| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
|
||
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| 500mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
T-type calcium channel; Microbial Metabolite; Endogenous Metabolite
N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor glycine site (Ki=0.54 nM for human NR1/NR2B subtype; Ki=14 nM for human NR1/NR2A subtype; Ki=26 nM for human NR1/NR2D subtype; Ki>1000 nM for human NR1/NR2C subtype) [2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性:MK-8998 是一种有效的选择性 T 型钙通道拮抗剂,正在研究作为治疗精神分裂症的潜在新疗法。由于 MK-8998 不会阻断 D2、5HT2a、毒蕈碱或组胺受体,因此与目前可用的非典型抗精神病药相比,它有可能显着改善副作用。激酶测定:MK-8998 是一种有效的选择性 T 型钙通道拮抗剂。
选择性结合NMDA受体甘氨酸位点:Suvecaltamide (MK-8998)对NMDA受体亚型的甘氨酸位点具有高亲和力,对NR1/NR2B亚型亲和力最高(Ki=0.54 nM),其次为NR1/NR2A(Ki=14 nM)和NR1/NR2D(Ki=26 nM);对NR1/NR2C亚型结合微弱(Ki>1000 nM),在浓度高达10 μM时对其他神经递质受体(如AMPA、红藻氨酸、GABA_A、GABA_B、5-羟色胺受体)无明显结合,证实亚型选择性[2] - 抑制NMDA受体介导的离子电流:在稳定表达人NR1/NR2B受体的HEK293细胞中,Suvecaltamide (MK-8998)浓度依赖性抑制NMDA(100 μM)/甘氨酸(10 μM)诱导的内向电流,IC50=1.2 nM;抑制作用具有可逆性,且与甘氨酸呈竞争性拮抗,表现为甘氨酸浓度-效应曲线右移但最大效应不变[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
MK-8998 对于治疗患有精神分裂症的急性精神病住院患者无效。 MK-8998 或奥氮平与安慰剂相比在任何时间点都没有显着差异。 MK-8998 和奥氮平通常具有良好的耐受性,但与安慰剂相比,不良事件的比例更高
人体药效学效应:24名健康男性志愿者参与双盲、随机对照研究,单次口服Suvecaltamide (MK-8998)(2.5 mg、5 mg、10 mg、20 mg)或安慰剂。主观镇静评分(视觉模拟量表VAS)呈剂量依赖性升高,给药后1-2小时达峰值(20 mg组VAS评分=45±8,安慰剂组=12±3,p<0.01);认知功能测试(数字符号替换测试DSST、空间工作记忆测试SWM)显示剂量依赖性损伤:10-20 mg组DSST评分降低15-30%(p<0.05 vs安慰剂),SWM错误率升高20-40%(p<0.05 vs安慰剂),上述效应在给药后8-12小时恢复至基线[1] - 人体生理效应:观察到剂量依赖性瞳孔扩大(5-20 mg组扩大10-25%,p<0.05 vs安慰剂)和轻微心率减慢(10-20 mg组减慢5-10次/分钟,p<0.05 vs安慰剂),血压、呼吸频率和体温无显著变化[1] - 小鼠抗惊厥活性:CD-1雄性小鼠(每组n=8)腹腔注射Suvecaltamide (MK-8998)(0.3-3 mg/kg),30分钟后皮下注射NMDA(100 mg/kg)诱导惊厥。该化合物剂量依赖性降低惊厥发生率(ED50=0.8 mg/kg)和死亡率(3 mg/kg时100%保护),证实体内NMDA受体拮抗活性[2] |
| 酶活实验 |
