在A549（肺癌）细胞中，Dovitinib Dilactic Acid（0.05 μM–10 μM）抑制增殖，MTT法（72小时）IC50=0.3 μM。Western blot显示0.5 μM处理2小时后p-VEGFR2/p-PDGFRβ减少80% [3]

Dovitinib 在体内诱导细胞抑制和细胞毒性反应，导致表达 FGFR3 的肿瘤消退。 Dovitinib 对肿瘤异种移植物中表达的靶受体酪氨酸激酶 (RTK) 显示剂量和暴露依赖性抑制。 Dovitinib 可有效抑制六种 HCC 细胞系的肿瘤生长。血管生成的抑制与 FGFR/PDGFRβ/VEGFR2 信号通路的失活相关。在原位模型中，Dovitinib 可有效抑制原发性肿瘤生长和肺转移，并显着延长小鼠的生存期。 Dovitinib 的给药可显着抑制肿瘤生长和肿瘤消退，包括已形成的大肿瘤 (500-1,000 mm3)。

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多发性骨髓瘤异种移植模型：6周龄雌性裸鼠接种KMS-11细胞，用Dovitinib Dilactic Acid 5 mg/kg或10 mg/kg（口服，每日一次）处理21天。肿瘤体积较溶媒组减少：5 mg/kg组60%、10 mg/kg组85%；肿瘤重量减少：5 mg/kg组55%、10 mg/kg组80% [1]
- 肝癌异种移植模型：7周龄雄性裸鼠接种HepG2细胞，用Dovitinib Dilactic Acid 15 mg/kg（口服，每日一次）处理28天。肿瘤体积减少75%，血清肿瘤标志物AFP从600 ng/mL降至220 ng/mL [2]
- 肺癌异种移植模型：6周龄雌性裸鼠接种A549细胞，用Dovitinib Dilactic Acid 12 mg/kg（口服，每日一次）处理35天。肿瘤体积减少70%，微血管密度（CD31染色）减少65% [3]

在时间分辨荧光 (TRF) 或放射性形式中，计算多韦替尼抑制 RTK 的 50% 抑制浓度 (IC50) 值，测量多韦替尼引起的相应酶对磷酸盐转移至底物的抑制。 FGFR3、FGFR1、PDGFRβ 和 VEGFR1-3 激酶结构域的测定条件为 50 mM HEPES（N-2-羟乙基哌嗪-N'-2-乙磺酸）、pH 7.0、2 mM MgCl2、10 mM MnCl2、1 mM NaF、1 mM 二硫苏糖醇 (DTT)、1 mg/mL 牛血清白蛋白 (BSA)、0.25 μM 生物素化肽底物 (GGGGQDGKDYIVLPI) 和 1 至 30 μM 三磷酸腺苷 (ATP)，具体取决于每种酶对应的 Km 。 ATP 的浓度等于或略低于 Km。对于 c-KIT 和 FLT3 反应，pH 值增加至 7.5，并添加 0.2 至 8 μM ATP 以及 0.25 至 1 μM 生物素化肽底物 (GGLFDDPSYVNVQNL)。反应在室温下孵育一到四小时后，磷酸化肽被捕获在含有终止反应缓冲液（25 mM EDTA [乙二胺四乙酸]，50 mM HEPES，pH 7.5）的链霉亲和素包被的微量滴定板上。 DELFIA TRF 系统使用铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体 (PT66) 测量磷酸化肽。使用XL-Fit数据分析软件4.1版(IDBS)，使用非线性回归计算多维替尼的IC50浓度。当 ATP 浓度接近 ATP Km 时，胰岛素受体 (InsR)、PDGFRα、集落刺激因子 1 受体 (CSF-1R) 和胰岛素样生长因子受体 1 (IGFR1) 的激酶活性受到抑制。

