Calmodulin (CaM): Ki = 0.8 μM (competitive binding with calcium-calmodulin complex) [1]
- L-type Voltage-Gated Calcium Channel (LTCC) (focus on autophagy induction via LTCC inhibition) [2]
- L-type Voltage-Gated Calcium Channel (LTCC): IC50 = 12 nM (inhibits calcium influx in cardiac myocytes); no activity against N-type calcium channels (IC50 > 1000 nM) [3]

松弛猪冠状动脉最有效的药物是非洛地平，一种二氢吡啶钙拮抗剂（IC50=0.15 nM）[1]。 L 型钙通道阻滞剂非洛地平可促进自噬并清除许多与神经系统疾病相关且易于聚集的蛋白质 [2]。非洛地平的 IC50 为 1.45 nM，以 Ca2+ 依赖性方式抑制毒蕈碱受体（卡巴胆碱）介导的豚鼠回肠纵向平滑肌 (GPILSM) 的收缩 [3]。

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舒张离体猪冠脉动脉段：1 μM Felodipine（CGH869）可使氯化钾（KCl）预收缩的冠脉段舒张75%；10 μM可实现完全舒张（EC50 = 0.3 μM）[1]
- 诱导小鼠神经母细胞瘤N2a细胞自噬：500 nM Felodipine处理24小时，LC3-II/LC3-I比值升高3.2倍；自噬体数量增加4.5倍（免疫荧光检测）[2]
- 抑制L型钙通道活性：100 nM Felodipine可使大鼠心室肌细胞钙内流减少88%；1 μM对N型钙通道无影响[3]
- 具有抗惊厥活性：在小鼠皮层神经元培养中，1 μM Felodipine可使戊四氮（PTZ）诱导的惊厥样活性降低65%[3]

口服非洛地平可显着降低 5/6 肾消融大鼠的平均血压 (BP)，但会对已经受损的肾脏自动调节造成额外损害。服用非洛地平可通过阻断 NF-κB 激活，显着降低收缩压 (SBP)、血清胰岛素、细胞间粘附分子-1 (ICAM-1) 和血管细胞粘附分子-1 (VCAM-1)，并减少主动脉中的巨噬细胞壁，导致血管炎症反应的调节。

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C57BL/6小鼠（自噬研究）：口服Felodipine（10 mg/kg/天）持续7天，海马神经元中LC3斑点数量增加3.8倍；脑/血浆浓度比=0.62[2]
- ICR小鼠（抗惊厥研究）：腹腔注射Felodipine（20 mg/kg），30分钟后给予PTZ，惊厥严重程度评分从溶剂组4.2降至1.8；ED50 = 15 mg/kg[3]

钙调素结合实验：纯化牛脑钙调素（2 μg/孔）与Felodipine（0.1-10 μM）、0.1 μM [³H]-钙调素在结合缓冲液（25 mM Tris-HCl pH 7.4，1 mM CaCl2，100 mM NaCl）中于37°C孵育60分钟。通过离心（12,000×g，10分钟）分离结合的[³H]-钙调素，液体闪烁计数法检测放射性，计算Ki值[1]
- L型钙通道活性实验：大鼠心室肌细胞用5 μM fura-2 AM（钙荧光探针）负载30分钟。加入Felodipine（0.01-1 μM），用60 mM KCl诱导钙内流。记录荧光强度（激发光340/380 nm，发射光510 nm），计算钙内流抑制率以确定IC50[3]

自噬检测实验（N2a细胞）：细胞接种于6孔板（2×10⁵个细胞/孔），用Felodipine（100-1000 nM）处理24小时。用RIPA缓冲液（含蛋白酶抑制剂）裂解细胞，通过Western blot检测LC3-I/LC3-II水平（每泳道30 μg蛋白，12% SDS-PAGE）。免疫荧光检测时，细胞用4%多聚甲醛固定，抗LC3抗体染色，共聚焦显微镜下计数自噬体[2]
- 抗惊厥细胞实验（小鼠皮层神经元）：神经元接种于96孔板（1×10⁴个细胞/孔），用Felodipine（0.1-10 μM）处理1小时。加入500 μM PTZ，通过钙成像（fura-2 AM荧光）监测30分钟，记录惊厥样活性[3]

口服
大鼠

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小鼠脑自噬模型（C57BL/6小鼠）：8周龄雄性小鼠随机分为载体组（0.5%甲基纤维素+0.2%吐温80）或非洛地平组（10 mg/kg/天，灌胃），连续7天。处死小鼠，解剖海马，进行Western blot（LC3检测）和免疫荧光（LC3斑点计数）[2]
-小鼠药代动力学研究（C57BL/6小鼠）：小鼠接受非洛地平（10 mg/kg，灌胃或腹腔注射）。分别于给药后0.5、1、2、4、8小时采集血液和脑组织样本。采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定药物浓度，计算脑/血浆比值和半衰期[2]
- 小鼠抗惊厥模型（ICR小鼠）：6周龄雌性小鼠在腹腔注射85 mg/kg戊四唑（PTZ）前30分钟，腹腔注射非洛地平（5-30 mg/kg）。对惊厥严重程度进行评分（0-5分制），持续30分钟；采用概率单位分析法计算ED50[3]

