| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
Trypanosoma; Ornithine decarboxylase
Ornithine decarboxylase
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| 体外研究 (In Vitro) |
Eflornithine (D/L-DFMO) 是一种参与真核多胺制造的第一种酶 ODC 的抑制剂。两种对映体中的依氟鸟氨酸 (DFMO) 都会不可逆地使 ODC 失去活性。 ODC 活性受到两种依氟鸟氨酸对映体 L-依氟鸟氨酸和 D-依氟鸟氨酸的抑制，且呈浓度和时间依赖性。由 D-依氟鸟氨酸、L-依氟鸟氨酸和依氟鸟氨酸形成的酶-抑制剂复合物的抑制剂解离常数 (KD) 值分别为 28.3±3.4、1.3±0.3 和 2.2±。 0.4微克。对于 D-依氟鸟氨酸、L-依氟鸟氨酸和依氟鸟氨酸，不可逆过程的抑制剂失活常数 (Kinact) 分别为 0.25±0.03、0.15±0.03 和 0.15±0.03 min-1。 L-或 D-依氟鸟氨酸处理人结肠肿瘤来源的 HCT116 细胞会以浓度依赖性方式降低细胞多胺水平 [1]。 L-对映体对目标酶鸟氨酸脱羧酶的亲和力高出 20 倍 [2]。对映异构体在体外具有不同的效力。此外，L-eflornithine 似乎对培养中生长的冈比亚芽孢杆菌寄生虫更有效 [2]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
与 D-依氟鸟氨酸相比，效力更强的 L-依氟鸟氨酸在血浆和脑脊液 (CSF) 中的含量显着降低。 L-依氟鸟氨酸的典型血浆浓度是 D-对映体浓度的 52%。 L-依氟鸟氨酸和 D-依氟鸟氨酸的典型口服清除率分别为 17.4 L/h 和 8.23 L/h [2]。
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| 酶活实验 |
外消旋二氟甲基鸟氨酸（D/L-DFMO）是ODC（鸟氨酸脱羧酶）的抑制剂，ODC是真核多胺生物合成中的第一种酶。D/L-DFMO是一种有效的抗寄生虫剂和哺乳动物细胞生长发育抑制剂。纯化的人odc催化的鸟氨酸脱羧具有高度的立体特异性。然而，两种DFMO对映体都以时间和浓度依赖的方式抑制ODC活性。在L-或D-DFMO治疗和透析去除游离抑制剂后，ODC活性未能恢复。D-、L-和D/L- dfmo形成酶-抑制剂复合物的抑制剂解离常数（K(D)）分别为28.3+/-3.4、1.3+/-0.3和2.2+/-0.4微米。K(D)值差异均有统计学意义（P <0.05）。D-、L-和D/L- dfmo不可逆步骤的抑制剂失活常数K（inact）分别为0.25+/-0.03、0.15+/-0.03和0.15+/-0.03 min（-1）。后两者差异无统计学意义（P < 0.01）。与d -鸟氨酸（IC50约为1.5 mM）相比，D-DFMO是一种更有效的odc催化l -鸟氨酸脱羧抑制剂（IC50约为7.5微米）。用L-或D-DFMO处理人结肠肿瘤来源的HCT116细胞，以浓度依赖的方式降低细胞多胺含量。这些结果表明，DFMO的两个对映体不可逆地失活ODC，并表明这种失活是通过一个共同的机制发生的。这两种对映体都与ODC形成酶抑制剂复合物，但与D-DFMO相比，L-DFMO形成这些复合物的可能性是D-DFMO的20倍。ODC失活的不可逆反应速率对于L-和d -对映体是相似的。DFMO对映体之间的这种意想不到的相似性，与底物鸟氨酸的高度立体特异性相反，似乎是由于抑制剂的α取代基。与L-或D/L- dfmo相比，D-对映体在某些临床应用中可能具有优势，例如降低正常组织毒性。[1]
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| 动物实验 |
本研究旨在描述25例晚期冈比亚锥虫昏睡病患者口服依氟鸟氨酸的立体选择性药代动力学特征。次要目标是确定有效清除冈比亚锥虫所需的血浆或脑脊液中L-和D-依氟鸟氨酸的浓度。患者被随机分配接受100 mg/kg体重（I组，n=12）或125 mg/kg体重（II组，n=13）的药物，每6小时一次，持续14天。采用立体选择性液相色谱法测定血浆和脑脊液样本中L-和D-依氟鸟氨酸的浓度。使用非线性混合效应模型描述血浆药代动力学特征。 L-依氟鸟氨酸的血浆浓度平均为D-对映体浓度的52%（95%置信区间[CI]：51%~54%；n=321）。L-和D-依氟鸟氨酸的典型口服清除率分别为17.4（95% CI：15.5~19.3）和8.23（95% CI：7.36~9.10）升/小时。这些差异可能是由于肠道吸收的立体选择性所致。依氟鸟氨酸对映体在脑脊液中的分布不具有立体选择性。治愈概率与血浆药物暴露量之间存在相关性，但L-对映体的相关性并不比总依氟鸟氨酸的相关性更显著。本研究或许可以解释为何既往使用外消旋依氟鸟氨酸治疗晚期人类非洲锥虫病（HAT）患者失败。更强效的 L-对映体在血浆和脑脊液中的浓度远低于 D-对映体。如果要进一步研究口服给药方案，则需要考虑依氟鸟氨酸的立体选择性药代动力学。[2]