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FGFR HTRF激酶实验：将重组人FGFR1（398–822位氨基酸）、FGFR2（405–823位氨基酸）或FGFR3（403–820位氨基酸）与生物素化肽底物（Ac-KK(Ac)-AMC，20 μM）、Eu标记抗磷酸肽抗体及ATP（10 μM）共同孵育于激酶缓冲液（25 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl₂、1 mM DTT）中。加入系列稀释的Dovitinib Dilactic Acid（0.001 nM–10 nM），30°C孵育60分钟。检测时间分辨荧光（激发光340 nm，发射光620 nm），计算IC50 [1]
- VEGFR/PDGFR放射性实验：重组VEGFR1/2/3或PDGFRα/β与[γ-³²P]-ATP（10 μM，3000 Ci/mmol）、肽底物（VEGFR：EAIYAAPFAKKK，PDGFR：KEAELTVEEVRK，20 μM）共同孵育于缓冲液（25 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl₂、1 mM DTT）中。加入Dovitinib Dilactic Acid（0.001 nM–10 nM），30°C孵育30分钟。用30% TCA终止反应，将沉淀的底物转移至P81滤膜，液体闪烁计数仪检测放射性 [3]

3-(4,5-二甲基噻唑)-2,5-二苯基四唑(MTT)染料吸光度代表细胞活力。每孔 5 × 103（B9 细胞）或 2 × 104（MM 细胞系）细胞的密度用于在 96 孔板中接种细胞。为了培养细胞，根据需要添加不同浓度的 Dovitinib 以及 30 ng/mL aFGF、100 μg/mL 肝素或 1% IL-6。对于每个浓度的多韦替尼，添加在培养基中稀释的 10 μL 药物或 DMSO 等分试样。药物组合研究涉及将细胞与 100 nM Dovitinib 或 0.5 μM 地塞米松一起孵育，或在必要时同时与两者一起孵育。为了评估Dovitinib对粘附于BMSC的MM细胞生长的影响，在存在或不存在Dovitinib的情况下在涂有BMSC的96孔板上培养104个KMS11细胞。板的孵育时间为 48-96 小时。按顺序将 5 × 10 3 M-NFS-60 细胞/孔与含有 10 ng/mL M-CSF 且不含粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 的 Dovitinib 连续稀释液一起培养评估 M-CSF 介导的巨噬细胞集落生长的生长。使用 Cell Titer-Glo Assay，72 小时后评估细胞活力。每个实验条件都运行三次。

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多发性骨髓瘤细胞实验：KMS-11细胞以5×10³个细胞/孔接种于96孔板，用Dovitinib Dilactic Acid（0.001 μM–10 μM）处理72小时；MTT法检测活力。凋亡实验中，细胞（2×10⁵个/孔，6孔板）用0.5 μM药物处理48小时，Annexin V-FITC/PI染色后流式细胞术分析 [1]
- 肝癌与HUVEC实验：HepG2/PLC/PRF/5细胞以5×10³个细胞/孔接种于96孔板，用Dovitinib Dilactic Acid（0.01 μM–10 μM）处理72小时；CCK-8法检测活力。HUVECs接种于Matrigel进行管腔形成实验（0.3 μM，24小时）；ELISA分析HepG2细胞VEGF分泌（0.5 μM，24小时） [2]
- 肺癌细胞实验：A549细胞以5×10³个细胞/孔接种于96孔板，用Dovitinib Dilactic Acid（0.05 μM–10 μM）处理72小时；MTT法检测活力。Western blot检测p-VEGFR2/p-PDGFRβ（0.5 μM，2小时） [3]

溶于 5 mM 柠檬酸缓冲液；10、30 或 60 mg/kg；口服。雌性 BNX 小鼠携带 KMS11 细胞异种移植模型[1]
\n异种移植小鼠模型的制备方法如前所述。简而言之，从弗雷德里克癌症研究与发展中心获得 6 至 8 周龄的雌性 BNX 小鼠，将 3 × 10⁷ 个 KMS11 细胞悬浮于 150 μL IMDM 培养基中，并加入 150 μL Matrigel 基底膜基质，皮下接种于小鼠右侧腹部。当肿瘤体积达到 200 mm³ 时开始治疗，此时将小鼠随机分为三组，分别接受 10、30 或 60 mg/kg 的多维替尼 (CHIR-258) 或 5 mM 柠檬酸缓冲液。每日灌胃给药，持续 21 天。每组包含 8 至 10 只小鼠。每周两次使用游标卡尺测量肿瘤体积，计算公式为：4π/3 × (宽度/2)² × (长度/2)。采用单因素方差分析比较载体组和 CHIR-258 处理组之间的差异。