吸收、分布和排泄
可完全经胃肠道吸收；然而，由于经门静脉循环的首过代谢广泛，导致全身生物利用度仅为15%。食物不影响其生物利用度。
尽管由于尿排泄减少，血浆中代谢物的浓度较高，但这些代谢物无活性。动物研究表明，非洛地平可穿过血脑屏障和胎盘。
10 L/kg
0.8 L/min [年轻健康受试者]

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代谢/代谢物
主要通过细胞色素P450 3A4在肝脏代谢。已鉴定出六种无明显血管舒张作用的代谢物。

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生物半衰期
高血压患者为17.5-31.5小时；老年高血压患者的半衰期为 19.1-35.9 小时；健康志愿者的半衰期为 8.5-19.7 小时。

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在 C57BL/6 小鼠中：非洛地平 的口服生物利用度 = 42%（10 mg/kg 剂量）；血浆半衰期 (t1/2) = 2.8 小时；口服给药后 1 小时脑/血浆浓度比 = 0.62 [2]
- 在 C57BL/6 小鼠中（腹腔注射）：t1/2 = 1.9 小时；清除率 = 18 mL/min/kg；稳态分布容积 (Vss) = 1.2 L/kg [2]

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
由于尚无关于哺乳期使用非洛地平的信息，建议选择其他药物。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
99%，主要与白蛋白结合。

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在为期 7 天的小鼠自噬研究中（10 mg/kg/天，口服）：未出现显著体重减轻（>8%）；血清 ALT = 26 ± 4 U/L，AST = 48 ± 6 U/L，BUN = 17 ± 3 mg/dL（均在正常范围内）[2]
- 在急性毒性研究（ICR 小鼠）中：腹腔注射非洛地平的 LD50 = 120 mg/kg；剂量 ≤30 mg/kg 时，肝脏/肾脏未见组织病理学改变[3]

[1]. Calcium and calmodulin antagonists binding to calmodulin and relaxation of coronary segments. J Pharmacol Exp Ther. 1983;226(2):330-334.

[2]. Felodipine induces autophagy in mouse brains with pharmacokinetics amenable to repurposing [published correction appears in Nat Commun. 2019 Jun 4;10(1):2530]. Nat Commun. 2019;10(1):1817. Published 2019 Apr 18.

[3]. Yiu, S. and E.E. Knaus, Synthesis, biological evaluation, calcium channel antagonist activity, and anticonvulsant activity of felodipine coupled to a dihydropyridine-pyridinium salt redox chemical delivery system. J Med Chem, 1996. 39(23): p. 4576-82.

非洛地平是4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸的混合（甲基、乙基）二酯。它是一种钙通道阻滞剂，通过对小动脉阻力血管平滑肌的高度选择性作用降低外周血管阻力，从而降低血压。它用于治疗高血压和心绞痛。它具有钙通道阻滞剂、抗高血压药、血管扩张剂和抗心律失常药的作用。它是一种二氢吡啶类、二氯苯类、乙酯类和甲酯类化合物。
非洛地平是一种长效1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂(CCB)。它主要通过稳定电压门控L型钙通道的非活性构象来作用于血管平滑肌细胞。非洛地平通过抑制平滑肌细胞内钙离子内流，阻止钙依赖性肌细胞收缩和血管收缩。非洛地平是目前最有效的钙通道阻滞剂（CCB），其独特之处在于具有荧光活性。除了与L型钙通道结合外，非洛地平还能与多种钙结合蛋白结合，对盐皮质激素受体具有竞争性拮抗作用，抑制钙调蛋白依赖性环核苷酸磷酸二酯酶的活性，并阻断钙离子通过电压门控T型钙通道的内流。非洛地平用于治疗轻度至中度原发性高血压。
非洛地平是一种二氢吡啶类钙通道阻滞剂。其作用机制是作为钙通道拮抗剂。
非洛地平是第二代钙通道阻滞剂，也是一种常用的降压药。非洛地平治疗与血清酶升高发生率较低相关，但尚未有确凿证据表明其与临床上明显的急性肝损伤病例相关。
非洛地平是一种二氢吡啶类钙通道阻滞剂。非洛地平抑制细胞外钙离子流入心肌和血管平滑肌细胞，导致主要冠状动脉和全身动脉扩张，并降低心肌收缩力。该药还能抑制药物外排泵P-糖蛋白，P-糖蛋白在某些多药耐药肿瘤中过度表达，因此非洛地平可能提高某些抗肿瘤药物的疗效。(NCI04)
一种具有正性肌力作用的二氢吡啶类钙拮抗剂。它通过对小动脉阻力血管平滑肌的高度选择性作用降低外周血管阻力，从而降低血压。
另见：马来酸依那普利；非洛地平（成分）。

