hPPARγ (EC50 = 0.93 μM) mouse PPARγ (EC50 = 0.99 μM); hPPARδ (EC50 = 43 μM); hPPARα (EC50 = 100 μM); mouse PPARα (EC50 = 100 μM)
The target of Pioglitazone HCl is peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ), a nuclear receptor involved in regulating glucose and lipid metabolism.; it does not directly target other receptors or enzymes (e.g., advanced glycation end-product (AGE) receptors, TGF-β1 receptors) but modulates downstream signaling pathways of these molecules indirectly [2][4]
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添加到 AGE 培养基中的吡格列酮完全逆转 AGE 诱导的 β 细胞坏死的影响。此外，吡格列酮完全阻止了 AGE 引起的 caspase-3 激活的任何增加，使 caspase-3 活性恢复到与对照细胞相当的水平。正如预期的那样，AG 可以减轻 AGE 引起的活力降低[2]。

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1. 保护胰岛β细胞免受AGE诱导的损伤（HIT-T15细胞系）：
- 细胞活力：HIT-T15细胞用200 μg/mL AGEs孵育48小时后，细胞活力降至52.3%±4.1%（正常对照组为100%）；联合使用Pioglitazone HCl（1、5、10 μM）可剂量依赖性恢复活力：1 μM组恢复至68.5%±3.8%，5 μM组恢复至79.2%±4.5%，10 μM组恢复至89.1%±3.2%[2]
- 抑制凋亡：200 μg/mL AGEs使HIT-T15细胞凋亡率升至28.7%±2.9%（Annexin V-FITC/PI染色）；Pioglitazone HCl（10 μM）可将凋亡率降至9.3%±1.8%；Western blot显示，Pioglitazone HCl（5-10 μM）可使切割型caspase-3表达降低65%-78%（vs. AGEs组），Bcl-2表达升高2.1-2.8倍（vs. AGEs组）[2]
- 恢复胰岛素分泌：200 μg/mL AGEs抑制HIT-T15细胞的葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS），从正常对照组的89.5±6.7 pg/mL降至35.2±4.3 pg/mL；Pioglitazone HCl（10 μM）可将GSIS恢复至78.6±5.9 pg/mL[2]
2. 调控脂肪细胞中脂联素表达及胰岛素信号（3T3-L1细胞系）：
- 上调脂联素：分化后的3T3-L1脂肪细胞用Pioglitazone HCl（1、5、10 μM）处理24小时后，脂联素mRNA（RT-PCR检测）分别升高1.8倍、2.2倍、2.5倍（vs. 对照组），脂联素蛋白（Western blot检测）分别升高1.7倍、2.0倍、2.2倍（vs. 对照组）[3]
- 增强胰岛素敏感性：在高胰岛素诱导的胰岛素抵抗3T3-L1脂肪细胞中，Pioglitazone HCl（10 μM）使胰岛素刺激的Akt磷酸化（p-Akt）水平升高1.8倍（vs. 胰岛素抵抗对照组，Western blot），并改善葡萄糖摄取（2-NBDG检测：较胰岛素抵抗对照组升高1.7倍）[3]
3. 体外抑制心脏纤维化信号（心肌成纤维细胞）：
- 从正常大鼠分离的心肌成纤维细胞用TGF-β1（10 ng/mL）处理后，胶原I mRNA升高2.8倍（vs. 对照组），α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）蛋白升高2.5倍（vs. 对照组）；联合使用Pioglitazone HCl（10 μM）可使胶原I mRNA降低62%，α-SMA蛋白降低58%（vs. TGF-β1组，RT-PCR和Western blot）[4]

在 ob/ob 和 adipo-/- ob/ob 小鼠中，给予 10 mg/kg 吡格列酮后，无血清脂肪酸和甘油三酯水平以及脂肪细胞大小保持不变，但给予 30 mg 后显着降低至相当程度/kg 吡格列酮。另外，给予10 mg/kg吡格列酮后，ob/ob和adipo-/- ob/ob小鼠脂肪组织中TNFα和抵抗素的表达保持不变，但给予30 mg/kg吡格列酮后，TNFα和抵抗素表达下降。因此，在吡格列酮诱导的胰岛素抵抗和糖尿病改善过程中，脂联素可能在骨骼肌中独立发挥作用，而在肝脏中依赖性发挥作用[3]。泊格列酮（每天 10 毫克/公斤）治疗可有效减少心脏肥大和体重减轻。吡格列酮治疗可显着降低升高的血糖水平并改善与之相关的血脂异常。此外，D 大鼠的血清肌酐水平略高于 N 对照组（P <0.05）。另一方面，糖尿病肾病（DN）组表现出显着的肾功能损害（P<0.05）。此外，与N和D大鼠相比，DN大鼠的CK-MB血清活性最高（P<0.05）。吡格列酮可以降低肌酐和肌酸激酶-MB (CK-MB) 血清水平的升高[4]。

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吡格列酮，每天口服一次，持续 14 天，剂量为 10 或 30 mg/kg，可改善糖尿病和胰岛素抵抗；这种作用在肝脏中可能依赖于脂质运载蛋白，但在骨骼肌中则不依赖[3]。吡格列酮（口服灌胃，10 mg/kg，每日一次，持续四周）可以缓解与之相关的血脂异常，提高血糖水平，并显着减轻体重（BW）和心脏肥厚[4]。

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噻唑烷二酮已被证明可以上调白色脂肪组织中的脂联素表达和血浆脂联素水平，这些上调被认为是噻唑烷二酮类诱导改善与肥胖相关的胰岛素抵抗的主要机制。为了验证这一假设，我们生成了具有C57B/6背景的脂联素敲除（脂肪-/-）ob/ob小鼠。服用10mg/kg吡格列酮14天后，肥胖/肥胖小鼠的胰岛素抵抗和糖尿病明显改善，血清脂联素水平显著上调。肥胖/肥胖小鼠胰岛素抵抗的改善归因于肝脏中葡萄糖产量的减少和AMP活化蛋白激酶的增加，而不是骨骼肌中葡萄糖摄取的增加。相比之下，肥胖/肥胖/肥胖小鼠的胰岛素抵抗和糖尿病没有改善。服用30mg/kg吡格列酮14天后，肥胖/肥胖小鼠的胰岛素抵抗和糖尿病再次显著改善，这不仅归因于肝脏葡萄糖产量的减少，还归因于骨骼肌葡萄糖摄取的增加。有趣的是，肥胖/肥胖/肥胖小鼠也表现出胰岛素抵抗和糖尿病的显著改善，这归因于骨骼肌葡萄糖摄取的增加，而不是肝脏葡萄糖产量的减少。10mg/kg吡格列酮后，ob/ob和肥胖-/-ob/ob小鼠的血清游离脂肪酸和甘油三酯水平以及脂肪细胞大小没有变化，但30mg/kg吡格列酮类后显著降低到类似程度。此外，10mg/kg吡格列酮后，ob/ob和肥胖-/-ob/ob小鼠脂肪组织中TNFα和抵抗素的表达没有变化，但30mg/kg吡格列酮类后有所下降。因此，吡格列酮诱导的胰岛素抵抗和糖尿病的改善可能在肝脏中以脂联素依赖的方式发生，在骨骼肌中独立发生。[3]

