Endogenous Metabolite; synthetic form of the thyroid hormone thyroxine (T4)
Levothyroxine targets the thyroid hormone receptors, specifically thyroid hormone receptor alpha (TRα) and beta (TRβ). It acts as an endogenous agonist for these nuclear receptors. Upon binding, it regulates gene transcription, affecting metabolism, growth, and development.

左旋甲状腺素治疗在体外动物模型中可引起异常的子宫收缩模式[2]。甲状腺功能筛查证实，所有接受无碘饮食的大鼠均处于甲状腺功能减退状态，随后给予T4以抵消甲状腺功能减退。结果表明，甲状腺功能减退显著缩短了收缩持续时间（-17%）并增加了收缩频率（+26%），而高剂量T4则增加了收缩持续时间（+200%）并降低了收缩频率（-51%）。这些结果与先前在接受T4治疗的甲状腺功能减退孕妇子宫组织中观察到的异常收缩模式相似。结论：我们的数据表明，T4治疗可诱导子宫肌层反应性的改变。因此，结合我们之前对人子宫肌条的观察结果，应改进甲状腺功能减退的治疗，以降低该类患者的剖宫产率[2]。
左旋甲状腺素 (T4) 在脱碘酶 (DIO) 的作用下转化为活性更高的三碘甲状腺原氨酸 (T3)。 T3 与甲状腺激素受体的亲和力更高。左甲状腺素可上调 LS180 细胞中 P-gp mRNA 和蛋白的表达，表明其具有转录活性。

脱碘酶 (DIO) 催化肾上腺素（促皮质素）转化为活性肾上腺皮质激素，其活性与促甲状腺激素 (TSH) 水平相关。DIO1 和 DIO2 加速肾上腺皮质的激活，而 DIO3 则被抑制至无活性状态。DIO1 和 DIO2 的作用在垂体 TSH 的负反馈调控中起着关键作用 [1]。已知左旋甲状腺素钠 (T4) 和三前列腺素 (T3) 会影响离子通道、泵和调节特性。此外，胰岛激素已被证实会影响北极素和参与兴奋性和收缩性的蛋白质的表达，左旋胰岛素和三碘甲状腺原氨酸则调控其药理学特性。在为期 12 周的队列研究中，与饲喂常规饮食的对照组相比，三碘甲状腺原氨酸和左旋甲状腺素水平显著降低。在接受低剂量左旋甲状腺素治疗的组中，左旋甲状腺素水平有所升高，但三碘甲状腺原氨酸水平与甲状腺内的水平基本一致。与未治疗的甲状腺功能减退组相比，接受高剂量左旋甲状腺素治疗的个体循环中三碘甲状腺原氨酸和L-帕卡汀的浓度显著升高，且L-帕卡汀水平与对照组相比也显著升高[2]。
在体内，左旋甲状腺素提供维持代谢稳态所需的甲状腺激素。它能有效治疗甲状腺功能减退症并预防甲状腺肿复发。其作用缓慢而稳定，模拟生理性激素替代疗法。它通过口服给药。

左旋甲状腺素的体外结合试验包括测定其与甲状腺激素受体（TRα 和 TRβ）的亲和力。这通常使用放射性配体结合试验，以纯化的受体蛋白或表达受体的细胞提取物为底物。其结合亲和力（Kd）是一个关键参数。

生化技术[2] ELISA 检测采用标准大鼠甲状腺素 (T4) 和 T3 ELISA 试剂盒，并按照制造商的说明书进行。Western blot 分析也按照之前描述的方法进行。
体外细胞实验包括用左旋甲状腺素处理细胞（例如 LS180、Caco-2），并测量其转录活性。这通常使用报告基因检测，其中甲状腺激素反应元件 (TRE) 驱动报告基因的表达。测定化合物的效价 (EC50)。

本研究使用了22只Sprague-Dawley雌性大鼠。未怀孕的大鼠被分为四组：1）对照组，2）甲状腺功能减退组，3）低剂量左旋甲状腺素（T4）（20 μg/kg/天）治疗的甲状腺功能减退组，以及4）高剂量T4（100 μg/kg/天）治疗组。对照组（第1组）饲喂标准饲料（TD.120461，Harlan Laboratories，Madison，WI），而干预组（第2-4组）饲喂无碘饲料12周以诱导甲状腺功能减退，并继续饲喂4周以观察甲状腺功能减退状态和T4治疗情况。所有大鼠均可自由摄取食物和水（无碘饲料）。甲状腺功能减退组分别接受低剂量（第3组）或高剂量（第4组）T4治疗，每24小时腹腔注射一次，剂量分别为20 μg/kg/天和100 μg/kg/天，具体方法如Medeiros先前所述。在开始对照饮食或无碘饮食后的第12周和第16周采集血样进行甲状腺功能筛查。治疗结束后，在全身麻醉（2%异氟烷）下进行子宫切除术，并将两侧子宫角置于生理性克氏液中，直至1小时内进行等长张力测量。[2]
用于研究左旋甲状腺素的体内动物模型包括甲状腺切除的大鼠或小鼠，这些模型用于评估该化合物恢复甲状腺激素水平和使代谢参数正常化的能力。其疗效通过监测血清T4和TSH水平来衡量。