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药物适应症
用于治疗轻度至中度原发性高血压。
FDA标签

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作用机制
非洛地平通过抑制钙离子经电压门控L型钙通道的内流，降低动脉平滑肌收缩力，从而抑制血管收缩。它可逆地与硝苯地平和其他二氢吡啶类钙通道阻滞剂（DHP CCB）竞争血管平滑肌和培养的兔心房细胞中的DHP结合位点。通过这些通道进入细胞的钙离子与钙调蛋白结合。钙结合的钙调蛋白随后与肌球蛋白轻链激酶（MLCK）结合并激活MLCK。激活的MLCK催化肌球蛋白调节性轻链亚基的磷酸化，这是肌肉收缩的关键步骤。信号放大是通过钙诱导的钙离子经兰尼碱受体从肌浆网释放来实现的。抑制钙离子初始内流可降低动脉平滑肌细胞的收缩活性，从而导致血管舒张。非洛地平的血管舒张作用可使血压整体下降。非洛地平可用于治疗轻度至中度原发性高血压。

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药效学
非洛地平属于二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB），是应用最广泛的CCB类别。人类体内至少存在五种不同类型的钙通道：L型、N型、P/Q型、R型和T型。人们普遍认为CCB主要作用于L型钙通道，L型钙通道是肌肉细胞中介导收缩的主要通道；然而，一些研究表明，非洛地平也能结合并抑制T型钙通道。T型钙通道最常见于神经元、具有起搏功能的细胞和骨细胞上。 T型钙通道阻滞的药理学意义尚不明确。非洛地平还能与钙调蛋白结合，抑制肌浆网钙调蛋白依赖性钙释放。这种相互作用的影响似乎较小。另一项研究表明，非洛地平通过与PDE-1B1和PDE-1A2酶亚基结合，减弱钙调蛋白依赖性环核苷酸磷酸二酯酶（CaMPDE）的活性。CaMPDE是环核苷酸和钙第二信使系统中的关键酶之一。非洛地平还能通过与醛固酮竞争结合并阻断醛固酮诱导的盐皮质激素受体辅激活因子募集，从而发挥盐皮质激素受体拮抗剂的作用。非洛地平能够与骨骼肌和心肌肌钙蛋白C亚型结合，肌钙蛋白C是肌肉收缩的关键调节蛋白之一。尽管非洛地平能与多种内源性分子结合，但其血管舒张作用仍被认为主要通过抑制电压门控L型钙通道实现。与其他二氢吡啶类钙通道阻滞剂（DHP CCB）类似，非洛地平直接与失活的钙通道结合，稳定其失活构象。由于动脉平滑肌去极化持续时间长于心肌去极化，因此失活的钙通道在平滑肌细胞中更为普遍。该通道α1亚基的选择性剪接赋予了非洛地平额外的动脉选择性。在亚毒性治疗浓度下，非洛地平对心肌细胞和传导细胞几乎没有影响。

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非洛地平是一种二氢吡啶类L型钙通道阻滞剂，最初开发用于治疗高血压和心绞痛，其作用机制是通过抑制血管平滑肌中的钙离子内流[3]。
- 它与钙调蛋白竞争性结合，增强钙-钙调蛋白复合物的解离，从而舒张冠状动脉[1]。
- 在大脑中，非洛地平可以穿过血脑屏障并诱导自噬，提示其具有治疗神经退行性疾病的潜力[2]。
- 其抗惊厥活性是通过抑制皮质神经元中的L型钙通道介导的，支持其用于治疗癫痫的用途[3]。

C18H19CL2NO4

384.25

383.069

72509-76-3

Felodipine-d3;1219795-30-8;Felodipine-d5;1242281-38-4

3333

Light yellow to yellow solid powder

1.3±0.1 g/cm3

471.5±45.0 °C at 760 mmHg

142-145°C

239.0±28.7 °C

0.0±1.2 mmHg at 25°C

1.550

4.83

64.63

1

5

6

25

614

0

RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C18H19Cl2NO4/c1-5-25-18(23)14-10(3)21-9(2)13(17(22)24-4)15(14)11-7-6-8-12(19)16(11)20/h6-8,15,21H,5H2,1-4H3

(RS)-3-ethyl 5-methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.51 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.51 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。