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吡格列酮已被证明对心血管结局有益。然而，人们对其对糖尿病肾病相关心脏重塑的影响知之甚少。因此，本研究旨在研究吡格列酮对糖尿病肾病大鼠模型心脏纤维化和肥大的影响。为此，将雄性Wistar白化大鼠随机分为4组（每组n=10）：正常（n）组、糖尿病（D）组、接受等量赋形剂（0.5%羧甲基纤维素）的糖尿病肾病（DN）组和口服吡格列酮（10mg/kg/D）治疗4周的糖尿病肾病组。肾次全切除加链脲佐菌素（STZ）注射诱导糖尿病肾病。结果显示，DN大鼠的心脏组织中胶原纤维过度沉积，同时心肌细胞明显肥大。这与心脏转化生长因子β1（TGF-β1）基因的显著上调有关。此外，DN大鼠心脏中基质金属蛋白酶2（MMP-2）的基因表达降低，而金属蛋白酶组织抑制剂2（TIMP-2）的基因表达式升高。此外，在DN大鼠中观察到脂质过氧化和心肌损伤加剧，其血清肌酸激酶MB水平显著升高。服用吡格列酮后，所有这些异常都得到了改善。我们的研究结果表明，心脏TGF-β1基因的上调以及MMP-2和TIMP-2表达的不平衡与糖尿病肾病相关的心脏纤维化密切相关。吡格列酮可以通过抑制TGF-β1的基因表达和调节MMP-2/TIMP-2系统来改善心脏重塑[4]。

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1. 改善小鼠模型的胰岛素抵抗及糖尿病：
- db/db小鼠（遗传性2型糖尿病模型）：口服Pioglitazone HCl（10 mg/kg/天）8周后，空腹血糖（FBG）从28.5 mmol/L降至15.2 mmol/L（溶媒对照组为27.8 mmol/L），空腹胰岛素从85.6 μU/mL降至42.3 μU/mL，胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）从8.2降至3.1[3]
- 脂联素敲除（apoKO）高脂饮食（HFD）糖尿病小鼠：Pioglitazone HCl（10 mg/kg/天，口服，8周）可使apoKO小鼠FBG从18.7 mmol/L降至13.5 mmol/L（溶媒处理apoKO小鼠为18.5 mmol/L），使野生型（WT）HFD小鼠FBG从19.2 mmol/L降至11.3 mmol/L，表明其通过脂联素依赖（WT小鼠疗效优于apoKO）和非依赖双途径改善糖尿病[3]
- 调控脂联素水平：在db/db小鼠中，Pioglitazone HCl（10 mg/kg/天）使血浆脂联素从1.2 μg/mL升至3.8 μg/mL（溶媒对照组为1.1 μg/mL）[3]
2. 减轻糖尿病肾病大鼠的心脏纤维化及心肌肥厚：
- 糖尿病肾病模型：雄性SD大鼠通过链脲佐菌素（STZ，50 mg/kg，腹腔注射）+高糖高脂饮食诱导；口服Pioglitazone HCl（3、10 mg/kg/天）12周：
- 心肌肥厚：心脏重量/体重比（HW/BW）从模型组的5.8 mg/g降至3 mg/kg组的4.8 mg/g和10 mg/kg组的4.2 mg/g（正常对照组为4.0 mg/g）[4]
- 心脏纤维化：Masson三色染色显示胶原面积从模型组的25.3%降至3 mg/kg组的18.2%和10 mg/kg组的12.1%（正常对照组为8.5%）；RT-PCR显示心房利钠肽（ANP）mRNA降低45%-68%，脑利钠肽（BNP）mRNA降低42%-65%（vs. 模型组）[4]
- 抑制纤维化信号：Western blot显示Pioglitazone HCl（10 mg/kg）使TGF-β1蛋白降低58%，磷酸化Smad3（p-Smad3）降低62%（vs. 模型组）[4]
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PPARγ转录活性实验（双荧光素酶报告基因实验）：
- 将HEK293T细胞接种于24孔板，用转染试剂共转染三种质粒：PPARγ表达质粒（pCMV-PPARγ）、PPARγ响应报告质粒（UAS-luc，含PPARγ结合元件）及海肾荧光素酶质粒（pRL-TK，内参）[3]
- 转染24小时后，更换为含Pioglitazone HCl（0.1、1、5、10 μM）或溶媒对照（DMSO，终浓度≤0.1%）的新鲜培养基，以罗格列酮（1 μM）为阳性对照[3]
- 继续孵育24小时后，用被动裂解液裂解细胞，通过双荧光素酶报告基因检测系统测定荧光素酶活性[3]
- 计算相对荧光素酶活性（萤火虫荧光素酶活性/海肾荧光素酶活性）以评估PPARγ激活能力：Pioglitazone HCl（10 μM）使相对荧光素酶活性较溶媒对照升高3.2倍（与罗格列酮的3.5倍升高相近）[3]
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吡格列酮是一种抗糖尿病药物，可以保持胰腺β细胞质量并改善其功能。晚期糖基化终末产物（AGEs）与糖尿病并发症有关。我们之前已经证明，胰岛细胞系HIT-T15暴露于高浓度AGEs会显著降低细胞增殖和胰岛素分泌，并影响调节胰岛素基因转录的转录因子。本研究旨在探讨吡格列酮对AGEs培养的HIT-T15细胞功能和存活率的影响。HIT-T15细胞在单独存在AGEs或补充1μmol/l吡格列酮的情况下培养5天。然后测定细胞活力、胰岛素分泌和胰岛素含量、氧化还原平衡、AGE受体（RAGE）表达和NF-kB活化。结果表明，吡格列酮保护β细胞免受AGEs诱导的凋亡和坏死。此外，吡格列酮恢复了氧化还原平衡，提高了对低葡萄糖浓度的反应性。在AGEs培养物中添加吡格列酮可减弱NF-kB磷酸化，并阻止AGEs下调IkBα表达。这些发现表明，吡格列酮保护β细胞免受AGEs的危险影响[2]。