吸收
口服T4在胃肠道的吸收率在40%至80%之间，大部分左甲状腺素剂量通过空肠和回肠上段吸收。空腹可增加T4的吸收，而吸收不良综合征和某些食物（如大豆、牛奶和膳食纤维）会降低其吸收。吸收率也可能随年龄增长而降低。此外，许多药物会影响T4的吸收，包括胆汁酸螯合剂、硫糖铝、质子泵抑制剂以及钙（包括酸奶和乳制品中的钙）、镁、铁和铝补充剂等矿物质。为防止形成不溶性螯合物，左甲状腺素通常应在空腹时服用，至少在餐前2小时服用，并与任何相互作用的药物至少间隔4小时服用。

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排泄
甲状腺激素主要通过肾脏排泄。一部分结合型甲状腺激素以原形到达结肠，并随粪便排出。约20%的T4经粪便排出。尿液中T4的排出量随年龄增长而减少。超过99%的循环甲状腺激素与血浆蛋白结合，包括甲状腺素结合球蛋白（TBG）、甲状腺素结合前白蛋白（TBPA）和白蛋白（TBA）。这些蛋白对每种激素的结合亲和力各不相同。TBG和TBPA对T4的亲和力更高，这部分解释了为什么血清T4水平高于T3，其代谢清除率更慢，半衰期更长。蛋白结合型甲状腺激素与少量游离激素处于反向平衡状态。只有游离激素才具有代谢活性。许多药物和生理状况会影响甲状腺激素与血清蛋白的结合。甲状腺激素不易穿过胎盘屏障。美国国立卫生研究院 (NIH)；DailyMed。左甲状腺素钠片（优甲乐）最新用药信息（2015 年 12 月更新）。截至 2016 年 4 月 4 日，相关信息可在以下网址获取：https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=665c1eab-2649-498b-8da8-b15b3b743a21
注射用左甲状腺素钠通过静脉注射给药。给药后，合成的左甲状腺素与内源性分泌的天然激素无法区分。美国国立卫生研究院 (NIH)；DailyMed。无水左甲状腺素钠注射液（冻干粉，需复溶）最新使用信息（2015 年 3 月更新）。截至2016年4月4日，相关信息可访问以下网址获取：https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=f88f44d8-2f18-4155-9d78-6323d19fbafe
口服T4在胃肠道的吸收率在40%至80%之间。大部分左甲状腺素剂量在空肠和回肠上段被吸收。与等剂量口服左甲状腺素钠溶液相比，左甲状腺素片剂的相对生物利用度约为93%。空腹会增加T4的吸收，而吸收不良综合征和某些食物（例如大豆婴儿配方奶粉）会降低T4的吸收。膳食纤维会降低T4的生物利用度。吸收率也可能随着年龄的增长而降低。此外，许多药物和食物也会影响T4的吸收。美国国立卫生研究院； DailyMed。左甲状腺素钠片（优甲乐）最新药物信息（2015年12月更新）。截至2016年4月4日，该信息可在以下网址获取：https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=665c1eab-2649-498b-8da8-b15b3b743a21
左甲状腺素的胃肠道吸收率存在个体差异（范围：40-80%）。动物研究表明，左甲状腺素在近端和中段空肠被吸收；该药物在胃或远端结肠不被吸收，在十二指肠的吸收极少（如果有的话）。人体研究表明，左甲状腺素在空肠和回肠被吸收，部分药物也在十二指肠被吸收。左甲状腺素在胃肠道的吸收程度取决于产品配方和肠道内容物的类型，包括血浆蛋白和可溶性膳食因子，这些物质可能与甲状腺激素结合，阻止其扩散。此外，同时口服婴儿配方奶粉、豆粉、棉籽粉、核桃、富含纤维的食物、硫酸亚铁、抗酸剂、硫糖铝、碳酸钙、阳离子交换树脂（例如聚苯乙烯磺酸钠）、西甲硅油或胆汁酸螯合剂可能会降低左甲状腺素的吸收。左甲状腺素的吸收在空腹状态下增加，在吸收不良状态（例如乳糜泻）下减少；吸收也可能随年龄增长而降低。美国卫生系统药剂师协会，2015；药物信息，2015，马里兰州贝塞斯达，2015，第101页。 101. 3230
有关左旋甲状腺素（7种类型）的吸收、分布和排泄的更完整数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
分泌的T4约70%脱碘生成等量的T3和反式三碘甲状腺原氨酸（rT3），后者不产生热量。T4通过其主要代谢途径缓慢代谢为T3，该途径涉及连续脱碘，循环中约80%的T3来源于外周T4。肝脏是T4和T3的主要降解部位，尽管T4的脱碘也发生在其他部位，包括肾脏和其他组织。T4和T3的消除涉及肝脏将T4与葡萄糖醛酸和硫酸结合。这些激素经历肠肝循环，其结合物在肠道内水解并被重吸收。到达结肠的结合物进一步水解，并以游离化合物的形式随粪便排出。此外，还鉴定出几种其他次要的T4代谢物。
在兔和鼠体内，生成L-酪氨酸。/引自表格/ Goodwin, BL, Handbook of Intermediate Metabolism of Aromatic Compounds. New York: Wiley Press, 1976, p. T-14.
在人类、小鼠、犬和兔体内，生成3,3',5-三碘-L-甲状腺素。/引自表格/ Goodwin, BL, Handbook of Intermediate Metabolism of Aromatic Compounds. New York: Wiley, 1976, p. T-14.
在犬、人类和小鼠体内，生成L-甲状腺素-4'-β-D-葡糖醛酸苷。犬体内可产生左旋甲状腺素-4'-硫酸盐。/摘自表格/ Goodwin, BL，《芳香族化合物中间代谢手册》。纽约：Wiley出版社，1976年，第T-14页。
大鼠体内可产生3,3',5,5'-四碘甲状腺丙酮酸。大鼠体内可产生左旋甲状腺素。/摘自表格/ Goodwin, BL，《芳香族化合物中间代谢手册》。纽约：Wiley出版社，1976年，第T-14页。
犬体内可产生3,3'-二碘-左旋甲状腺素。人和大鼠体内可产生3,3',5,5'-四碘甲状腺乙酸。/摘自表格/ Goodwin, BL，《芳香族化合物中间代谢手册》。纽约：Wiley出版社，1976年，第T-14页。T-14

