| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Ornithine decarboxylase
Ornithine decarboxylase (ODC). L‑Eflornithine binds irreversibly to the active site of ODC, forming a stable enzyme‑inhibitor complex. The KD is 1.3+/-0.3 microM and the Kinact is 0.15+/-0.03 min-¹. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
依氟鸟氨酸 (D/L-DFMO) 是鸟氨酸脱羧酶 (ODC) 的抑制剂，ODC 是真核生物多胺合成途径中的第一个酶。依氟鸟氨酸 (DFMO) 的两种对映异构体均能不可逆地抑制 ODC 的活性。两种依氟鸟氨酸对映异构体（L-依氟鸟氨酸和 D-依氟鸟氨酸）以时间和浓度依赖的方式降低 ODC 的活性。D-依氟鸟氨酸、L-依氟鸟氨酸和依氟鸟氨酸与酶-抑制剂复合物的抑制剂解离常数 (KD) 值分别为 28.3±3.4、1.3±0.3 和 2.2±0.4 µM。不可逆相的抑制剂失活常数 (Kinact) 对于 D-依氟鸟氨酸、L-依氟鸟氨酸和依氟鸟氨酸分别为 0.25±0.03、0.15±0.03 和 0.15±0.03 min⁻¹。用L-依氟鸟氨酸或D-依氟鸟氨酸处理人结肠肿瘤来源的HCT116细胞，可浓度依赖性地降低细胞内多胺水平[1]。体外实验表明，两种对映异构体的效力不同，其中L-对映异构体对靶酶鸟氨酸脱羧酶的亲和力高20倍[2]。L-依氟鸟氨酸对培养的冈比亚巴贝虫寄生虫也更有效[2]。
体外实验表明，L-依氟鸟氨酸可不可逆地抑制鸟氨酸脱羧酶（ODC）活性，导致细胞内多胺水平迅速下降。这种抑制作用会阻断细胞周期进程，并诱导快速分裂细胞（包括癌细胞和寄生虫）凋亡。L-对映体表现出立体选择性抑制作用；D-对映体的抑制效力则显著降低。该化合物可用于研究多胺在细胞生长、分化和凋亡中的作用。它还会影响受多胺水平调控的基因表达，例如c-Myc和p53。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
与D-依氟鸟氨酸相比，效力更强的L-依氟鸟氨酸在血浆和脑脊液中的含量显著降低。L-依氟鸟氨酸的典型血浆浓度约为D-对映体浓度的52%。L-依氟鸟氨酸和D-依氟鸟氨酸的典型口服清除率分别为17.4 L/h和8.23 L/h [2]。
在体内，外消旋体依氟鸟氨酸是一种获批用于治疗西非锥虫病（昏睡病）和减少女性面部多毛症的药物。L-对映体依氟鸟氨酸不单独用于治疗，而是用于研究其药理作用。在动物模型中，L-依氟鸟氨酸可消耗组织中的多胺，抑制肿瘤生长，并显示出抗寄生虫活性。它通常与其他药物联合使用以增强疗效。 |
| 酶活实验 |
外消旋二氟甲基鸟氨酸 (D/L-DFMO) 是鸟氨酸脱羧酶 (ODC) 的抑制剂，ODC 是真核生物多胺生物合成途径中的第一个酶。D/L-DFMO 是一种有效的抗寄生虫剂，并能抑制哺乳动物细胞的生长发育。纯化的人类 ODC 催化的鸟氨酸脱羧反应具有高度立体选择性。然而，两种 DFMO 对映体均以时间和浓度依赖的方式抑制 ODC 活性。用 L- 或 D-DFMO 处理后，即使透析去除游离抑制剂，ODC 活性也未能恢复。D-、L- 和 D/L-DFMO 形成酶-抑制剂复合物的解离常数 (KD) 值分别为 28.3±3.4 μM、1.3±0.3 μM 和 2.2±0.4 μM。这些 KD 值之间的差异具有统计学意义 (P < 0.05)。对于不可逆步骤，D-、L-和D/L-DFMO的抑制剂失活常数（Kinact）分别为0.25±0.03、0.15±0.03和0.15±0.03 min-1。这些数值之间无统计学显著差异（P > 0.1）。与D-鸟氨酸（IC50约为1.5 mM）相比，D-DFMO是ODC催化的L-鸟氨酸脱羧反应的更强效的抑制剂（IC50约为7.5 μM）。用L-或D-DFMO处理人结肠肿瘤来源的HCT116细胞，均可浓度依赖性地降低细胞内多胺含量。这些结果表明，DFMO的两种对映异构体均能不可逆地抑制ODC，并提示这种抑制作用可能通过共同的机制发生。两种对映异构体均能与鸟氨酸脱羧酶 (ODC) 形成酶-抑制剂复合物，但 L-DFMO 形成该复合物的概率比 D-DFMO 高 20 倍。L-和 D-对映异构体对 ODC 失活的不可逆反应速率相似。DFMO 对映异构体之间这种出乎意料的相似性，与底物鸟氨酸的高度立体选择性形成鲜明对比，似乎是由抑制剂的 α-取代基造成的。在某些临床应用中，D-对映异构体可能比 L-或 D/L-DFMO 具有优势，例如降低正常组织毒性。