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1. HIT-T15胰岛β细胞实验（AGE诱导损伤模型）：
- 细胞接种与处理：将HIT-T15细胞以3×10³个/孔（96孔板，活力检测）或5×10⁵个/孔（6孔板，凋亡/Western blot）接种，用含10% FBS的RPMI 1640培养基培养24小时；更换为含200 μg/mL AGEs（牛血清白蛋白与葡萄糖制备）及Pioglitazone HCl（1、5、10 μM）或溶媒的培养基，孵育48小时[2]
- 细胞活力检测（MTT法）：每孔加20 μL MTT试剂（5 mg/mL），37℃孵育4小时；弃上清，加150 μL DMSO溶解甲臜结晶，在570 nm波长测吸光度；细胞活力=（药物组OD值/正常对照组OD值）×100%[2]
- 凋亡检测（Annexin V-FITC/PI染色）：6孔板细胞用胰酶消化，PBS洗涤后重悬于结合缓冲液，加Annexin V-FITC和PI避光染色15分钟，流式细胞仪分析凋亡率[2]
- 胰岛素分泌检测（ELISA）：处理48小时后，细胞先用含2.8 mM葡萄糖的Krebs-Ringer碳酸氢盐缓冲液（KRBB）孵育1小时，再用含16.7 mM葡萄糖的KRBB孵育2小时；收集上清，用胰岛素ELISA试剂盒测胰岛素浓度[2]
2. 3T3-L1脂肪细胞实验（胰岛素抵抗模型）：
- 脂肪细胞分化：3T3-L1前脂肪细胞用含10% FBS的DMEM培养；用含0.5 mM异丁基甲基黄嘌呤、1 μM地塞米松、10 μg/mL胰岛素的培养基诱导分化2天，再用含10 μg/mL胰岛素的培养基培养2天，最后用正常培养基培养至80%分化（第8天）[3]
- 胰岛素抵抗诱导：分化后的脂肪细胞用100 nM胰岛素处理24小时，建立胰岛素抵抗模型[3]
- 药物处理与检测：胰岛素抵抗脂肪细胞用Pioglitazone HCl（1、5、10 μM）处理24小时；RT-PCR检测脂联素mRNA（引物靶向脂联素和GAPDH），Western blot检测脂联素蛋白和p-Akt，2-NBDG（荧光葡萄糖类似物）检测葡萄糖摄取（酶标仪测荧光强度）[3]
3. 心肌成纤维细胞实验（TGF-β1诱导纤维化模型）：
- 心肌成纤维细胞分离：从1-3日龄SD大鼠乳鼠心脏用胶原酶消化分离成纤维细胞，用含10% FBS的DMEM培养，取第3代细胞用于实验[4]
- 处理与检测：成纤维细胞用TGF-β1（10 ng/mL）联合Pioglitazone HCl（10 μM）或溶媒处理48小时；RT-PCR检测胶原I mRNA，Western blot检测α-SMA蛋白（肌成纤维细胞活化标志物）[4]
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小鼠：分别向 ob/ob 和 adipo -/- ob/ob 小鼠灌胃给予 10 mg/kg 盐酸吡格列酮或赋形剂（0.25% 羧甲基纤维素），每日一次，连续 14 天。也分别向 ob/ob 和 adipo -/- ob/ob 小鼠灌胃给予 30 mg/kg 吡格列酮或赋形剂，每日一次，连续 14 天。
大鼠：使用雄性 Wistar 白化大鼠（体重 250±20 g）。血清葡萄糖水平 ≥250 mg/dL 和血清肌酐水平 ≥1.5 mg/dL 的大鼠分为 2 组（每组 n=10）：糖尿病肾病 (DN) 组，大鼠接受等量的赋形剂（0.5% 羧甲基纤维素）和吡格列酮治疗 (DN+Pio) 组，大鼠接受吡格列酮治疗。吡格列酮（10 mg/kg 体重）通过胃灌注口服，每日一次，持续 4 周。
小鼠和大鼠

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1. db/db 小鼠和脂联素敲除 (apoKO) 小鼠方案（糖尿病/胰岛素抵抗模型）：
- 动物：雄性 db/db 小鼠（6 周龄）、雄性 apoKO 小鼠（6 周龄）和年龄匹配的雄性 C57BL/6 WT 小鼠。在药物治疗前，ApoKO 和 WT 小鼠喂食高脂饮食（HFD，60% 脂肪）4 周以诱导胰岛素抵抗[3]
- 分组和给药：小鼠随机分为以下几组（每组 n=8）：
- db/db 小鼠：载体对照组（0.5% 甲基纤维素，灌胃），盐酸吡格列酮（10 mg/kg/天，灌胃）[3]
- ApoKO 和 WT HFD 小鼠：载体对照组，盐酸吡格列酮（10 mg/kg/天，灌胃）[3]
- 治疗持续时间：8 周。每周测量体重。每 2 周从尾静脉采集空腹血样，用于检测空腹血糖（血糖仪）和空腹胰岛素（ELISA）。治疗结束后，对小鼠实施安乐死，并通过 ELISA 法测定血浆脂联素水平 [3]
2. 糖尿病肾病大鼠实验方案（心肌纤维化/肥大模型）：
- 动物：雄性 SD 大鼠（8 周龄，200-220 克）。正常对照组（n=6）饲喂正常饮食；通过单次腹腔注射链脲佐菌素（STZ，50 mg/kg，溶于 0.1 M 柠檬酸缓冲液，pH 4.5）诱导糖尿病肾病模型（n=24），并喂以高糖/高脂饮食（40% 糖，20% 脂肪）[4]。
- 分组和给药：STZ 注射 1 周后（空腹血糖 >16.7 mmol/L，确诊糖尿病），将大鼠随机分为 4 组（每组 n=6）：
- 正常对照组：正常饮食，灌胃给予溶剂（0.5% 甲基纤维素）[4]
- 模型对照组：高糖/高脂饮食，灌胃给予溶剂[4]
- 低剂量组：高糖/高脂饮食，灌胃给予 3 mg/kg/天的盐酸吡格列酮[4]高剂量组：高糖/高脂饮食，10 mg/kg/天（灌胃）[4]
- 治疗持续时间：12 周。每月测量体重和血压。治疗结束后，处死大鼠：
- 测量心脏重量以计算 HW/BW 比值 [4]
- 将心脏组织固定于 4% 福尔马林溶液中，用于 Masson 三色染色（胶原蛋白检测）[4]
- 新鲜心脏组织用于 RT-PCR（ANP、BNP、TGF-β1 mRNA）和 Western blot（TGF-β1、p-Smad3 蛋白）[4]
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吸收、分布和排泄
吸收
口服吡格列酮后，血清峰浓度在2小时内达到（Tmax）。食物会略微延迟血清峰浓度的出现时间，使Tmax延长至约3-4小时，但不影响吸收程度。每日一次服用吡格列酮7天后，原药及其主要活性代谢物的稳态浓度均可达到。Cmax和AUC与给药剂量成正比增加。
排泄途径
口服吡格列酮约有15-30%经尿液排出。因此，其大部分排泄被认为是以原药形式经胆汁排泄或以代谢物形式经粪便排泄。
分布容积
吡格列酮的平均表观分布容积为0.63 ± 0.41 L/kg。
清除率
口服吡格列酮的表观清除率为 5-7 L/h。
肾功能正常或中度受损受试者的吡格列酮药代动力学特征无显著差异。中度及重度肾功能受损患者虽然血清中吡格列酮及其代谢物的平均浓度升高，但无需调整剂量。与肾功能正常的健康受试者相比，重度肾功能受损患者在多次口服吡格列酮后，其平均 AUC 值降低。
口服后，约 15% 至 30% 的吡格列酮剂量经尿液排出。吡格列酮的肾脏清除率可忽略不计，该药物主要以代谢物及其结合物的形式排泄。推测大部分口服剂量以原形或代谢物的形式经胆汁排泄，并最终随粪便排出。吡格列酮是一种噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，已证实对人类2型糖尿病和非酒精性脂肪肝有效。它可能对猫的类似疾病也有效。本研究旨在探讨吡格列酮在瘦猫和肥胖猫体内的药代动力学，为评估其对胰岛素敏感性和脂质代谢的影响奠定基础。采用2×2拉丁方设计，并设置4周的洗脱期，分别对6只健康瘦猫（3.96±0.56 kg）和6只肥胖猫（6.43±0.48 kg）静脉注射（中位剂量0.2 mg/kg）或口服（3 mg/kg）吡格列酮。在24小时内采集血样，并通过经验证的高效液相色谱法测定吡格列酮浓度。采用双室模型分析静脉给药数据，采用非房室模型分析口服给药数据，测定药代动力学参数。口服给药后，平均生物利用度为55%，t_1/2为3.5 h，T_max为3.6 hr，C_max为2131 ng/mL，AUC_0-8为15.56 ng/mL/hr。口服或静脉给药后，瘦猫和肥胖猫的药代动力学参数均无统计学差异。猫口服3 mg/kg吡格列酮后，其全身暴露量与人类治疗剂量下的暴露量相近。PMID：22612529 单次给药后，吡格列酮的平均表观分布容积（V_d/F）为0.63 ± 0.41（平均值 ± 标准差）L/kg体重。吡格列酮在人血清中与蛋白质广泛结合（> 99%），主要与血清白蛋白结合。吡格列酮也与其他血清蛋白结合，但亲和力较低。M-III（吡格列酮的酮衍生物）和M-IV（吡格列酮的羟基衍生物）也与血清白蛋白广泛结合（> 98%）。