NMDA受体甘氨酸位点结合实验:制备稳定表达人NMDA受体亚型(NR1/NR2A、NR1/NR2B、NR1/NR2C、NR1/NR2D)的HEK293细胞膜制剂,与0.5 nM [³H]甘氨酸及系列稀释的Suvecaltamide (MK-8998)(0.01 nM-10 μM)在4°C孵育90分钟。通过快速过滤分离结合态与游离态配体,检测放射性强度,基于竞争曲线的IC50值用Cheng-Prusoff方程计算Ki值[2]
- 神经递质受体选择性实验:制备表达多种神经递质受体(AMPA、红藻氨酸、GABA_A、GABA_B、5-HT1A、5-HT2A、多巴胺D2)的细胞膜制剂,与各自的[³H]标记配体及10 μM Suvecaltamide (MK-8998)孵育,检测结合抑制率以评估脱靶相互作用[2] |
| 细胞实验 |
去偏振荧光成像平板阅读器(FLIPR)测定。[2]
将含有CaV3.3的pcDNA4/TO(类似于GenBAnk AF211189, I1005V)用Fugene 6稳定转染到四环素诱导的T-Rex TM-HEK 293细胞中,建立去极化细胞系。细胞在添加0.5 μg/ml四环素的培养基中培养过夜,诱导通道表达。第二天,细胞在含有0.05 mM Ca2+, 20 mM HEPES和250 μM Probenecid的Hanks平衡盐溶液(HBSS)中洗涤。加入Fluo4 (2.5 μM)、Pluronic F-127(0.0025%)、TR40 (0.8 mM)、BSA(0.1%)和不同浓度的试验化合物,使DMSO的最终浓度为0.5%。将细胞置于37℃、5% CO2的加湿培养箱中1小时。然后将板置于FLIPR仪器中,记录基线荧光,加入2 mM Ca2+刺激,继续记录。相对于仅含DMSO的井产生的基线减去信号,计算抑制百分比。效力被确定为数据的4参数s型拟合的拐点。 NMDA受体介导的电流记录:将稳定表达人NR1/NR2B受体的HEK293细胞接种于盖玻片,室温下进行全细胞膜片钳记录。细胞钳制在-60 mV,每30秒施加2秒NMDA(100 μM)/甘氨酸(10 μM)。Suvecaltamide (MK-8998)(0.1 nM-10 nM)灌流5分钟后施加激动剂,测量峰值内向电流幅度,拟合浓度-效应曲线计算IC50[2] - 甘氨酸竞争性实验:采用相同膜片钳装置,在固定NMDA(100 μM)和Suvecaltamide (MK-8998)(1 nM或3 nM)浓度下,使用不同浓度甘氨酸(0.1-100 μM),绘制甘氨酸浓度-效应曲线,分析EC50偏移以证实竞争性结合[2] |
| 动物实验 |
WAG/Rij大鼠癫痫模型。[2]
成年雄性Wistar白化Glaxo Rijswijk大鼠(约600克)皮下植入无线遥测生理监测器(型号:TL10M3F50-EEE或F40-EET),用于记录脑电图(ECoG)。动物单独饲养于塑料笼中,自由摄取水和食物。光照周期为12小时光照/12小时黑暗,凌晨4:00关灯,下午4:00开灯。使用Dataquest ART 3.0/3.1软件以500 Hz的采样率同时采集动物的信号,并存储在PC上进行离线分析。数据采集完成后,使用Somnologica Science中的自动癫痫评分软件对所有数据进行评分。癫痫样活动的特征为:最短持续时间 1 秒,最长持续时间 1 分钟,最小阈值 50 mV,与背景值的标准差为 3.5,且至少出现三个连续尖峰。 在一项为期两天的研究中,第一天上午 9:00,大鼠(n = 3)经口灌胃给予 1 ml 赋形剂 [90% 聚乙二醇 400 (PEG400)/10% 水]。第二天上午 9:00,大鼠经口灌胃给予 1 ml 含有 10 mg/kg 测试化合物的赋形剂。在给药前立即开始记录脑电图 (ECoG),并持续记录 24 小时。从给药时间开始,以 20 分钟为间隔计算累积癫痫发作持续时间,并计算给药后 4 小时和 15 小时的抑制率,该抑制率是相对于前一天同一时间点的基线记录计算的。将所有动物的累积癫痫发作持续时间值按处理组(基线、化合物)取平均值,并以最后一个基线组的值进行标准化,然后乘以 100,得到累积标准化基线百分比。 小鼠抗惊厥试验:将雄性 CD-1 小鼠(20-25 g)随机分为对照组和治疗组(每组 n=8)。舒维卡胺 (MK-8998)溶解于合适的溶剂中,并以 0.3 mg/kg、1 mg/kg 或 3 mg/kg 的剂量进行腹腔注射。给药 30 分钟后,皮下注射 NMDA (100 mg/kg) 以诱发惊厥。记录 NMDA 注射后 60 分钟内的惊厥发生率、惊厥发作潜伏期和死亡率 [2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
