| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Cereblon; targeted RNA degrader
Dovitinib-RIBOTAC targets the microRNA precursor pre-miR-21, a short non-coding RNA that regulates genes involved in apoptosis, proliferation, and metastasis. Elevated miR-21 expression is associated with poor prognosis in breast, lung, and other cancers. The compound binds specifically to a structural motif within pre-miR-21 and recruits cellular ribonucleases to cleave and inactivate the target RNA. By degrading pre-miR-21, it reduces mature miR-21 levels, thereby derepressing tumor suppressor genes and inhibiting cancer cell invasion and metastasis. Dovitinib also targets several receptor tyrosine kinases (RTKs) including FGFR, PDGFR, and VEGFR, but its RNA-binding activity is the primary mechanism for miR-21 degradation. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
将已知药物重新编程以针对新的靶点，并使其活性和选择性优于经典靶点，是一项极具挑战性的任务。通过研究RNA折叠与已知小分子药物之间的结合相互作用，并挖掘由此产生的人类RNA数据集，我们发现受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂多维替尼能够结合microRNA-21的前体（pre-miR-21）。我们利用多维替尼作为RNA识别元件，构建了一种嵌合化合物，该化合物还能募集RNase L以诱导pre-miR-21的催化降解，从而对多维替尼进行了针对pre-miR-21的合理重编程。通过增强其固有的RNA靶向活性并降低其对细胞内经典RTK蛋白靶点的效力，该嵌合化合物将对pre-miR-21的选择性提高了2500倍，从而缓解了由miR-21过表达引起的三阴性乳腺癌和Alport综合征小鼠模型的疾病进展。因此，靶向降解可以显著提高选择性，即使在不同的生物分子之间也是如此，例如蛋白质与 RNA[1]。
体外实验表明，Dovitinib-RIBOTAC（0.2-5 uM）可显著降低MDA-MB-231三阴性乳腺癌细胞中成熟miR-21的水平，该结果通过实时定量PCR（qPCR）检测得出。1 uM的Dovitinib-RIBOTAC处理24小时后，成熟miR-21-5p的水平较DMSO对照组降低了70%以上。这导致细胞侵袭能力受到抑制（Matrigel侵袭实验中细胞侵袭能力降低高达80%），且在低微摩尔浓度下不影响细胞活力。同时观察到miR-21靶基因（如PTEN和PDCD4）的表达上调。Dovitinib-RIBOTAC在降低miR-21水平方面比单独使用Dovitinib更有效且更具选择性，这证实了RIBOTAC的作用机制。在浓度≤5 uM时，未观察到对正常细胞的显著细胞毒性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，Dovitinib-RIBOTAC（56 mg/kg，腹腔注射，隔日一次，持续30天）在乳腺癌异种移植小鼠模型（MDA-MB-231）中表现出显著的抗肿瘤活性。与载体或单独使用dovitinib相比，肿瘤生长显著受到抑制（TGI >70%）。在Alport综合征小鼠模型中，Dovitinib-RIBOTAC（56 mg/kg，腹腔注射，隔日一次，持续42天）可稳定尿白蛋白浓度，并降低肾组织中成熟和前体miR-21的水平，表明其具有疾病修饰作用。小鼠体重维持在正常范围内，且未观察到明显的毒性反应。这些结果验证了RNA靶向治疗作为miR-21驱动疾病的一种有效策略。
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| 酶活实验 |
采用微尺度热泳 (MST) 或表面等离子共振 (SPR) 技术进行非细胞 RNA 结合实验。将合成的 pre-miR-21 RNA (50 nM) 用荧光染料标记。在结合缓冲液（20 mM HEPES pH 7.5、150 mM NaCl、5 mM MgCl2）中加入浓度递增的 Dovitinib-RIBOTAC (0.1-1000 nM)。在 25℃ 孵育 10 分钟后，测量 MST 信号以确定结合亲和力 (KD)。该化合物通常对 pre-miR-21 表现出亚微摩尔级的亲和力。使用乱序 RNA 序列的对照实验显示结合极少。或者，也可以使用重组 RNase L 进行体外切割实验来测量 RNA 降解活性。
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| 细胞实验 |
细胞内 miR-21 降解实验：将 MDA-MB-231 细胞接种于 6 孔板（3×10⁵ 个细胞/孔），培养基为含 10% FBS 的 DMEM。24 小时后，用 Dovitinib-RIBOTAC（0.2、1、5 uM）处理细胞 24-48 小时。使用 TRIzol 试剂提取总 RNA（包括小 RNA）。使用 U6 snRNA 作为内参，通过 TaqMan 实时定量 PCR 检测成熟 miR-21 的水平。使用特异性茎环引物检测 pre-miR-21 的水平。侵袭实验中，细胞处理 48 小时后，以 5×10⁴ 个细胞/孔的密度接种于 Matrigel 包被的 Transwell 小室中。24 小时后，用结晶紫染色并计数侵袭细胞。 Dovitinib-RIBOTAC 在 1 uM 浓度下可减少 70-80% 的侵袭。
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| 动物实验 |
MDA-MB-231乳腺癌异种移植模型：将5×10⁶个细胞悬浮于100 μL Matrigel/PBS中，皮下接种于6-8周龄的雌性NOD/SCID小鼠。当肿瘤体积达到约100-150 mm³（第10-14天）时，将小鼠随机分组（n=8）。Dovitinib-RIBOTAC以10% DMSO/40% PEG300/5% Tween-80/45%生理盐水配制，并以56 mg/kg的剂量隔日腹腔注射，连续30天（共15次）。对照组分别注射溶剂或Dovitinib（56 mg/kg）。每3-4天使用游标卡尺测量肿瘤体积。在研究终点，切除肿瘤并称重。提取肿瘤组织中的总RNA进行miR-21 qPCR分析。采集血液样本进行药代动力学分析。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
小鼠（CD-1）药代动力学研究表明，静脉注射（10 mg/kg）后，Dovitinib-RIBOTAC 具有中等血浆暴露量。末端半衰期（t½）约为 1-2 小时。腹腔注射（56 mg/kg）后，血药浓度峰值（Cmax）在 0.5-1 小时达到，估计生物利用度（F%）为 30-50%（腹腔注射与静脉注射比较）。分布容积（Vd）中等（1-2 L/kg），表明药物分布于组织中。血浆蛋白结合率 >90%。该化合物主要通过 CYP3A4 代谢。清除率（CL）为 1-2 L/h/kg。主要消除途径是肝脏代谢和胆汁排泄。不到 5% 的药物以原形经尿液排出。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