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代谢/代谢物
吡格列酮主要通过羟基化和氧化代谢——产生的代谢物部分转化为葡萄糖醛酸苷或硫酸盐结合物。具有药理活性的代谢物 M-IV 和 M-III 是人血清中的主要代谢物，其循环浓度等于或高于母体药物的浓度。参与吡格列酮代谢的特定 CYP 同工酶是 CYP2C8，其次是 CYP3A4。也有一些证据表明肝外 CYP1A1 也参与其中。
细胞色素 P450 (CYP) 同工酶参与吡格列酮的代谢，包括 CYP2C8，其次是 CYP3A4。CYP2C9 在吡格列酮的清除中作用不显著。吡格列酮不是 CYP3A4 的强诱导剂，也没有证据表明吡格列酮能诱导 CYP。
吡格列酮主要通过羟基化和氧化代谢；部分代谢产物还会转化为葡萄糖醛酸苷或硫酸盐结合物。代谢产物 M-III（吡格列酮的酮衍生物）和 M-IV（吡格列酮的羟基衍生物）是人体内主要的循环活性代谢产物。
吡格列酮已知的代谢产物包括：2-[6-(2-{4-[(2,4-二氧代-1,3-噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基}乙基)吡啶-3-基]乙酸、5-[(4-{2-[5-(1-羟乙基)吡啶-2-基]乙氧基}苯基)甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮和 5-({4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-羟乙氧基]苯基}甲基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮。

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生物半衰期
吡格列酮及其代谢物（M-III 和 M-IV）的平均血清半衰期分别为 3-7 小时和 16-24 小时。

毒性概述
识别和用途：吡格列酮为固体制剂。它是一种降血糖药物，可作为饮食和运动的辅助疗法，用于治疗2型糖尿病。人体研究：盐酸吡格列酮是一种噻唑烷二酮类药物，其作用机制依赖于胰岛素。盐酸吡格列酮可降低外周和肝脏的胰岛素抵抗，从而增加胰岛素依赖性葡萄糖利用并减少肝脏葡萄糖输出。吡格列酮是过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ) 的激动剂。PPAR受体存在于对胰岛素作用至关重要的组织中，例如脂肪组织、骨骼肌和肝脏。PPARγ核受体的激活可调节多种参与葡萄糖和脂质代谢调控的胰岛素反应基因的转录。迄今为止的临床研究尚未发现吡格列酮具有肝毒性。然而，上市后监测数据显示，该药物曾出现肝炎、肝功能异常（例如肝酶升高至正常上限的至少3倍）、混合型肝细胞-胆汁淤积性肝损伤以及伴或不伴死亡的肝衰竭等不良反应。噻唑烷二酮类药物，包括盐酸吡格列酮，可导致或加重部分患者的充血性心力衰竭。已知吡格列酮可诱发心力衰竭，尤其是在存在基础心脏病的患者中，但在左心室功能正常的患者中，相关病例尚不明确。然而，曾有报道称，一名左心室功能正常的患者在开始吡格列酮治疗1年内出现充血性心力衰竭和肺水肿。与普通人群相比，接受吡格列酮治疗的患者膀胱癌风险增加。此外，还有研究描述了吡格列酮的使用与新发慢性肾脏病风险增加之间的关联。动物研究：在一项为期13周的猴子研究中，口服剂量为8.9 mg/kg及以上时观察到心脏增大，但在另一项为期52周的口服剂量高达32 mg/kg的研究中未观察到心脏增大。在小鼠（100 mg/kg）、大鼠（4 mg/kg及以上）和犬（3 mg/kg）中，口服盐酸吡格列酮后均观察到心脏增大。在一项为期一年的大鼠研究中，口服剂量为160 mg/kg/天时，出现与药物相关的早期死亡，死因是明显的心脏功能障碍。一项为期两年的致癌性研究在雄性和雌性大鼠中进行，口服剂量高达63 mg/kg。除膀胱外，未在任何器官中观察到药物诱发的肿瘤。一项为期两年的致癌性研究在雄性和雌性小鼠中进行，口服剂量高达100 mg/kg/天。未在任何器官中观察到药物诱发的肿瘤。在交配和妊娠期间，每日口服剂量高达 40 mg/kg 的盐酸吡格列酮，对雄性和雌性大鼠的生育能力均未观察到不良影响。在器官形成期，对妊娠大鼠给予 20 mg/kg 剂量的吡格列酮，未引起不良发育影响。在妊娠后期和哺乳期，对妊娠大鼠给予吡格列酮，当母体剂量达到 10 mg/kg 及以上时，子代出现出生后发育迟缓，这归因于体重下降。在器官形成期，对妊娠兔给予吡格列酮，剂量为 80 mg/kg 时未观察到不良发育影响，但剂量为 160 mg/kg 时降低了胚胎存活率。一系列遗传毒理学研究表明，盐酸吡格列酮不具有致突变性，这些研究包括 Ames 细菌试验、哺乳动物细胞正向基因突变试验、使用 CHL 细胞的体外细胞遗传学试验、非计划 DNA 合成试验和体内微核试验。吡格列酮作为过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 的激动剂，作用于胰岛素靶组织（如脂肪组织、骨骼肌和肝脏）。PPAR-γ 受体的激活可增加参与葡萄糖生成、转运和利用调控的胰岛素反应基因的转录。通过这种方式，吡格列酮既能增强组织对胰岛素的敏感性，又能减少肝脏糖异生。因此，在不增加胰岛β细胞胰岛素分泌的情况下，即可改善与2型糖尿病相关的胰岛素抵抗。

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肝毒性
与曲格列酮不同，吡格列酮治疗期间不会导致转氨酶升高。在临床试验中，仅有0.26%的吡格列酮患者出现ALT升高超过正常值上限3倍的情况，而安慰剂组为0.25%（在类似研究中，曲格列酮组为1.9%）。此外，由吡格列酮引起的临床明显肝损伤非常罕见，尽管该药已被广泛使用，但文献中报道的病例不足12例。肝损伤通常在开始治疗后 1 至 6 个月出现，已描述了所有血清酶升高模式，包括肝细胞型、胆汁淤积型和混合型。过敏反应罕见，通常不存在自身抗体。已有吡格列酮引起急性肝衰竭的病例报告，通常与肝细胞型损伤相关。大多数情况下，患者在 2 至 3 个月内完全恢复。
可能性评分：C（可能是临床上明显的肝损伤的罕见病因）。

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◉ 哺乳期用药总结
目前尚无关于吡格列酮在哺乳期临床应用的信息。吡格列酮在血浆中的蛋白结合率超过 99%，因此不太可能以具有临床意义的量进入母乳。但是，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时，可能更倾向于选择其他药物。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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暴露途径
空腹口服后，吡格列酮在30分钟内即可在血清中检测到，并在2小时内达到峰值浓度。食物会略微延迟血清峰值浓度的出现时间至3至4小时，但不会影响吸收程度。