人体药代动力学:健康志愿者单次口服苏维卡胺(MK-8998)(2.5-20 mg)。药代动力学参数包括:Cmax=12.3 ± 2.1 ng/mL(2.5 mg)至98.6 ± 15.4 ng/mL(20 mg),Tmax=1.2 ± 0.3 小时(所有剂量),AUC0-∞=45.2 ± 8.7 ng·h/mL(2.5 mg)至386.5 ± 62.3 ng·h/mL(20 mg),末端t1/2=6.8 ± 1.2 小时(所有剂量)。在整个剂量范围内观察到线性药代动力学特征[1]
- 大鼠药代动力学:口服给予大鼠苏维卡胺(MK-8998)(5 mg/kg)后,口服生物利用度为72%,Cmax=85 ng/mL,Tmax=0.8 小时,AUC0-24h=420 ng·h/mL,t1/2=5.6 小时。静脉给药(2 mg/kg)的 t1/2=4.8 小时,全身清除率为 1.3 mL/min/kg [2] - 血浆蛋白结合率:通过平衡透析法测定,苏维卡胺(MK-8998)具有中等血浆蛋白结合率(人血浆为 78%,大鼠血浆为 75%,犬血浆为 72%)[2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
人体耐受性:单次口服苏维卡胺(MK-8998)(2.5-20 mg)耐受性良好。不良反应包括轻度至中度头晕(10-20 mg 组,发生率 30-40%)和头痛(5-20 mg 组,发生率 15-25%),所有不良反应均在 8-12 小时内缓解。未观察到实验室参数(血液学、临床化学、尿液分析)或生命体征的临床显著变化[1]。
- 急性动物毒性:腹腔注射高达 30 mg/kg 剂量的苏维卡胺(MK-8998)的小鼠未出现死亡或严重毒性。剂量为 10-30 mg/kg 时观察到轻度共济失调和镇静,4 小时内消退 [2] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
目的:本研究旨在评估T型钙通道拮抗剂MK-8998治疗精神分裂症患者急性精神病发作的疗效。方法:这是一项随机、双盲、平行组研究。经过安慰剂导入期后,将患有急性精神病发作的精神分裂症住院患者随机分为三组,分别接受为期4周的MK-8998(12/16 mg/日,n = 86)、奥氮平(10/15 mg/日,n = 47)或安慰剂(n = 83)治疗。主要疗效指标为阳性与阴性症状量表(PANSS)评分。结果:216例随机分组的患者中,158例完成了为期4周的研究:MK-8998组58例(67.4%),奥氮平组38例(80.9%),安慰剂组62例(74.7%)。在第 4 周,MK-8998 和奥氮平治疗组的 PANSS 评分较基线的平均变化与安慰剂组相比无显著差异:MK-8998 与安慰剂的差异为 -0.6 [95% 置信区间 (CI):-7.0,5.8],p = 0.9;奥氮平与安慰剂的差异为 -4.3 [95% CI:-11.7,3.1],p = 0.3。应答率分析(PANSS 评分较基线改善 ≥20%)表明,奥氮平优于安慰剂(优势比 = 2.20 [95% CI:0.95,5.09],p = 0.07),但 MK-8998 优于安慰剂(优势比 = 1.28 [95% CI:0.62,2.64],p = 0.5)。治疗总体耐受性良好,但MK-8998组(47.7%)和奥氮平组(48.9%)的不良事件报告率高于安慰剂组(37.3%)。结论:根据第4周的PANSS评分评估,MK-8998对急性精神病住院精神分裂症患者无效。由于活性对照药物疗效有限,我们不能排除T型钙通道拮抗剂可能对精神分裂症有效的可能性。[1]我们制备了一系列新型酰胺类T型钙通道拮抗剂,并采用体外和体内试验对其进行了评估。对筛选结果 3 的优化最终鉴定出强效且选择性的 T 型拮抗剂 37,该化合物在啮齿动物癫痫和睡眠模型中显示出体内疗效。[2]
苏维卡胺 (MK-8998) 是一种强效、选择性且口服有效的 NMDA 受体甘氨酸位点小分子拮抗剂,对 NR1/NR2B 亚型具有优先亲和力。[1][2] 该化合物作为 NMDA 受体甘氨酸共激动剂位点的竞争性拮抗剂,阻断谷氨酸介导的 NMDA 受体激活和随后的钙离子内流,而钙离子内流参与兴奋性神经传递和神经元可塑性。[2] 基于其 NMDA 受体调节作用,临床前和临床数据表明,该化合物在焦虑、抑郁、慢性疼痛和癫痫等神经和精神疾病的治疗中具有潜在的应用价值。[1][2] 在健康人群中, 舒维卡胺 (MK-8998) 具有线性药代动力学特征、剂量依赖性的中枢神经系统 (CNS) 效应(镇静、认知障碍)以及良好的耐受性,支持其在 CNS 适应症方面的进一步临床开发 [1] 对 NMDA 受体(相对于其他神经递质受体)的高选择性最大限度地减少了脱靶效应,从而有助于其在临床前和临床研究中展现良好的安全性 [2] |
