Human Endogenous Metabolite; synthetic form of the thyroid hormone thyroxine (T4)

促甲状腺激素 (TSH) 水平与脱碘酶 (DIO) 相关，脱碘酶可催化甲状腺素（激素原）转化为活性甲状腺激素。 DIO3 起到抑制甲状腺激素分泌的作用，而 DIO1 和 DIO2 则催化甲状腺激素分泌的激活。垂体TSH分泌的负反馈调节很大程度上依赖于DIO1和DIO2的活性[1]。已知离子通道、泵和调节性收缩蛋白的表达受三碘甲状腺原氨酸 (T3) 和左旋甲状腺素 (T4) 激素的调节。此外，已证明甲状腺激素影响负责兴奋和收缩的钙流动和稳态，L-甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸影响该过程的药理调节和分泌。与喂养标准饮食的对照组相比，喂养无碘饮食 12 周的大鼠的 L-甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸水平显着降低（p<0.001）。在接受低剂量药物治疗的组中，L-甲状腺素水平升高（p=0.02），但三碘甲状腺原氨酸水平基本上与对照组相同（p=0.19）。与未治疗的甲状腺功能减退组相比，给予大剂量 L-甲状腺素的大鼠显示三碘甲状腺原氨酸和 L-甲状腺素的循环浓度显着增加（分别为 p<0.001 和 p=0.004），并且L-甲状腺素水平相对于对照值 (p=0.03)[2]。

促甲状腺激素 (TSH) 水平与脱碘酶 (DIO) 催化甲状腺素（激素原）转化为活性甲状腺激素相关。甲状腺激素分泌由 DIO1 和 DIO2 激活，而分泌由 DIO3 灭活。负反馈对垂体TSH分泌的调节很大程度上依赖于DIO1和DIO2的作用[1]。离子通道、泵和调节收缩蛋白的表达受三碘甲状腺原氨酸 (T3) 和 L-甲状腺素 (T4) 激素的调节。此外，已证明甲状腺激素影响钙稳态和通量，负责兴奋和收缩。已知三碘甲状腺原氨酸和 L-甲状腺素可以改变钙的药理调节和分泌。与给予常规饮食的对照组相比，给予无碘饮食 12 周的大鼠的三碘甲状腺原氨酸和 L-甲状腺素水平显着降低（p<0.001）。三碘甲状腺原氨酸水平与对照组基本相当（p=0.19），但低剂量 L-甲状腺素治疗组中 L-甲状腺素有所增加（p=0.02）。与未治疗的甲状腺功能减退组相比，接受高剂量 L-甲状腺素治疗的大鼠表现出显着更高的三碘甲状腺原氨酸和 L-甲状腺素循环浓度（分别为 p<0.001 和 p=0.004），并且 L-甲状腺素水平显着高于对照组值（p=0.03）[2]。

生化技术[2] 根据制造商的方案，使用标准大鼠甲状腺素（T4）和T3 ELISA试剂盒进行ELISA测定。如前所述，进行了蛋白质印迹分析。

实验动物：本实验使用22只雌性Sprague-Dawley大鼠。这些大鼠分为四组，均为非妊娠组：1）甲状腺功能正常组；2）甲状腺功能减退组；3）甲状腺功能减退组，接受低剂量左旋甲状腺素（20 μg/kg/天）治疗；4）甲状腺功能减退组，接受高剂量左旋甲状腺素（100 μg/kg/天）治疗。干预组（第2-4组）喂食无碘饮食12周以诱导甲状腺功能减退，对照组（第1组）喂食标准饮食。之后再喂食4周，以便进行左旋甲状腺素治疗并筛查甲状腺功能减退。所有大鼠均可自由摄取食物和水（无碘饮食）。第3组和第4组（甲状腺功能减退组）分别接受腹腔注射左旋甲状腺素，剂量分别为每日20 μg/kg和100 μg/kg，每24小时一次。在开始无碘饮食或对照饮食后的第12周和第16周，采集血样进行甲状腺功能筛查。治疗结束后，在全身麻醉（2%异氟烷）下行子宫切除术，并将两侧子宫角置于生理性克氏液中，直至进行等长张力测量，该过程应不超过1小时。