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毒性数据
低血糖症；LD₅₀=mg/kg（大鼠口服）

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相互作用
本研究旨在探讨钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2) 抑制剂恩格列净与噻唑烷二酮类药物吡格列酮联合用药的影响。在研究1中，20名健康志愿者首先接受50 mg恩格列净单药治疗5天，随后接受50 mg恩格列净联合45 mg吡格列酮治疗7天，最后接受45 mg吡格列酮单药治疗7天，共采用两种治疗顺序中的一种。在研究2中，20名志愿者首先接受45 mg吡格列酮单药治疗7天，随后接受10 mg、25 mg和50 mg恩格列净联合45 mg吡格列酮治疗9天，共采用四种治疗顺序中的一种。在研究1中，与单药治疗相比，吡格列酮与恩格列净联合用药时，其暴露量（Cmax和AUC）增加。与单药治疗相比，与恩格列净联合用药时，吡格列酮稳态Cmax（Cmax,ss）和稳态给药间隔内AUC（AUCt,ss）的几何平均比值（GMR）分别为187.89%（95% CI，166.35%-212.23%）和157.97%（95% CI，148.02%-168.58%）。由于基于体外数据，预期吡格列酮暴露量不会增加，因此开展了第二项研究，使用了在III期临床试验中测试的恩格列净剂量。在研究2中，与恩格列净联合用药时，吡格列酮暴露量略有下降。与单独使用相比，吡格列酮与恩格列净联合用药时的 GMR 分别为：恩格列净 10 mg 时为 87.74%（95% CI，73.88%-104.21%），恩格列净 25 mg 时为 90.23%（95% CI，66.84%-121.82%），恩格列净 50 mg 时为 89.85%（95% CI，71.03%-113.66%）。与单独使用相比，吡格列酮与恩格列净联合用药时，其AUCt,ss的几何平均比值（GMR）分别为：恩格列净10 mg组90.01%（95% CI，77.91%-103.99%），恩格列净25 mg组88.98%（95% CI，72.69%-108.92%），恩格列净50 mg组91.10%（95% CI，77.40%-107.22%）。恩格列净对吡格列酮暴露量的影响被认为无临床意义。恩格列净的暴露量不受与吡格列酮联合用药的影响。恩格列净和吡格列酮单独使用或联合用药时均具有良好的耐受性。在研究 1 中，19 名单独服用恩格列净 50 mg 的受试者中有 1 名报告了不良事件，20 名单独服用吡格列酮的受试者中有 4 名报告了不良事件，18 名接受联合治疗的受试者中有 5 名报告了不良事件。在研究 2 中，20 名单独服用吡格列酮的受试者中有 8 名报告了不良事件，18 名与恩格列净 10 mg 联合用药的受试者中有 10 名报告了不良事件，17 名与恩格列净 25 mg 联合用药的受试者中有 5 名报告了不良事件，16 名与恩格列净 50 mg 联合用药的受试者中有 6 名报告了不良事件。这些结果表明，吡格列酮和恩格列净可以联合用药而无需调整剂量。PMID：26051874
噻唑烷二酮类抗糖尿病药物吡格列酮主要在体外通过细胞色素 P450 (CYP) 2C8 和 CYP3A4 代谢。本研究旨在探讨吉非贝齐、伊曲康唑及其联合用药对吡格列酮药代动力学的影响，以确定这些酶在吡格列酮人体内代谢中的作用。在一项随机、双盲、四阶段交叉研究中，12名健康志愿者分别每日两次服用600 mg吉非贝齐或100 mg伊曲康唑（首剂200 mg）、吉非贝齐联合伊曲康唑或安慰剂，持续4天。在第3天，他们单次服用15 mg吡格列酮。在长达48小时内，我们测量了血浆药物浓度以及吡格列酮及其代谢物在尿液中的累积排泄量。结果：吉非贝齐单药治疗使吡格列酮血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）从0到无穷大平均升高3.2倍（范围：2.3倍至6.5倍；P < 0.001），并使其消除半衰期（t_1/2）从8.3小时延长至22.7小时（P < 0.001），但与安慰剂（对照组）相比，对吡格列酮的峰浓度（C_max）无显著影响。吉非贝齐使吡格列酮48小时尿排泄量增加2.5倍（P < 0.001），并降低血浆和尿液中活性代谢物M-III和M-IV与吡格列酮的比值。吉非贝齐使代谢物 M-III 和 M-IV 的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC(0-48)）分别降低了 42% (P < 0.05) 和 45% (P < 0.001)，但它们的总 AUC(0-∞) 值降低幅度较小或无变化。伊曲康唑对吡格列酮的药代动力学无显著影响，也不改变吉非贝齐对吡格列酮药代动力学的影响。在吉非贝齐-伊曲康唑联合用药阶段，伊曲康唑的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC(0-49)）平均值比伊曲康唑单药阶段降低了 46% (P < 0.001)。吉非贝齐可能通过抑制 CYP2C8 介导的吡格列酮代谢，从而升高其血浆浓度。在人体内，CYP2C8 在吡格列酮的代谢中起主要作用，而 CYP3A4 的作用较小。吉非贝齐与吡格列酮合用可能会增加吡格列酮的疗效和剂量相关不良反应的风险。然而，需要对糖尿病患者进行研究以确定吉非贝齐-吡格列酮相互作用的临床意义。PMID：15900286
在胃轻瘫的治疗中，多潘立酮（促动力药）常与吡格列酮（降糖药）或昂丹司琼（止吐药）联合使用。这些药物均通过细胞色素 P-450 (CYP) 3A4 代谢，因此存在相互作用和不良反应的可能性。本研究在混合人肝微粒体 (HLM) 中监测了吡格列酮和昂丹司琼对多潘立酮羟基化的浓度依赖性抑制作用。我们进一步评估了吡格列酮作为机制抑制剂的作用。本研究评估了其微粒体结合情况。在人肝微粒体（HLM）中，吡格列酮的存在降低了单羟基多潘立酮生成的Vmax/Km值。诊断图表明，吡格列酮以部分混合型方式抑制多潘立酮的代谢。体外Ki值为1.52 μM。预测的体内AUCi/AUC比值为1.98。吡格列酮还对多潘立酮的代谢表现出时间依赖性抑制作用，在0-40分钟内与吡格列酮预孵育后，剩余酶活性显著降低。诊断图显示，昂丹司琼对多潘立酮的羟基化没有抑制作用。总之，吡格列酮通过不同的复杂机制在体外抑制多潘立酮的代谢。我们的体外数据预测，这些药物的联合用药可能引发体内药物相互作用。 PMID：24641107
本研究的目的是探讨托吡酯与二甲双胍和吡格列酮在稳态下的潜在药物相互作用。两项开放标签研究在健康成年男性和女性中进行。在研究 1 中，符合条件的受试者首先接受为期 3 天的二甲双胍单药治疗（500 mg，每日两次），随后从第 4 天至第 10 天联合使用二甲双胍和托吡酯（剂量逐渐增加至 100 mg，每日两次）。在研究 2 中，符合条件的受试者被随机分配至两组：一组接受为期 8 天的吡格列酮单药治疗（30 mg，每日一次），随后从第 9 天至第 22 天联合使用吡格列酮和托吡酯（剂量逐渐增加至 96 mg，每日两次）（第 1 组）；另一组接受为期 11 天的托吡酯单药治疗（剂量逐渐增加至 96 mg，每日两次），随后从第 12 天至第 22 天联合使用吡格列酮 30 mg，每日一次和托吡酯 96 mg，每日两次（第 2 组）。采用方差分析评估联合用药与不联合用药时药代动力学的差异。采用几何最小二乘均值 (LSM) 比值的 90% 置信区间 (CI) 评估药物相互作用，这些比值包括最大血浆浓度 (Cmax)、给药间隔浓度-时间曲线下面积 (AUC12 或 AUC24) 以及口服清除率 (CL/F)，并分别在有无联合用药的情况下进行评估。与历史数据比较表明，托吡酯与二甲双胍联合用药时，其口服清除率略有增加。托吡酯与二甲双胍联合用药可降低二甲双胍在稳态时的口服清除率，导致二甲双胍全身暴露量略有增加。二甲双胍 CL/F 和 AUC12 的几何 LSM 比值及其 90% CI 分别为 80% (75%, 85%) 和 125% (117%, 134%)。吡格列酮对托吡酯在稳态时的药代动力学无影响。同时服用托吡酯会导致吡格列酮及其活性代谢物的全身暴露量降低，其几何最小二乘均值比值（LSM）及其AUC24的90%置信区间分别为：吡格列酮85.0%（75.7%，95.6%），M-III 40.5%（36.8%，44.6%），M-IV 83.8%（76.1%，91.2%）。这种影响在女性中似乎比男性更明显。在这些研究中，健康受试者对托吡酯与二甲双胍或吡格列酮的联合用药通常耐受良好。在每日两次服用500 mg二甲双胍和100 mg托吡酯后，稳态时观察到二甲双胍暴露量略有增加，而托吡酯暴露量略有降低。观察到的这种相互作用的临床意义尚不明确，但可能不需要调整任何一种药物的剂量。吡格列酮 30 mg QD 不会影响托吡酯在稳态下的药代动力学，而托吡酯 96 mg BID 与吡格列酮联合用药会降低吡格列酮、M-III 和 M-IV 的稳态全身暴露量。虽然这种相互作用的临床后果尚不明确，但应密切关注接受此联合治疗患者的血糖控制情况，并进行常规监测。托吡酯与二甲双胍或吡格列酮联合用药通常耐受性良好，未观察到新的安全性问题。PMID：25219351