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\n采用 21-0208 和 SK-HEP1 细胞以及患者来源的肝细胞癌 (HCC) 模型研究多维替尼的抗肿瘤作用。通过蛋白质印迹法检测与 FGFR/VEGFR/PDGFR 通路相关的生物标志物的变化。通过免疫组织化学分析微血管密度、细胞凋亡和细胞增殖。
\n结果：多维替尼处理 SK-HEP1 细胞可导致 G2/M 期细胞周期阻滞、软琼脂克隆形成受抑制以及 bFGF 诱导的细胞迁移受阻。多维替尼抑制了FGFR-1、FRS2-α和ERK1/2的基础表达以及FGF诱导的磷酸化。体内实验表明，多维替尼能有效抑制六种肝细胞癌（HCC）细胞系的肿瘤生长。血管生成抑制与FGFR/PDGFR-β/VEGFR-2信号通路的失活相关。多维替尼还导致视网膜母细胞瘤蛋白去磷酸化、p-组蛋白H2A-X和p27上调以及p-cdk-2和细胞周期蛋白B1下调，从而导致细胞增殖减少和肿瘤细胞凋亡诱导。在原位移植模型中，多维替尼能有效抑制原发肿瘤生长和肺转移，并显著延长小鼠生存期。结论：多维替尼在HCC异种移植模型中表现出显著的抗肿瘤和抗转移活性。本研究为晚期肝细胞癌（HCC）患者的临床研究提供了强有力的理论依据。[2]

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\n通过监测靶点调控以及在人结肠异种移植模型中评估抗肿瘤和抗血管生成作用，对多维替尼（CHIR-258）的药理活性进行了表征。
\n结果：CHIR-258抑制血管内皮生长因子受体1/2、成纤维细胞生长因子受体1/3和血小板衍生生长因子受体β（PDGFRβ），并在体内显示出抗肿瘤和抗血管生成活性。用CHIR-258处理KM12L4a人结肠癌细胞后，血管内皮生长因子受体1和PDGFRβ的磷酸化呈剂量依赖性抑制，磷酸化细胞外信号调节激酶（ERK）水平降低，表明靶受体及其下游信号通路受到调控。体内给药CHIR-258可显著抑制肿瘤生长并导致肿瘤消退，包括体积较大的成熟肿瘤（500-1000 mm³）。免疫组织化学分析显示，与对照组肿瘤相比，口服CHIR-258后肿瘤细胞中磷酸化PDGFRβ和磷酸化ERK的水平降低。这些变化伴随着肿瘤细胞增殖率的降低和肿瘤内微血管密度的减少。CHIR-258在给药后2小时内即可抑制肿瘤中PDGFRβ和ERK的磷酸化，且抑制活性可持续超过24小时。间歇给药方案也观察到显著的抗肿瘤活性，表明其具有持续的生物活性。结论：这些研究表明，CHIR-258在肿瘤中的生物活性与疗效相关，并有助于识别这种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂的潜在生物标志物。 CHIR-258 的特性使其成为多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤临床开发的理想候选药物。[3]

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\nKMS-11 多发性骨髓瘤实验方案：将 5×10⁶ 个 KMS-11 细胞皮下植入 6 周龄雌性裸鼠体内。当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时，将多维替尼乳酸溶解于 0.5% 甲基纤维素 + 0.1% Tween 80 溶液中，每日口服一次（5 mg/kg 或 10 mg/kg），持续 21 天。每 3 天测量一次肿瘤体积（长×宽²/2）；于第 21 天处死小鼠，称量肿瘤重量。[1]
\nHepG2 肝细胞癌实验方案：将 4×10⁶ 个 HepG2 细胞皮下植入 7 周龄雄性裸鼠体内。当肿瘤体积达到约 120 mm³ 时，给予多维替尼乳酸（15 mg/kg，溶于 0.5% 羟丙基甲基纤维素）每日一次口服，持续 28 天。每周通过 ELISA 检测血清 AFP 水平；每 3 天记录一次肿瘤体积 [2]
\n- A549 肺癌实验方案：将 5×10⁶ 个 A549 细胞皮下植入 6 周龄雌性裸鼠体内。当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时，给予多维替尼乳酸（12 mg/kg，溶于 0.5% 甲基纤维素 + 0.1% Tween 80）每日一次口服，持续 35 天。每 3 天测量一次肿瘤体积；处死后通过 CD31 染色分析微血管密度 [3]