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生物半衰期：T4半衰期为6至7天。T3半衰期为1至2天。
与人类相比，口服左旋甲状腺素在犬体内的消除半衰期相对较短。血清半衰期约为12-16小时。Plumb DC，《兽医学手册》，第8版（袖珍版），爱荷华州艾姆斯：Wiley-Blackwell出版社，2015年，第842页。
左旋甲状腺素和三碘甲状腺素的血浆半衰期通常分别为6-7天和约1-2天。甲状腺功能亢进患者的左甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸的血浆半衰期缩短，而甲状腺功能减退患者的血浆半衰期则延长。
左甲状腺素钠为口服药物。它起效缓慢，半衰期长，因此可以每日服用一次。它主要通过脱碘作用广泛代谢。其药代动力学特征已得到充分研究，且是一种治疗指数较窄的药物。

妊娠期和哺乳期用药
◉ 哺乳期用药概述
左旋甲状腺素 (T4) 是母乳的正常成分。关于哺乳期补充外源性左旋甲状腺素的数据有限，但目前尚无证据表明其对婴儿有不良影响。美国甲状腺协会建议，对于计划哺乳的亚临床和临床甲状腺功能减退症患者，应使用左旋甲状腺素进行治疗。哺乳期充分的左旋甲状腺素治疗可能有助于乳汁分泌不足的甲状腺功能减退症哺乳期母亲恢复正常的乳汁分泌。对于桥本甲状腺炎患者，产后所需的左旋甲状腺素剂量可能高于孕前。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
目前尚无关于母亲使用外源性甲状腺激素对其婴儿影响的报告。有报道称，母乳喂养似乎可以减轻甲状腺功能减退婴儿的呆小症症状，但母乳中甲状腺激素的水平并不理想，因此这一结果存在争议。极早产儿母亲母乳中的甲状腺激素水平似乎不足以影响婴儿的甲状腺功能。母乳中的甲状腺激素水平显然不足以干扰甲状腺功能减退的诊断。在一项电话随访研究中，五位哺乳期母亲报告服用左甲状腺素（剂量未说明）。这些母亲报告称，她们的婴儿没有出现任何不良反应。一位接受过甲状腺切除术的母亲每天服用100微克左甲状腺素，同时服用碳酸钙和骨化三醇。据报道，她哺乳的婴儿在3个月大时“发育良好”。一位患有丙酸血症的女性每日服用50微克左甲状腺素钠，同时补充生物素、肉碱和多种氨基酸，并纯母乳喂养婴儿2个月，随后混合喂养10个月。当时，婴儿的生长发育正常。◉ 对泌乳和母乳的影响 充足的血清甲状腺激素水平是正常泌乳的必要条件。补充甲状腺激素可以改善甲状腺功能减退引起的乳汁分泌。超生理剂量预计不会进一步改善泌乳。
左甲状腺素在治疗剂量下通常是安全的，但如果过量服用，可能会引起甲状腺功能亢进的症状（例如，心动过速、体重减轻、神经紧张）。未经治疗的甲状腺毒症患者禁用。作为一种非甲状腺药物，需要仔细调整剂量。