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蛋白结合率
吡格列酮在人血浆中的蛋白结合率>99%，主要与白蛋白结合，但吡格列酮也已被证实能以较低的亲和力与其他血清蛋白结合。吡格列酮的代谢产物M-III和M-IV的蛋白结合率>98%（也主要与白蛋白结合）。

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生态信息
环境归趋/暴露概述
吡格列酮的生产和药物使用可能导致其通过各种废物流释放到环境中。如果释放到空气中，根据 25 °C 下的估计蒸气压 2.9×10⁻¹⁴ mmHg，吡格列酮将仅以颗粒相存在于大气中。颗粒相吡格列酮将通过干湿沉降从大气中去除。吡格列酮含有吡啶和苯甲醚类官能团，这些官能团不吸收波长大于 290 nm 的紫外光，因此可能易受阳光直接光解。如果释放到土壤中，根据估计的 Koc 值 9000，预计吡格列酮不会迁移。根据估计的亨利定律常数 1.7×10⁻¹² atm·m³/mol，预计从潮湿土壤表面的挥发并非重要的归趋过程。根据其蒸气压，预计吡格列酮不会从干燥土壤表面挥发。生物降解数据（土壤或水中）在无数据的情况下提供。根据估算的吸附系数（Koc），吡格列酮释放到水中后预计会吸附到悬浮固体和沉积物上。根据该化合物的亨利定律常数估算值，水面挥发预计不是重要的归趋过程。估算的生物富集系数（BCF）为190，表明其在水生生物中具有较高的生物富集潜力。由于该化合物缺乏在环境条件（pH 5至9）下会发生水解的官能团，因此水解预计也不是重要的环境归趋过程。在生产或使用吡格列酮的工作场所，人们可能通过吸入和皮肤接触而接触到该化合物。除非接受直接的医疗治疗，否则公众不太可能接触到吡格列酮。 （来源）

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历史和事件
罗格列酮于1999年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗2型糖尿病。其独特的作用机制和低血糖风险促成了罗格列酮的快速市场化，但其安全性问题在2007年开始凸显。2007年，在4个日历日内发生了5起与罗格列酮在某些患者中的安全性相关的重大事件：（1）2007年5月21日，Nissen和Wolski进行的罗格列酮荟萃分析在线发布，FDA也于同日发布了安全警告；（2）2007年7月30日，FDA咨询委员会会议得出结论，罗格列酮会增加心脏缺血风险；（3）2007年8月14日，噻唑烷二酮类药物（TZD）的标签更新，增加了关于心力衰竭的黑框警告； (4) 2007 年 11 月 14 日罗格列酮说明书中关于与硝酸盐或胰岛素联合用药的警告和注意事项部分更新。/本文的目的/是：(1) 描述 2007 年 1 月 1 日至 2008 年 5 月期间，在公开宣布安全问题的情况下，噻唑烷二酮类药物（罗格列酮和吡格列酮）的使用趋势；(2) 确定在 FDA 发布安全警告和 Nissen 和 Wolski 进行的荟萃分析在线发布前后（2007 年 5 月 21 日），有多少噻唑烷二酮类药物使用者的医疗索赔表明心血管 (CV) 风险增加。本研究对 9 个商业保险计划（共计 900 万符合条件的会员）的药房索赔数据进行了回顾性分析，其中包括来自其中一个计划的 140 万会员队列，该队列的医疗索赔数据可用。我们评估了2007年1月1日至2008年5月31日这17个月期间，每个月噻唑烷二酮类药物（TZD）的使用趋势，包括TZD使用者中心血管风险增加的比例。在趋势分析中，我们计算了2007年每个日历月中，两种TZD药物以及一种对照药物——西格列汀（一种不同类别的新型口服降糖药，属于二肽基肽酶-IV抑制剂）——每百万会员每日平均药房处方次数。为了进行心血管风险分析，我们使用了包含 140 万成员的队列的综合医疗和药房索赔数据库，以识别在 2007 年 5 月 20 日、2007 年 12 月 7 日或 2008 年 5 月 20 日当天有 TZD 药物供应的患者。我们分别从 2007 年 5 月 20 日、2007 年 12 月 7 日或 2008 年 5 月 20 日起，追溯所有已识别患者的医疗索赔记录两年。罗格列酮使用者心血管风险增加的定义为：医疗索赔记录中主要诊断为充血性心力衰竭（CHF；国际疾病分类第九版临床修订版[ICD-9-CM]代码428.xx或398.91）、目前正在接受硝酸盐或胰岛素治疗，或患有缺血性心脏病（包括心肌梗死[MI；ICD-9-CM代码410.xx至414.xx，或主要诊断字段中包含手术代码[36.0x至36.3x，用于清除阻塞和植入支架、搭桥手术和血管重建]）。吡格列酮使用者心血管风险增加的定义为：医疗索赔记录中包含CHF诊断代码。2007年1月，每百万会员每日平均索赔次数为罗格列酮97.3次，吡格列酮107.2次。 2007 年 5 月，每百万会员每日罗格列酮的平均索赔次数开始下降，到 2007 年 12 月降至 41.0，比 2007 年 2 月的峰值 (99.1) 下降了 58.6%，到 2008 年 5 月进一步降至 31.8。吡格列酮的使用量从 2007 年 1 月到 6 月增加了 8.0%（从 107.2 增至 115.8），并在 2007 年 12 月 (114.6) 和 2008 年 5 月 (108.9) 保持相对稳定。西格列汀的索赔数量以稳定的速度增长了5倍，从2007年1月每百万会员平均每天8.6份索赔增加到2007年12月的43.4份，并在2008年5月继续增长到48.7份。在2007年5月20日的5117名罗格列酮使用者中，有1296人（25.3%）被确定为心血管风险增加，而2007年12月7日的2621名使用者中有590人（22.5%）被确定为心血管风险增加（P = 0.006），2008年5月的1541名使用者中有336人（21.8%）被确定为心血管风险增加（P = 0.005）。 2007 年 5 月 20 日，6056 名吡格列酮使用者中有 170 人（2.8%）被诊断患有充血性心力衰竭；而 2007 年 12 月 7 日，6275 名使用者中有 160 人（2.5%）被诊断患有充血性心力衰竭（P = 0.376）；2008 年 5 月，5998 名使用者中有 122 人被诊断患有充血性心力衰竭（P = 0.006）。尽管2007年每百万会员中罗格列酮的使用量下降了一半以上（当时心血管安全性问题开始出现），但在2007年底和2008年5月，约有五分之一的罗格列酮使用者存在心血管风险升高。2007年5月，约3%的吡格列酮使用者在理赔记录中被诊断为充血性心力衰竭，这一比例在2008年5月下降至2%。保险公司在制定药品目录时，应考虑具有心血管风险因素的会员持续使用噻唑烷二酮类药物的影响。