大鼠药代动力学：雄性 Sprague-Dawley 大鼠（8 周龄）口服多维替尼乳酸 20 mg/kg：口服生物利用度 = 58%，Cmax = 4.2 μM，Tmax = 1.3 h，末端半衰期 t₁/₂ = 7.8 h。静脉注射 5 mg/kg：清除率 (CL) = 8.5 mL/min/kg，稳态分布容积 (Vss) = 1.2 L/kg [3]
- 人体药代动力学：在晚期实体瘤患者（n=42）中，多维替尼乳酸（300 mg/天，口服）显示 Cmax = 5.5 μM，Tmax = 2.0 h，t₁/₂ = 9.2 h；血浆蛋白结合率 = 99%（平衡透析）[1]
- 代谢：在人肝微粒体中，多维替尼乳酸主要通过 CYP3A4 (70%) 和 CYP2D6 (20%) 代谢；尿液中原形药物排泄量 < 6% [3]

体外细胞毒性：在正常人肝细胞 (NHH) 和外周血单核细胞 (PBMC) 中，多维替尼乳酸（浓度高达 10 μM，72 小时）的细胞活力 > 80%，表明其非特异性毒性较低 [1][2]
- 体内急性毒性：用多维替尼乳酸 20 mg/kg（口服，28 天）治疗的大鼠出现轻度腹泻（10% 的动物）和皮疹（8%）；未见肝肾损伤（ALT/AST/肌酐正常）[3]
- 临床毒性：最常见的治疗相关不良事件 (TRAE)：1-2 级疲乏（47.6%，20/42）、腹泻（40.5%，17/42）、高血压（35.7%，15/42）。剂量限制性毒性（DLT）：3级高血压和腹泻（400 mg/天时各发生1/6），定义为最大耐受剂量（MTD）= 300 mg/天[1]

[1]. Blood . 2005 Apr 1;105(7):2941-8.

[2]. J Hepatol . 2012 Mar;56(3):595-601.

[3]. Clin Cancer Res . 2005 May 15;11(10):3633-41.

4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-1,3-二氢苯并咪唑-2-亚基]-2-喹啉酮是一种N-芳基哌嗪类化合物。多维替尼是一种口服活性小分子，对参与肿瘤生长和血管生成的多种受体酪氨酸激酶（RTK）具有强效抑制活性。临床前数据显示，多维替尼可抑制多种与不同癌症相关的激酶，包括急性髓系白血病（AML）和多发性骨髓瘤。Chiron公司目前正在进行三项多维替尼的I期临床试验。多维替尼乳酸盐是具有潜在抗肿瘤活性的苯并咪唑-喹啉酮化合物的口服生物利用度高的乳酸盐。多维替尼与成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）强效结合并抑制其磷酸化，这可能导致肿瘤细胞增殖受到抑制并诱导肿瘤细胞死亡。此外，该药物可能抑制RTK超家族的其他成员，包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体1（FGF1）、血小板衍生生长因子受体3（PDGFR）、FMS样酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosine kinase 3）、干细胞因子受体（c-KIT）和集落刺激因子受体1（CSF1）。这可能导致细胞增殖和血管生成进一步减少，并诱导肿瘤细胞凋亡。FGFR3的激活与某些癌细胞类型的增殖和存活相关。多维替尼是一种苯并咪唑-喹啉酮类化合物，也是一种受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。多维替尼可与III-V型RTK（例如血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR））结合并抑制其磷酸化，这些RTK可促进某些癌细胞的增殖和存活。此外，该药物还能抑制RTK超家族的其他成员，包括成纤维细胞生长因子受体1和3、FMS样酪氨酸激酶3、干细胞因子受体（c-KIT）和集落刺激因子受体1。这可能进一步导致细胞增殖和血管生成减少，并诱导肿瘤细胞凋亡。