吸收
口服T4在胃肠道的吸收率在40%至80%之间，大部分左甲状腺素剂量经空肠和回肠上段吸收。空腹可增加T4的吸收，而吸收不良综合征以及某些食物（如大豆、牛奶和膳食纤维）会降低T4的吸收。吸收率也可能随年龄增长而降低。此外，许多药物会影响T4的吸收，包括胆汁酸螯合剂、硫糖铝、质子泵抑制剂以及钙（包括酸奶和乳制品中的钙）、镁、铁和铝补充剂等矿物质。为防止形成不溶性螯合物，左甲状腺素通常应在餐前至少2小时空腹服用，并与任何相互作用的药物间隔至少4小时。

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排泄途径
甲状腺激素主要通过肾脏排泄。一部分结合型甲状腺激素以原形到达结肠，并随粪便排出。约20%的T4经粪便排出。尿液中T4的排泄量随年龄增长而减少。
循环中的甲状腺激素99%以上与血浆蛋白结合，包括甲状腺素结合球蛋白（TBG）、甲状腺素结合前白蛋白（TBPA）和白蛋白（TBA），这些蛋白对每种激素的结合能力和亲和力各不相同。TBG和TBPA对T4的亲和力较高，这部分解释了T4血清水平高于T3、代谢清除率较慢、半衰期较长的原因。蛋白结合的甲状腺激素与少量游离激素处于反向平衡状态。只有游离的激素才具有代谢活性。许多药物和生理状况会影响甲状腺激素与血清蛋白的结合。甲状腺激素不易穿过胎盘屏障。NIH; DailyMed。左甲状腺素钠片（Synthroid）的最新用药信息（更新日期：2015年12月）。截至2016年4月4日，可从以下网址获取：https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=665c1eab-2649-498b-8da8-b15b3b743a21
注射用左甲状腺素钠通过静脉途径给药。给药后，合成的左甲状腺素与内源性分泌的天然激素无法区分。美国国立卫生研究院；DailyMed。无水左甲状腺素钠注射液（冻干粉，用于配制溶液）的最新用药信息（更新日期：2015年3月）。截至2016年4月4日，可从以下网址获取：https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=f88f44d8-2f18-4155-9d78-6323d19fbafe
口服T4在胃肠道的吸收率在40%至80%之间。大部分左甲状腺素剂量在空肠和回肠上段被吸收。与等剂量口服左甲状腺素钠溶液相比，优甲乐片剂的相对生物利用度约为93%。空腹可增加T4的吸收，而吸收不良综合征和某些食物（例如大豆婴儿配方奶粉）会降低T4的吸收。膳食纤维会降低T4的生物利用度。吸收率也可能随年龄增长而降低。此外，许多药物和食物会影响T4的吸收。美国国立卫生研究院；DailyMed。左甲状腺素钠片（优甲乐）的最新用药信息（更新日期：2015年12月）。截至2016年4月4日，可从以下网址获取：https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=665c1eab-2649-498b-8da8-b15b3b743a21