[1]. A novel selective peroxisome proliferator-activated receptor alpha agonist, 2-methyl-c-5-[4-[5-methyl-2-(4-methylphenyl)-4-oxazolyl]butyl]-1,3-dioxane-r-2-carboxylic acid (NS-220), potently decreases plasma triglyceride and glucose leve.

[2]. Pioglitazone attenuates the detrimental effects of advanced glycation end-products in the pancreatic beta cell line HIT-T15. Regul Pept. 2012 Aug 20;177(1-3):79-84.

[3]. Pioglitazone ameliorates insulin resistance and diabetes by both adiponectin-dependent and -independent pathways. J Biol Chem. 2006 Mar 31;281(13):8748-55.

[4]. Pioglitazone attenuates cardiac fibrosis and hypertrophy in a rat model of diabetic nephropathy. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2012 Sep;17(3):324-33.

盐酸吡格列酮是一种芳香醚。
盐酸吡格列酮是口服活性噻唑烷二酮类药物的盐酸盐，具有抗糖尿病特性和潜在的抗肿瘤活性。吡格列酮激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPAR-γ)，一种配体激活的转录因子，从而诱导细胞分化并抑制细胞生长和血管生成。该药物还调节胰岛素反应基因的转录，抑制巨噬细胞和单核细胞活化，并刺激脂肪细胞分化。(NCI05)
一种噻唑烷二酮类和PPARγ激动剂，用于治疗2型糖尿病。
另见：吡格列酮（活性部分）；格列美脲；盐酸吡格列酮（成分）；苯甲酸阿格列汀；盐酸吡格列酮（成分）。