ODC酶活性采用放射性测定法测定。将细胞裂解液或纯化的ODC与L-鸟氨酸（含[14C]-鸟氨酸）和磷酸吡哆醛在Tris-HCl缓冲液（pH 7.5）中于37℃孵育。加入不同浓度（0.01-1000 uM）的L-依氟鸟氨酸，并与酶预孵育0-60分钟，以使其发生不可逆抑制。加入底物启动反应，释放的14CO2被浸有氢氧化胺的滤纸捕获。计数放射性，并计算剩余酶活性。Kinact和Ki值由时间依赖性失活曲线确定。结合研究可使用放射性标记的依氟鸟氨酸，但通常酶活性测定就足够了。 |
| 细胞实验 |
将细胞（例如癌细胞系、寄生虫）培养于适宜的培养基中，并用浓度范围为 0.1 至 1000 μM 的 L-依氟鸟氨酸处理 24 至 72 小时。多胺水平通过丹酰化后的高效液相色谱法 (HPLC) 或液相色谱-串联质谱法 (LC-MS/MS) 测定。细胞活力通过 MTT 或 CellTiter-Glo 法评估。细胞周期分析通过碘化丙啶染色后的流式细胞术进行。细胞凋亡通过 Annexin V/PI 双染或 caspase-3/7 活性检测进行评估。细胞裂解液中鸟氨酸脱羧酶 (ODC) 活性的测定方法如上所述。对下游靶点（例如 c-Myc 和 p53）的影响通过蛋白质印迹法 (Western blot) 或定量 PCR (qPCR) 进行检测。
|
| 动物实验 |
本研究旨在描述25例晚期冈比亚锥虫昏睡病患者口服依氟鸟氨酸的立体选择性药代动力学特征。次要目标是确定有效清除冈比亚锥虫所需的血浆或脑脊液中L-和D-依氟鸟氨酸的浓度。患者被随机分配接受100 mg/kg体重（I组，n=12）或125 mg/kg体重（II组，n=13）的药物，每6小时一次，持续14天。采用立体选择性液相色谱法测定血浆和脑脊液样本中L-和D-依氟鸟氨酸的浓度。使用非线性混合效应模型描述血浆药代动力学特征。 L-依氟鸟氨酸的血浆浓度平均为D-对映体浓度的52%（95%置信区间[CI]：51%~54%；n=321）。L-和D-依氟鸟氨酸的典型口服清除率分别为17.4（95% CI：15.5~19.3）和8.23（95% CI：7.36~9.10）升/小时。这些差异可能是由于肠道吸收的立体选择性所致。依氟鸟氨酸对映体在脑脊液中的分布不具有立体选择性。治愈概率与血浆药物暴露量之间存在相关性，但L-对映体的相关性并不比总依氟鸟氨酸的相关性更显著。本研究或许可以解释为何既往使用外消旋依氟鸟氨酸治疗晚期人类非洲锥虫病（HAT）患者失败。更强效的 L-对映体在血浆和脑脊液中的浓度远低于 D-对映体。如果要进一步研究口服给药方案，则需要考虑依氟鸟氨酸的立体选择性药代动力学。[2]
体内疗效评估采用小鼠异种移植模型或锥虫病模型。L-依氟鸟氨酸以100-500 mg/kg的剂量，每日一次或两次口服或腹腔注射，疗程为7-21天。监测肿瘤体积或寄生虫血症。处死动物时测定组织（肝脏、肿瘤、脑组织）中的多胺水平。药代动力学研究包括在不同时间点采集血样，并通过液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定药物浓度。对于锥虫病模型，生存率和寄生虫血症是主要终点。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
口服依福鸟氨酸后，依福鸟氨酸的血浆峰浓度 (Cmax) 在给药后 3.5 小时达到 (Tmax)。食物（高脂肪和高热量）不影响依福鸟氨酸的 Cmax 和 AUC（浓度-时间曲线下面积）。将药片碾碎并加入标准布丁混合物中，对依福鸟氨酸的暴露量（Cmax 和 AUC6h）没有影响。在临床使用条件下，对于面部毛发过多的女性，单次或多次使用 13.9% (w/w) 依福鸟氨酸乳膏制剂后，平均经皮吸收量低于放射性剂量的 1%。临床使用条件包括在给予放射性标记剂量前 2 小时内剃须，以及其他形式的面部脱毛，例如剃毛、拔毛或镊子拔毛。每日两次给药，四天内即可达到稳态。在临床应用条件下，10名面部毛发过多的女性（n=10）每日两次涂抹0.5克乳膏（总剂量1.0克/天；相当于139毫克无水依福鸟氨酸盐酸盐），其稳态血药浓度峰值（Cmax）、谷浓度（Ctrough）和12小时药时曲线下面积（AUC12hr）分别约为10纳克/毫升、5纳克/毫升和92纳克·小时/毫升（以无水依福鸟氨酸盐酸盐游离碱计）。在稳态条件下，每日两次涂抹0.5克乳膏（总剂量1.0克/天），依福鸟氨酸的剂量标准化峰浓度（Cmax）和每日系统暴露量（AUC）预计分别比每日一次口服370毫克低约100倍和60倍。