[1]. Association between genetic polymorphism and levothyroxine bioavailability in hypothyroid patients. Endocr J. 2018 Mar 28;65(3):317-323.

[2]. Levothyroxine treatment generates an abnormal uterine contractility patterns in an in vitro animalmodel. J Clin Transl Endocrinol. 2015 Sep 9;2(4):144-149.

左甲状腺素钠是左甲状腺素的钠盐，左甲状腺素是甲状腺素（T4）的合成左旋异构体，其结构与甲状腺产生的内源性激素相似。在周围组织中，左甲状腺素经5'-脱碘酶脱碘生成三碘甲状腺原氨酸（T3）。T3进入细胞并与细胞核内的甲状腺激素受体结合；激活的激素-受体复合物随后触发基因表达，产生细胞呼吸、产热、细胞生长和分化以及蛋白质、碳水化合物和脂质代谢所需的蛋白质。T3还具有心脏兴奋作用。甲状腺的主要激素是甲状腺素。甲状腺素的合成途径包括酪氨酸碘化（单碘酪氨酸）和碘酪氨酸偶联（二碘酪氨酸）到甲状腺球蛋白中。甲状腺素由甲状腺球蛋白经蛋白水解酶水解释放，并分泌到血液中。甲状腺素在周围组织中脱碘生成三碘甲状腺原氨酸，后者对细胞代谢具有广泛的刺激作用。左甲状腺素钠是全球最常用的处方药之一，被列入世界卫生组织基本药物标准清单。它以多种商品名销售，包括优甲乐（Synthroid）、左甲状腺素钠（Levoxyl）和优甲乐（Euthyrox）。它在治疗甲状腺功能减退症方面发挥着内分泌学的基础性作用。

C15H10I4NNAO4

798.85

798.668

C, 22.55; H, 1.26; I, 63.54; N, 1.75; Na, 2.88; O, 8.01

55-03-8

L-Thyroxine;51-48-9;L-Thyroxine sodium salt pentahydrate;6106-07-6; Thyroxine sulfate;77074-49-8;L-Thyroxine sodium salt pentahydrate;6106-07-6;L-Thyroxine sodium;55-03-8;L-Thyroxine-13C6-1;1217780-14-7;Biotin-(L-Thyroxine);149734-00-9;Biotin-hexanamide-(L-Thyroxine);2278192-78-0;Thyroxine hydrochloride-13C6;1421769-38-1;L-Thyroxine-13C6;720710-30-5;L-Thyroxine-13C6,15N;1431868-11-9

23665037

Off-white to light yellow solid powder

576.3ºC at 760 mmHg

207-210 (dec.)(lit.)ºC

302.3ºC

3.601

141.76

7

10

5

30

426

1

C1=C(C=C(C(=C1I)OC2=CC(=C(C(=C2)I)O)I)I)C[C@@H](C(=O)[O-])N.O.O.O.O.O.[Na+]

JMHCCAYJTTWMCX-QWPJCUCISA-M

InChI=1S/C15H11I4NO4.Na.5H2O/c16-8-4-7(5-9(17)13(8)21)24-14-10(18)1-6(2-11(14)19)3-12(20)15(22)23;;;;;;/h1-2,4-5,12,21H,3,20H2,(H,22,23);;5*1H2/q;+1;;;;;/p-1/t12-;;;;;;/m0....../s1

sodium;(2S)-2-amino-3-[4-(4-hydroxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5-diiodophenyl]propanoate;pentahydrate

Levothyroxine sodium; L-Thyroxine sodium; 55-03-8; Euthyrox; Unithroid; levothroid; Levoxyl; Novothyrox;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~62.5 mg/mL (~78.24 mM)
0.5 M NaOH : 25 mg/mL (~31.29 mM)
H2O : ~14 mg/mL (~17.53 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (2.60 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: 2.08 mg/mL (2.60 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。