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| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
口服依氟鸟氨酸后，依氟鸟氨酸的血浆峰浓度 (Cmax) 在给药后 3.5 小时达到峰值 (Tmax)。食物（高脂肪和高热量）不影响依氟鸟氨酸的 Cmax 和 AUC（浓度-时间曲线下面积）。将药片碾碎后加入标准布丁混合物中服用，对依氟鸟氨酸的暴露量（Cmax 和 AUC6h）没有影响。在临床使用条件下，对于面部多余毛发的女性，使用 13.9% (w/w) 的依氟鸟氨酸乳膏制剂，单次或多次给药后，其平均经皮吸收量低于放射性剂量的 1%。临床使用条件包括在放射性标记剂量给药前 2 小时内剃须，以及其他形式的剃毛、拔毛或镊子拔毛等去除面部毛发的方法。每日两次给药，四天内即可达到稳态。在临床使用条件下，对有面部多余毛发的女性（n=10）每天两次涂抹 0.5 克乳膏（总剂量 1.0 克/天；相当于 139 毫克无水盐酸依氟鸟氨酸），稳态 Cmax、Ctrough 和 AUC12hr 分别约为 10 ng/mL、5 ng/mL 和 92 ng hr/mL，以盐酸依氟鸟氨酸无水游离碱表示。在稳态下，每日两次涂抹0.5克乳膏（总剂量1.0克/天）后，依氟鸟氨酸的剂量标准化峰浓度（Cmax）和每日全身暴露量（AUC）预计分别比每日一次口服370毫克剂量低约100倍和60倍。 该化合物不发生代谢，主要以原形经尿液排出。 依氟鸟氨酸的分布容积（Vz/F）为24.3升。 依氟鸟氨酸的清除率（CL/F）为5.3升/小时。 在临床使用条件下，女性面部多毛症患者使用13.9%（w/w）乳膏制剂后，单次或多次给药后，依氟鸟氨酸的平均经皮吸收量低于放射性剂量的1%。临床使用条件包括在涂抹放射性标记药物前2小时内剃毛。除了其他形式的切割、拔毛或镊子拔毛等去除面部毛发的方法外， 在临床使用条件下，对有面部多余毛发的女性（n=10）每日两次涂抹0.5克乳膏（总剂量1.0克/天；相当于139毫克无水盐酸依氟鸟氨酸）后，以无水盐酸依氟鸟氨酸游离碱表示的稳态Cmax、Ctrough和AUC12hr分别约为10纳克/毫升、5纳克/毫升和92纳克/毫升。 在稳态下，与每日370毫克相比，每日两次涂抹0.5克乳膏（总剂量1.0克/天）后，依氟鸟氨酸的剂量标准化峰浓度（Cmax）和每日全身暴露量（AUC）估计分别降低约100倍和60倍。每日一次口服。 依氟鸟氨酸不经代谢，以原形经尿液排出。 有关依氟鸟氨酸（共8种代谢物）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。 代谢/代谢物 该化合物不经代谢，主要以原形经尿液排出。 生物半衰期 依氟鸟氨酸的终末血浆消除半衰期为3.5小时，表观稳态血浆半衰期约为8小时。 依氟鸟氨酸的表观稳态血浆t1/2约为8小时。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述 母亲每日静脉注射依氟鸟氨酸 400 mg/kg，持续 7 天，未对母乳喂养的婴儿造成任何严重不良反应。外用依氟鸟氨酸吸收不良，因此不太可能进入婴儿血液循环，也不会对母乳喂养的婴儿造成任何不良反应。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 在刚果民主共和国，一项针对 33 名婴儿的队列研究对服用硝呋莫司的住院母亲进行了母乳喂养（喂养程度未说明）进行了随访。其中 30 位母亲完成了 30 次口服硝呋莫司（15 mg/kg/天）的疗程，所有母亲均接受了 14 次静脉注射依氟鸟氨酸（400 mg/kg/天），持续 7 天，用于治疗人类非洲锥虫病（昏睡病）。哺乳期母亲平均同时服用4种其他药物，包括阿莫西林、环丙沙星、甲硝唑、复方磺胺甲噁唑、阿司匹林和双氯芬酸（各1例）；氢化可的松、异丙嗪和奎宁（各2例）；左旋咪唑（6例）；磺胺多辛-乙胺嘧啶（8例）；安乃近（13例）；对乙酰氨基酚（16例）；以及甲苯咪唑（17例）。所有母乳喂养的婴儿均未报告严重不良事件。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 蛋白质结合 依氟鸟氨酸不特异性结合人血浆蛋白。 |
| 参考文献 |
[1]. Qu N, et al. Inhibition of human ornithine decarboxylase activity by enantiomers of difluoromethylornithine. Biochem J. 2003 Oct 15;375(Pt 2):465-70.
[2]. Jansson-Löfmark R, et al. Enantiospecific reassessment of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral eflornithine against late-stage Trypanosoma brucei gambiense sleeping sickness. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Feb;59(2):1299-307. |
| 其他信息 |
另请参阅：Eflornithine（注释已移至）。