左甲状腺素在胃肠道的吸收率存在个体差异（范围：40-80%）。在动物实验中，左甲状腺素在近端和中段空肠被吸收；该药物不被胃或远端结肠吸收，在十二指肠的吸收也很少（如果有的话）。人体研究表明，左甲状腺素在空肠和回肠被吸收，部分药物也在十二指肠被吸收。左甲状腺素在胃肠道的吸收程度取决于产品配方和肠道内容物类型，包括血浆蛋白和可溶性膳食因子，这些物质可能与甲状腺激素结合，使其无法扩散。此外，同时口服婴儿豆奶粉、豆粉、棉籽粉、核桃、富含膳食纤维的食物、硫酸亚铁、抗酸剂、硫糖铝、碳酸钙、阳离子交换树脂（例如聚苯乙烯磺酸钠）、西甲硅油或胆汁酸螯合剂可能会降低左甲状腺素的吸收。空腹状态下左甲状腺素的吸收率增加，吸收不良状态（例如乳糜泻）下吸收率降低；吸收率也可能随年龄增长而降低。美国卫生系统药剂师协会，2015；《药物信息》，2015年，马里兰州贝塞斯达，2015年，第101页。 3230
有关左甲状腺素（共7种）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
分泌的T4约70%脱碘生成等量的T3和反三碘甲状腺原氨酸（rT3），后者不产生热量。T4通过其主要代谢途径缓慢代谢为T3，该途径通过连续脱碘作用进行，其中循环T3约80%来源于外周T4。肝脏是T4和T3的主要降解部位，T4的脱碘作用也发生在包括肾脏和其他组织在内的其他一些部位。T4和T3的消除涉及肝脏与葡萄糖醛酸和硫酸的结合。这些激素经历肠肝循环，其结合物在肠道中水解并被重新吸收。到达结肠的结合型化合物会被水解，并以游离化合物的形式随粪便排出体外。其他一些次要的T4代谢产物也已被鉴定。
在兔和鼠体内生成L-酪氨酸。/引自表格/Goodwin, BL，《芳香族化合物中间代谢手册》。纽约：Wiley出版社，1976年，第T-14页。
在人、鼠、狗和兔体内生成3,3',5-三碘-L-甲状腺素。/引自表格/Goodwin, BL，《芳香族化合物中间代谢手册》。纽约：Wiley出版社，1976年，第T-14页。
在狗、人和鼠体内生成L-甲状腺素-4'-β-D-葡萄糖醛酸苷。在狗体内生成L-甲状腺素-4'-硫酸盐。 /摘自表格/Goodwin, BL，《芳香族化合物中间代谢手册》。纽约：Wiley出版社，1976年，第T-14页
在大鼠体内生成3,3',5,5'-四碘甲状腺丙酮酸。在大鼠体内生成L-甲状腺素。/摘自表格/Goodwin, BL，《芳香族化合物中间代谢手册》。纽约：Wiley出版社，1976年，第T-14页
在犬体内生成3,3'-二碘-L-甲状腺素。在人和大鼠体内生成3,3',5,5'-四碘甲状腺乙酸。/摘自表格/Goodwin, BL，《芳香族化合物中间代谢手册》。纽约：Wiley出版社，1976年，第T-14页T-14