多维替尼-RIBOTAC的临床前毒理学数据表明其安全性良好。在一项为期14天的小鼠重复给药毒性研究中，未观察到不良反应剂量（NOAEL）为56 mg/kg（腹腔注射，隔日一次）。在100 mg/kg剂量下，观察到轻微的胃肠道反应（稀便、食欲减少）和肝酶（ALT、AST）的短暂升高。未检测到显著的hERG抑制（IC50 >10 μM）。该化合物在Ames试验中未显示致突变性。已知多维替尼在治疗剂量（500 mg/天）下可引起人类恶心、呕吐、腹泻和疲劳，但RIBOTAC在研究中以较低剂量给药。应采取标准安全操作预防措施（戴手套、穿实验服、佩戴护目镜）。避免孕妇接触，因为多维替尼可能对胎儿造成伤害。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Dovitinib-RIBOTAC（CAS：2759351-68-1）是一种研究级靶向RNA降解剂，也称为Dovitinib RIBOTAC。纯度通常≥95%（HPLC法测定）。该化合物可溶于DMSO（130 mg/mL）。储存条件为-20℃，避光，并置于氮气保护下以防止降解。Dovitinib-RIBOTAC不同于传统的PROTAC（降解蛋白质），属于RIBOTAC（核糖核酸酶靶向嵌合体）。它靶向pre-miR-21，一种与癌症转移、纤维化和其他疾病相关的microRNA。该化合物已用于乳腺癌和Alport综合征的研究。它并非获批药物，仅供研究使用。CAS 2759351-68-1为游离碱形式。 TFA 盐形式也存在（CAS 2759351-69-2）。
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| 分子式 |
C51H56FN9O10S
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|---|---|
| 分子量 |
1006.11
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| 精确质量 |
1005.385
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| CAS号 |
2759351-68-1
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| 相关CAS号 |
Dovitinib-RIBOTAC TFA;2759351-69-2
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| PubChem CID |
163321293
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| 密度 |
1.395±0.06 g/cm3(Predicted)
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| LogP |
4.8
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| tPSA |
273
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| 氢键供体(HBD)数目 |
7
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| 氢键受体(HBA)数目 |
17
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| 可旋转键数目(RBC) |
23
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| 重原子数目 |
72
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| 分子复杂度/Complexity |
1950
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
S1/C(/C(C(=O)OCC)=C(/C/1=C/C1C=CC(=C(C=1)O)OCCOCCOCCOCCNC(NCCN1CCN(C2=CC=C3C(=C2)NC(C2C(NC4C=CC=C(C=4C=2N)F)=O)=N3)CC1)=O)O)=N\C1C=CC=CC=1
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| InChi Key |
YTBJOOVFCGXASL-MYYQOHSPSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C51H56FN9O10S/c1-2-70-50(65)44-46(63)41(72-49(44)56-33-7-4-3-5-8-33)30-32-11-14-40(39(62)29-32)71-28-27-69-26-25-68-24-23-67-22-16-55-51(66)54-15-17-60-18-20-61(21-19-60)34-12-13-36-38(31-34)58-47(57-36)43-45(53)42-35(52)9-6-10-37(42)59-48(43)64/h3-14,29-31,62-63H,2,15-28H2,1H3,(H,57,58)(H3,53,59,64)(H2,54,55,66)/b41-30-,56-49?
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| 化学名 |
ethyl (5Z)-5-[[4-[2-[2-[2-[2-[2-[4-[2-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-1H-quinolin-3-yl)-3H-benzimidazol-5-yl]piperazin-1-yl]ethylcarbamoylamino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]-3-hydroxyphenyl]methylidene]-4-hydroxy-2-phenyliminothiophene-3-carboxylate
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| 别名 |
Dovitinib-RIBOTAC; 2759351-68-1; CHEMBL5170938; SCHEMBL24233192; CS-0227294; ethyl (5Z)-5-[[4-[2-[2-[2-[2-[2-[4-[2-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-1H-quinolin-3-yl)-3H-benzimidazol-5-yl]piperazin-1-yl]ethylcarbamoylamino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]-3-hydroxyphenyl]methylidene]-4-hydroxy-2-phenyliminothiophene-3-carboxylate
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： (1). 本产品在运输和储存过程中需避光。 (2). 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO :~130 mg/mL (~129.21 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 0.9939 mL | 4.9696 mL | 9.9393 mL | |
| 5 mM | 0.1988 mL | 0.9939 mL | 1.9879 mL | |
| 10 mM | 0.0994 mL | 0.4970 mL | 0.9939 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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