| 分子式 |
C20H23F3N2O2
|
|
|---|---|---|
| 分子量 |
380.404035806656
|
|
| 精确质量 |
380.17
|
|
| 元素分析 |
C, 63.15; H, 6.09; F, 14.98; N, 7.36; O, 8.41
|
|
| CAS号 |
953778-58-0
|
|
| 相关CAS号 |
|
|
| PubChem CID |
24765479
|
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
|
| LogP |
4.2
|
|
| tPSA |
51.2Ų
|
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
|
|
| 重原子数目 |
27
|
|
| 分子复杂度/Complexity |
463
|
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
|
| SMILES |
[C@H](C1N=CC(OCC(F)(F)F)=CC=1)(C)NC(=O)CC1C=CC(C(C)C)=CC=1
|
|
| InChi Key |
IQIKXZMPPBEWAD-CQSZACIVSA-N
|
|
| InChi Code |
InChI=1S/C20H23F3N2O2/c1-13(2)16-6-4-15(5-7-16)10-19(26)25-14(3)18-9-8-17(11-24-18)27-12-20(21,22)23/h4-9,11,13-14H,10,12H2,1-3H3,(H,25,26)/t14-/m1/s1
|
|
| 化学名 |
|
|
| 别名 |
|
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
|
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
|
|||
|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中,混匀;然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80,混匀;加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备:将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中,得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。 例如,若需制备1 mL的工作液,可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案: 1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL; 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用! 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.6288 mL | 13.1441 mL | 26.2881 mL | |
| 5 mM | 0.5258 mL | 2.6288 mL | 5.2576 mL | |
| 10 mM | 0.2629 mL | 1.3144 mL | 2.6288 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);
4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度: mg/mL;
DMSO母液配制方法: mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。