(R)-(-)-Felodipine-d5   中文名称: 非洛地平-D5

药物化合物包括碳、氢和其他元素的稳定重同位素，在药物开发过程中主要作为定量示踪剂。由于氘化可能会影响药物的药代动力学和代谢特性，因此值得关注[1]。

吸收、分布和排泄
可完全经胃肠道吸收；然而，由于经门静脉循环的广泛首过代谢，其全身生物利用度仅为15%。食物不影响其生物利用度。
尽管由于尿排泄减少，血浆中代谢物的浓度较高，但这些代谢物无活性。动物研究表明，非洛地平可穿过血脑屏障和胎盘。
10 L/kg
0.8 L/min [年轻健康受试者]

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代谢/代谢物
主要通过细胞色素P450 3A4在肝脏代谢。已鉴定出六种无明显血管舒张作用的代谢物。

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生物半衰期
高血压患者为17.5-31.5小时；老年高血压患者的持续时间为 19.1-35.9 小时；健康志愿者的持续时间为 8.5-19.7 小时。

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
由于尚无关于哺乳期使用非洛地平的信息，建议选择其他药物。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合率
99%，主要与白蛋白结合。

[1]. Calcium and calmodulin antagonists binding to calmodulin and relaxation of coronary segments. J Pharmacol Exp Ther. 1983;226(2):330-334.

[2]. Felodipine induces autophagy in mouse brains with pharmacokinetics amenable to repurposing. Nat Commun. 2019 Apr 18;10(1):1817.

[3]. Felodipine induces autophagy in mouse brains with pharmacokinetics amenable to repurposing. Nat Commun. 2019 Apr 18;10(1):1817.

非洛地平是4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸的混合（甲基、乙基）二酯。它是一种钙通道阻滞剂，通过对小动脉阻力血管平滑肌的高度选择性作用降低外周血管阻力，从而降低血压。它用于治疗高血压和心绞痛。它具有钙通道阻滞剂、抗高血压药、血管扩张剂和抗心律失常药的作用。它是一种二氢吡啶类、二氯苯类、乙酯类和甲酯类化合物。
非洛地平是一种长效1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂(CCB)。它主要通过稳定电压门控L型钙通道的非活性构象来作用于血管平滑肌细胞。非洛地平通过抑制平滑肌细胞内钙离子内流，阻止钙依赖性肌细胞收缩和血管收缩。非洛地平是目前最有效的钙通道阻滞剂（CCB），其独特之处在于具有荧光活性。除了与L型钙通道结合外，非洛地平还能与多种钙结合蛋白结合，对盐皮质激素受体具有竞争性拮抗作用，抑制钙调蛋白依赖性环核苷酸磷酸二酯酶的活性，并阻断钙离子通过电压门控T型钙通道的内流。非洛地平用于治疗轻度至中度原发性高血压。
非洛地平是一种二氢吡啶类钙通道阻滞剂。其作用机制是作为钙通道拮抗剂。
非洛地平是第二代钙通道阻滞剂，也是一种常用的降压药。非洛地平治疗与血清酶升高发生率较低相关，但尚未有确凿证据表明其与临床上明显的急性肝损伤病例相关。
非洛地平是一种二氢吡啶类钙通道阻滞剂。非洛地平抑制细胞外钙离子流入心肌和血管平滑肌细胞，导致主要冠状动脉和全身动脉扩张，并降低心肌收缩力。该药还能抑制药物外排泵P-糖蛋白，P-糖蛋白在某些多药耐药肿瘤中过度表达，因此非洛地平可能提高某些抗肿瘤药物的疗效。(NCI04)
一种具有正性肌力作用的二氢吡啶类钙拮抗剂。它通过对小动脉阻力血管平滑肌的高度选择性作用降低外周血管阻力，从而降低血压。
另见：马来酸依那普利；非洛地平（成分）。

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药物适应症
用于治疗轻度至中度原发性高血压。
FDA标签

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作用机制
非洛地平通过抑制钙离子经电压门控L型钙通道的内流，降低动脉平滑肌收缩力，从而抑制血管收缩。它可逆地与硝苯地平和其他二氢吡啶类钙通道阻滞剂（DHP CCB）竞争血管平滑肌和培养的兔心房细胞中的DHP结合位点。通过这些通道进入细胞的钙离子与钙调蛋白结合。钙结合的钙调蛋白随后与肌球蛋白轻链激酶（MLCK）结合并激活MLCK。激活的MLCK催化肌球蛋白调节性轻链亚基的磷酸化，这是肌肉收缩的关键步骤。信号放大是通过钙诱导的钙离子经兰尼碱受体从肌浆网释放来实现的。抑制钙离子初始内流可降低动脉平滑肌细胞的收缩活性，从而导致血管舒张。非洛地平的血管舒张作用可使血压整体下降。非洛地平可用于治疗轻度至中度原发性高血压。

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药效学
非洛地平属于二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB），是应用最广泛的CCB类别。人类体内至少存在五种不同类型的钙通道：L型、N型、P/Q型、R型和T型。人们普遍认为CCB主要作用于L型钙通道，L型钙通道是肌肉细胞中介导收缩的主要通道；然而，一些研究表明，非洛地平也能结合并抑制T型钙通道。T型钙通道最常见于神经元、具有起搏功能的细胞和骨细胞上。 T型钙通道阻滞的药理学意义尚不明确。非洛地平还能与钙调蛋白结合，抑制肌浆网钙调蛋白依赖性钙释放。这种相互作用的影响似乎较小。另一项研究表明，非洛地平通过与PDE-1B1和PDE-1A2酶亚基结合，减弱钙调蛋白依赖性环核苷酸磷酸二酯酶（CaMPDE）的活性。CaMPDE是环核苷酸和钙第二信使系统中的关键酶之一。非洛地平还能通过与醛固酮竞争结合并阻断醛固酮诱导的盐皮质激素受体辅激活因子募集，从而发挥盐皮质激素受体拮抗剂的作用。非洛地平能够与骨骼肌和心肌肌钙蛋白C亚型结合，肌钙蛋白C是肌肉收缩的关键调节蛋白之一。尽管非洛地平能与多种内源性分子结合，但其血管舒张作用仍被认为主要通过抑制电压门控L型钙通道实现。与其他二氢吡啶类钙通道阻滞剂（DHP CCB）类似，非洛地平直接与失活的钙通道结合，稳定其失活构象。由于动脉平滑肌去极化持续时间长于心肌去极化，因此失活的钙通道在平滑肌细胞中更为普遍。通道α1亚基的选择性剪接赋予了非洛地平额外的动脉选择性。在治疗浓度下，非洛地平对心肌细胞和传导细胞几乎没有影响。

C18H14D5CL2NO4

389.28

388.1

1217744-87-0

3333

Typically exists as solid at room temperature

1.3±0.1 g/cm3

471.5±45.0 °C at 760 mmHg

239.0±28.7 °C

0.0±1.2 mmHg at 25°C

1.550

4.83

64.6

1

5

6

25

614

0

ClC1C(=CC=CC=1[C@@H]1C(C(=O)OC)=C(C)NC(C)=C1C(=O)OC([2H])([2H])C([2H])([2H])[2H])Cl

RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C18H19Cl2NO4/c1-5-25-18(23)14-10(3)21-9(2)13(17(22)24-4)15(14)11-7-6-8-12(19)16(11)20/h6-8,15,21H,5H2,1-4H3

5-O-ethyl 3-O-methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。