该化合物不经代谢，主要以原形经尿液排出。依福鸟氨酸的分布容积 (Vz/F) 为 24.3 L，清除率 (CL/F) 为 5.3 L/h。在临床应用条件下，对于面部多毛症女性患者，单次或多次使用 13.9% (w/w) 乳膏制剂后，依福鸟氨酸的平均经皮吸收量低于放射性剂量的 1%。临床应用条件包括在涂抹放射性标记药物前 2 小时内剃须。除了其他面部脱毛方法（如剪毛、拔毛或镊子拔毛）外，在临床使用条件下，对于面部毛发过多的女性（n=10），每日两次涂抹0.5克乳膏（总剂量1.0克/天；相当于139毫克无水依福鸟氨酸盐酸盐）后，以无水依福鸟氨酸盐酸盐游离碱表示的稳态Cmax、Ctrough和AUC12hr分别约为10纳克/毫升、5纳克/毫升和92纳克/毫升。 在稳态下，与每日370毫克相比，每日两次涂抹0.5克乳膏（总剂量1.0克/天）可使依福鸟氨酸的剂量标准化峰浓度（Cmax）和每日全身暴露量（AUC）分别降低约100倍和60倍。每日口服一次。 依氟尼汀不经代谢，以原形经尿液排出。 有关依氟尼汀（8种代谢物）的吸收、分布和排泄的更完整数据，请访问HSDB记录页面。 代谢/代谢物 该化合物不经代谢，主要以原形经尿液排出。 生物半衰期 依氟尼汀的终末血浆消除半衰期为3.5小时，表观稳态血浆半衰期约为8小时。 依氟尼汀的表观稳态血浆半衰期约为8小时。 L-依氟鸟氨酸单盐酸盐的分子式为C₆H₁₃ClF₂N₂O₂，分子量为218.63。它具有很高的水溶性。该化合物口服生物利用度较高，但吸收情况因人而异，且可能受食物影响。它主要以原形经尿液排出，在人体内的半衰期为3-4小时。L-对映异构体可能与外消旋体具有相似的药代动力学特征，但立体选择性差异极小。该化合物在推荐的储存条件（2-8℃）下稳定。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述 母亲们连续7天每日接受400 mg/kg efflunitine静脉输注，母乳喂养的婴儿未出现任何严重不良反应。局部用药efflunitine吸收不良，因此不太可能进入婴儿血液，也不太可能对母乳喂养的婴儿造成任何不良影响。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 在刚果民主共和国，一项针对33名婴儿的队列研究追踪了住院服用尼福鲁莫司且正在哺乳的母亲（未具体说明哺乳情况）。 30位母亲完成了30剂口服尼福鲁莫司（15 mg/kg/天），所有母亲均接受了14次静脉输注依氟尼汀（400 mg/kg/天），疗程7天，用于治疗人类非洲锥虫病（昏睡病）。平均而言，哺乳期母亲同时服用四种其他药物，包括阿莫西林、环丙沙星、甲硝唑、复方磺胺甲噁唑、阿司匹林和双氯芬酸（各1例）；氢化可的松、异丙嗪和奎宁（各2例）；左旋咪唑（6例）；磺胺多辛-乙胺嘧啶（8例）；氨基比林（13例）；对乙酰氨基酚（16例）；以及甲苯咪唑（17例）。所有母乳喂养的婴儿均未报告严重不良事件。 ◉ 对哺乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 蛋白质结合依福鸟氨酸不特异性地与人血浆蛋白结合。 依氟鸟氨酸通常耐受性良好，但常见不良反应包括胃肠道紊乱（恶心、呕吐、腹泻）、贫血以及高剂量下的血小板减少症。部分患者曾报告出现可逆性听力丧失。预计L-对映异构体具有类似的安全性。该化合物未获准以单一对映异构体的形式使用，仅供研究用途。应遵循处理细胞毒性药物的标准预防措施。 |
| 参考文献 |
[1]. Qu N, et al. Inhibition of human ornithine decarboxylase activity by enantiomers of difluoromethylornithine. Biochem J. 2003 Oct 15;375(Pt 2):465-70.
[2]. Jansson-Löfmark R, et al. Enantiospecific reassessment of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral eflornithine against late-stage Trypanosoma brucei gambiense sleeping sickness. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Feb;59(2):1299-307. |
| 其他信息 |