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| 分子式 |
C6H12F2N2O2
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|---|---|
| 分子量 |
182.16848
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| 精确质量 |
182.086
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| 元素分析 |
C, 39.56; H, 6.64; F, 20.86; N, 15.38; O, 17.56
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| CAS号 |
66640-93-5
|
| 相关CAS号 |
Eflornithine;70052-12-9;Eflornithine hydrochloride hydrate;96020-91-6;L-Eflornithine monohydrochloride;69955-42-6;Eflornithine hydrochloride;68278-23-9
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| PubChem CID |
6992039
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| 外观&性状 |
solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
347.0±42.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
163.7±27.9 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.6 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.462
|
| LogP |
0.29
|
| tPSA |
182.08668
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
12
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| 分子复杂度/Complexity |
166
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C(C[C@@](C(F)F)(C(=O)O)N)CN
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| InChi Key |
VLCYCQAOQCDTCN-ZCFIWIBFSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C6H12F2N2O2/c7-4(8)6(10,5(11)12)2-1-3-9/h4H,1-3,9-10H2,(H,11,12)/t6-/m1/s1
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| 化学名 |
(S)-2,5-diamino-2-(difluoromethyl)pentanoic acid
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| 别名 |
L-Eflornithine; L-alpha-Difluoromethylornithine; L-EFLORNITHINE; 66640-93-5; (S)-2,5-diamino-2-(difluoromethyl)pentanoic acid; EFLORNITHINE, (S)-; DTXSID00880061; (2S)-2,5-diamino-2-(difluoromethyl)pentanoic acid; 66640-93-5 (L-isomer); (-)-2-Difluoromethylornithine; (-)-2-Difluoromethylornithine
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
Typically soluble in DMSO (e.g. 10 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 5.4894 mL | 27.4469 mL | 54.8938 mL | |
| 5 mM | 1.0979 mL | 5.4894 mL | 10.9788 mL | |
| 10 mM | 0.5489 mL | 2.7447 mL | 5.4894 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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