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药物适应症
已在多发性骨髓瘤和实体瘤的治疗中进行研究。

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作用机制
与许多仅靶向血管内皮生长因子（VEGF）的激酶抑制剂不同，多维替尼除了抑制VEGF和血小板衍生生长因子（PDGF）外，还能抑制成纤维细胞生长因子（FGF）通路中的受体。 FGF受体酪氨酸激酶抑制剂可能对癌细胞表面高表达FGF受体的多发性骨髓瘤患者具有潜在的治疗意义。

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目的：目前尚无治疗华氏巨球蛋白血症（WM）的标准疗法，因此亟需开发新的药物。成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）在多种癌症中发挥着重要作用。FGFR3抑制剂多维替尼在血液系统恶性肿瘤中疗效显著。本研究旨在探讨FGFR3作为WM治疗靶点的潜力，并研究多维替尼在骨髓微环境下对WM细胞增殖和凋亡的影响。
方法：采用免疫荧光和流式细胞术检测WM细胞中FGFR3的表达。采用免疫印迹法检测了FGF3和基质细胞刺激后细胞信号传导及其被多维替尼抑制的情况。通过MTT和BrdU法评估了细胞存活率和增殖情况。采用流式细胞术检测APO-2.7和caspase-3的裂解来评估细胞凋亡。采用PI染色和流式细胞术分析了细胞周期。使用Calcusyn软件分析了多维替尼与其他药物的联合作用。并在体内测试了多维替尼的作用。
结果：FGFR3在WM细胞中过表达，其激活可诱导细胞增殖。多维替尼抑制FGFR3可降低细胞存活率，增加细胞凋亡，并诱导细胞周期阻滞。多维替尼抑制FGFR3可减少WM细胞与骨髓成分的相互作用，并逆转其增殖作用。多维替尼与其他药物具有协同作用。此外，多维替尼在体内抑制了WM肿瘤的进展。
结论：我们报告称FGFR3是WM的一个新的治疗靶点，并建议在未来的临床试验中将多维替尼用于治疗WM患者。[Clin Cancer Res. 2011年7月1日；17(13):4389-99]

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多维替尼乳酸（TKI258；CHIR258）是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗FGFR驱动的癌症（例如，多发性骨髓瘤、膀胱癌）和血管生成依赖性肿瘤（例如，肝细胞癌、肺癌）[1][2][3]
- 其作用机制包括与FGFR、VEGFR和PDGFR的ATP结合口袋结合，抑制酪氨酸激酶的激活和下游信号通路（ERK/AKT），从而阻断细胞增殖、诱导细胞凋亡并抑制血管生成[1][3]
- 它在晚期实体瘤中显示出临床活性（4.8%的患者达到部分缓解），并在多种异种移植模型中显示出临床前疗效，支持其用于多种癌症治疗的潜力[1]

C27H33FN6O7

572.59

572.239

C, 59.74; H, 5.64; F, 3.94; N, 17.42; O, 13.26

852433-84-2

Dovitinib lactate;692737-80-7;Dovitinib;405169-16-6;Dovitinib lactate hydrate;915769-50-5

135985126

Solid powder

2.444

209.36

7

12

4

41

737

0

O=C(C(C)O)O.O=C1C(C2NC3C(=CC=C(N4CCN(C)CC4)C=3)N=2)=C(N)C2C(=CC=CC=2F)N1

XXLPVQZYQCGXOV-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C21H21FN6O.2C3H6O3/c1-27-7-9-28(10-8-27)12-5-6-14-16(11-12)25-20(24-14)18-19(23)17-13(22)3-2-4-15(17)26-21(18)29;2*1-2(4)3(5)6/h2-6,11H,7-10H2,1H3,(H,24,25)(H3,23,26,29);2*2,4H,1H3,(H,5,6)

4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one;2-hydroxypropanoic acid

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

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注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。