L-依氟鸟氨酸单盐酸盐是鸟氨酸脱羧酶 (ODC) 抑制剂依氟鸟氨酸 (DFMO) 的 L-对映异构体。依氟鸟氨酸是一种获批用于治疗非洲锥虫病和多毛症的药物，但其 L-异构体仅用作研究工具，用于研究立体特异性酶抑制和多胺生物学。它能不可逆地灭活 ODC，其解离常数 (KD) 为 1.3 μM，活性速率常数 (Kinact) 为 0.15 min⁻¹，导致多胺耗竭并产生抗增殖作用。该化合物可作为高纯度研究试剂用于研究癌症、寄生虫病和细胞代谢。
|
| 分子式 |
C6H15CLF2N2O3
|
|---|---|
| 分子量 |
236.644707918167
|
| 精确质量 |
218.063
|
| CAS号 |
69955-42-6
|
| 相关CAS号 |
Eflornithine;70052-12-9;Eflornithine hydrochloride hydrate;96020-91-6;Eflornithine hydrochloride;68278-23-9;L-Eflornithine;66640-93-5
|
| PubChem CID |
16048568
|
| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid
|
| tPSA |
89.3Ų
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
13
|
| 分子复杂度/Complexity |
166
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
C(C[C@@](C(F)F)(C(=O)O)N)CN.Cl
|
| InChi Key |
VKDGNNYJFSHYKD-FYZOBXCZSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C6H12F2N2O2.ClH/c7-4(8)6(10,5(11)12)2-1-3-9;/h4H,1-3,9-10H2,(H,11,12);1H/t6-;/m1./s1
|
| 化学名 |
(2S)-2,5-diamino-2-(difluoromethyl)pentanoic acid;hydrochloride
|
| 别名 |
L-DFMO monohydrochloride ; L-RMI71782 monohydrochloride; L-Eflornithine (monohydrochloride); 69955-42-6; L-Eflornithine monohydrochloride; (2S)-2,5-diamino-2-(difluoromethyl)pentanoic acid;hydrochloride; (S)-2,5-diamino-2-(difluoromethyl)pentanoic acid hydrochloride; L-DFMO (monohydrochloride); SCHEMBL1322403; L-α-difluoromethylornithine monohydrochloride
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~200 mg/mL (~914.79 mM)
H2O : ~50 mg/mL (~228.70 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (22.87 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 50.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (22.87 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 50.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (22.87 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: ≥ 100 mg/mL (457.39 mM) (饱和度未知) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 4.2258 mL | 21.1291 mL | 42.2583 mL | |
| 5 mM | 0.8452 mL | 4.2258 mL | 8.4517 mL | |
| 10 mM | 0.4226 mL | 2.1129 mL | 4.2258 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