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生物半衰期
T₄半衰期为6至7天。T₃半衰期为1至2天。
与人类相比，口服左旋甲状腺素在犬体内的消除半衰期相对较短。血清半衰期约为12-16小时。Plumb DC，《兽药手册》，第8版（袖珍版），爱荷华州艾姆斯：Wiley-Blackwell出版社，2015年，第842页。
甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸的血浆半衰期通常分别为6-7天和约1-2天。甲状腺功能亢进患者的甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸血浆半衰期缩短，而甲状腺功能减退患者的血浆半衰期延长。

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
左旋甲状腺素 (T4) 是人乳的正常成分。关于哺乳期外源性补充左旋甲状腺素的数据有限，但目前尚无证据表明对婴儿有不良影响。美国甲状腺协会建议，对于计划哺乳的哺乳期妇女，应使用左旋甲状腺素治疗亚临床和临床甲状腺功能减退症。哺乳期充分的左旋甲状腺素治疗可能有助于乳汁分泌不足的甲状腺功能减退哺乳期母亲恢复正常乳汁分泌。对于患有桥本甲状腺炎的患者，产后左旋甲状腺素的剂量需求可能高于孕前。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
尚未有关于母亲服用外源性甲状腺激素对其婴儿影响的报道。曾有报道称，母乳喂养似乎能减轻甲状腺功能减退婴儿的呆小症症状，但母乳中甲状腺激素的含量并不理想，因此这一结果存在争议。极早产儿母亲的母乳中甲状腺激素含量似乎不足以影响婴儿的甲状腺功能。母乳中的甲状腺激素含量显然不足以干扰甲状腺功能减退的诊断。
在一项电话随访研究中，5位哺乳期母亲报告服用左甲状腺素（剂量未说明）。这些母亲报告称，她们的婴儿没有出现任何不良反应。
一位曾接受甲状腺切除术的母亲每天服用100微克左甲状腺素，以及碳酸钙和骨化三醇。据报道，她母乳喂养的婴儿在3个月大时“发育良好”。
一位患有丙酸血症的妇女在纯母乳喂养婴儿2个月，之后混合喂养10个月期间，每天服用50微克左甲状腺素钠片，以及生物素、肉碱和多种氨基酸。当时，婴儿的生长发育正常。
◉ 对泌乳和母乳的影响
充足的血清甲状腺激素水平是正常泌乳的必要条件。补充甲状腺激素可以改善甲状腺功能减退引起的乳汁分泌。超生理剂量预计不会进一步改善泌乳。

[1]. Association between genetic polymorphism and levothyroxine bioavailability in hypothyroid patients. Endocr J. 2018 Mar 28;65(3):317-323.

[2]. Levothyroxine treatment generates an abnormal uterine contractility patterns in an in vitro animalmodel. J Clin Transl Endocrinol. 2015 Sep 9;2(4):144-149.

左甲状腺素钠是左甲状腺素的钠盐，左甲状腺素是甲状腺素 (T4) 的一种合成左旋异构体，与甲状腺产生的内源性激素结构相似。在周围组织中，左甲状腺素经 5'-脱碘酶脱碘生成三碘甲状腺原氨酸 (T3)。T3 进入细胞并与核内的甲状腺激素受体结合；激活的激素-受体复合物进而触发基因表达，并产生细胞呼吸、产热、细胞生长和分化以及蛋白质、碳水化合物和脂质代谢所需的蛋白质。T3 还具有心脏兴奋作用。甲状腺的主要激素是甲状腺素。甲状腺素是通过甲状腺球蛋白中酪氨酸的碘化（单碘酪氨酸）和碘酪氨酸的偶联（二碘酪氨酸）合成的。甲状腺素由甲状腺球蛋白经蛋白水解释放并分泌到血液中。甲状腺素在外周组织脱碘形成三碘甲状腺原氨酸，后者对细胞代谢具有广泛的刺激作用。

C15H20I4NNAO9

888.926400000001

888.721

6106-07-6

Thyroxine sulfate;77074-49-8;L-Thyroxine;51-48-9;L-Thyroxine sodium;55-03-8

23665037

White to light yellow solid

2.381

207-210 (dec.)(lit.)

3.601

141.76

7

10

5

30

426

1

[O-]C([C@H](CC1=CC(I)=C(C(I)=C1)OC2=CC(I)=C(O)C(I)=C2)N)=O.[Na+].O.O.O.O.O

JMHCCAYJTTWMCX-QWPJCUCISA-M

InChI=1S/C15H11I4NO4.Na.5H2O/c16-8-4-7(5-9(17)13(8)21)24-14-10(18)1-6(2-11(14)19)3-12(20)15(22)23;;;;;;/h1-2,4-5,12,21H,3,20H2,(H,22,23);;5*1H2/q;+1;;;;;/p-1/t12-;;;;;;/m0....../s1

sodium;(2S)-2-amino-3-[4-(4-hydroxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5-diiodophenyl]propanoate;pentahydrate

L-Thyroxine sodium salt pentahydrate; L-Thyroxine sodium salt pentahydrate; 6106-07-6; L-Thyroxine sodium pentahydrate; Sodium L-thyroxine pentahydrate; levothyroxine sodium pentahydrate; Levothyroxine sodium; Sodium levothyroxine; eltroxin; Sodium levothyroxine pentahydrate

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: ~100 mg/mL (~112.5 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.81 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (2.81 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。