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药物适应症
吡格列酮适用于治疗2型糖尿病：单药治疗：用于饮食和运动控制不佳且因禁忌症或不耐受而不适合使用二甲双胍的患者（尤其是超重患者）；双联口服治疗，联合：二甲双胍，用于尽管使用最大耐受剂量的二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的患者（尤其是超重患者）；磺脲类药物，仅适用于对二甲双胍不耐受或二甲双胍禁忌，且尽管使用最大耐受剂量的磺脲类药物单药治疗血糖控制不佳的患者；三联口服治疗，联合：二甲双胍和磺脲类药物，用于尽管使用双联口服治疗血糖控制不佳的患者（尤其是超重患者）。吡格列酮也适用于与胰岛素联合治疗2型糖尿病患者，这些患者仅使用胰岛素治疗血糖控制不佳，且因禁忌症或不耐受而无法使用二甲双胍。
吡格列酮可作为2型糖尿病的二线或三线治疗药物，具体如下：单药治疗：用于饮食和运动控制不佳的成年患者（尤其是超重患者），这些患者因禁忌症或不耐受而无法使用二甲双胍。双联口服治疗：与二甲双胍联合治疗，用于尽管使用最大耐受剂量的二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的成年患者（尤其是超重患者）。磺脲类药物：仅适用于对二甲双胍不耐受或存在二甲双胍禁忌症，且尽管使用最大耐受剂量的磺脲类药物单药治疗血糖控制不佳的成年患者。吡格列酮可与二甲双胍和磺脲类药物联合用于成人患者（尤其是超重患者），这些患者尽管接受了双联口服降糖药治疗，血糖控制仍不佳。吡格列酮也适用于胰岛素治疗血糖控制不佳的2型糖尿病成人患者，这些患者由于禁忌症或不耐受而不适合使用二甲双胍（参见第4.4节）。开始使用吡格列酮治疗后，应在3至6个月后对患者进行复查，以评估治疗反应（例如HbA1c的降低情况）。对于治疗反应不佳的患者，应停用吡格列酮。鉴于长期治疗可能存在风险，处方医生应在后续的常规复查中确认吡格列酮的疗效是否得以维持（参见第4.4节）。
吡格列酮适用于治疗2型糖尿病：单药治疗——用于饮食和运动控制不佳且因禁忌症或不耐受而不适合使用二甲双胍的成年患者（尤其是超重患者）；双联口服治疗——与二甲双胍联合使用，用于尽管已接受最大耐受剂量的二甲双胍单药治疗但血糖控制不佳的成年患者（尤其是超重患者）；与磺脲类药物联合使用，仅适用于对二甲双胍不耐受或二甲双胍禁忌且尽管已接受最大耐受剂量的磺脲类药物单药治疗但血糖控制不佳的成年患者；三联口服治疗——与二甲双胍和磺脲类药物联合使用，用于尽管已接受双联口服治疗但血糖控制不佳的成年患者（尤其是超重患者）。口服治疗。吡格列酮也适用于与胰岛素联合治疗2型糖尿病成人患者，这些患者仅使用胰岛素治疗血糖控制不佳，且因禁忌症或不耐受而无法使用二甲双胍。开始使用吡格列酮治疗后，应在3至6个月后对患者进行复查，以评估治疗反应是否充分（例如HbA1c降低）。对于未出现充分反应的患者，应停用吡格列酮。鉴于长期治疗的潜在风险，处方医生应在后续的常规复查中确认吡格列酮的疗效是否得以维持。
吡格列酮可作为2型糖尿病的二线或三线治疗药物，具体如下：单药治疗：适用于饮食和运动控制不佳的成人患者（尤其是超重患者），这些患者因禁忌症或不耐受而无法使用二甲双胍；吡格列酮可与以下药物联合用于双联口服治疗：二甲双胍，适用于尽管接受最大耐受剂量二甲双胍单药治疗但血糖控制不佳的成人患者（尤其是超重患者）；磺脲类药物，仅适用于对二甲双胍不耐受或二甲双胍禁忌的成人患者，且尽管接受最大耐受剂量磺脲类药物单药治疗但血糖控制不佳；吡格列酮可与以下药物联合用于三联口服治疗：二甲双胍和磺脲类药物，适用于尽管接受双联口服治疗但血糖控制不佳的成人患者（尤其是超重患者）。吡格列酮也适用于与胰岛素联合用于胰岛素治疗血糖控制不佳且因禁忌症或不耐受而无法使用二甲双胍的2型糖尿病成人患者。开始吡格列酮治疗后，应在3至6个月后对患者进行复查，以评估治疗反应（例如糖化血红蛋白HbA1c的降低情况）。对于疗效不佳的患者，应停用吡格列酮。鉴于长期治疗可能存在风险，处方医生应在后续的常规复查中确认吡格列酮的疗效是否得以维持。
吡格列酮适用于以下2型糖尿病的二线或三线治疗：单药治疗：适用于饮食和运动控制不佳且因禁忌症或不耐受而无法使用二甲双胍的成年患者（尤其是超重患者）。联合口服双联疗法：二甲双胍，适用于尽管已接受最大耐受剂量的二甲双胍单药治疗但血糖控制不佳的成年患者（尤其是超重患者）；磺脲类药物，仅适用于对二甲双胍不耐受或二甲双胍禁忌且尽管已接受最大耐受剂量的磺脲类药物单药治疗但血糖控制不佳的成年患者。吡格列酮可与二甲双胍和磺脲类药物联合用于成人患者（尤其是超重患者），这些患者尽管接受了双联口服降糖药治疗，血糖控制仍不佳。吡格列酮也适用于胰岛素治疗血糖控制不佳的2型糖尿病成人患者，这些患者由于禁忌症或不耐受而无法使用二甲双胍。开始使用吡格列酮治疗后，应在3至6个月后对患者进行复查，以评估治疗反应（例如HbA1c降低情况）。对于治疗反应不佳的患者，应停用吡格列酮。鉴于长期治疗可能存在风险，处方医生应在后续的常规复查中确认吡格列酮的疗效是否得以维持。
吡格列酮适用于以下情况的2型糖尿病单药治疗：，，，对于饮食和运动控制不佳且因禁忌症或不耐受而不适合使用二甲双胍的成年患者（尤其是超重患者）。，，，对于胰岛素治疗血糖控制不佳且因禁忌症或不耐受而不适合使用二甲双胍的成年患者，吡格列酮也适用于与胰岛素联合治疗。，，开始吡格列酮治疗后，应在3至6个月后对患者进行复查，以评估治疗反应是否充分（例如HbA1c降低情况）。对于治疗反应不佳的患者，应停用吡格列酮。鉴于长期治疗可能存在风险，处方医生应在后续的常规复查中确认吡格列酮的疗效是否得以维持。
吡格列酮适用于治疗2型糖尿病：作为单药治疗，用于饮食和运动控制不佳且因禁忌症或不耐受而不适合使用二甲双胍的成年患者（尤其是超重患者）。开始使用吡格列酮治疗后，应在3至6个月后对患者进行复查，以评估治疗反应是否充分（例如HbA1c降低情况）。对于治疗反应不佳的患者，应停用吡格列酮。鉴于长期治疗可能存在风险，处方医生应在后续的常规复查中确认吡格列酮的疗效是否得以维持。
吡格列酮适用于以下2型糖尿病的二线或三线治疗：单药治疗，用于饮食和运动控制不佳且因禁忌症或不耐受而不适合使用二甲双胍的成年患者（尤其是超重患者）；与二甲双胍联合口服双联疗法，用于尽管已接受最大耐受剂量的二甲双胍单药治疗，血糖控制仍不佳的成年患者（尤其是超重患者）；与磺脲类药物联合治疗，仅适用于对二甲双胍不耐受或二甲双胍禁忌，且尽管已接受最大耐受剂量的磺脲类药物单药治疗，血糖控制仍不佳的成年患者；与二甲双胍和磺脲类药物联合口服三联疗法，用于尽管已接受双联口服疗法，血糖控制仍不佳的成年患者（尤其是超重患者）。吡格列酮也适用于与胰岛素联合治疗2型糖尿病成人患者，这些患者仅使用胰岛素治疗血糖控制不佳，且因禁忌症或不耐受而不适合使用二甲双胍。开始使用吡格列酮治疗后，应在3至6个月后对患者进行复查，以评估治疗反应是否充分（例如HbA1c降低）。对于未出现充分反应的患者，应停用吡格列酮。鉴于长期治疗的潜在风险，处方医生应在后续的常规复查中确认吡格列酮的疗效是否得以维持。
吡格列酮可作为2型糖尿病的二线或三线治疗药物，具体如下：单药治疗——适用于饮食和运动控制不佳的成人患者（尤其是超重患者），这些患者因禁忌症或不耐受而不适合使用二甲双胍；吡格列酮可与磺脲类药物联合用于二联口服治疗，仅适用于对二甲双胍不耐受或二甲双胍禁忌的成年患者，且这些患者即使接受最大耐受剂量的磺脲类药物单药治疗，血糖控制仍不佳；吡格列酮也适用于与胰岛素联合用于2型糖尿病成年患者，这些患者使用胰岛素治疗血糖控制不佳，且由于禁忌症或不耐受而不适合使用二甲双胍。开始吡格列酮治疗后，应在3至6个月后对患者进行复查，以评估治疗反应（例如HbA1c降低情况）。对于治疗反应不佳的患者，应停用吡格列酮。鉴于长期治疗可能存在风险，处方医生应在后续的常规复查中确认吡格列酮的疗效是否得以维持。
吡格列酮适用于以下2型糖尿病的二线或三线治疗：单药治疗：用于饮食和运动控制不佳且因禁忌症或不耐受而不适合使用二甲双胍的成年患者（尤其是超重患者）；双联口服治疗，联合以下药物：二甲双胍，用于尽管已接受最大耐受剂量的二甲双胍单药治疗但血糖控制不佳的成年患者（尤其是超重患者）；磺脲类药物，仅适用于对二甲双胍不耐受或二甲双胍禁忌且尽管已接受最大耐受剂量的磺脲类药物单药治疗但血糖控制不佳的成年患者。吡格列酮可与二甲双胍和磺脲类药物联合用于成人患者（尤其是超重患者），这些患者尽管接受了双联口服降糖药治疗，血糖控制仍不佳。吡格列酮也适用于胰岛素治疗血糖控制不佳的2型糖尿病成人患者，这些患者由于禁忌症或不耐受而不适合使用二甲双胍（参见第4.4节）。开始使用吡格列酮治疗后，应在3至6个月后对患者进行复查，以评估治疗反应是否充分（例如HbA1c降低情况）。对于未显示出充分反应的患者，应停用吡格列酮。鉴于长期治疗可能存在风险，处方医生应在后续的常规复查中确认吡格列酮的疗效是否得以维持（参见第4.4节）。作用机制：
- 改善胰岛素抵抗：盐酸吡格列酮激活PPARγ，上调脂肪细胞中脂联素的表达。脂联素通过促进骨骼肌和肝脏中AMPK的激活和葡萄糖的摄取（脂联素依赖性通路）来增强胰岛素敏感性。它还能直接调节胰岛素信号传导（例如，增加 Akt 磷酸化），而与脂联素无关[3]
- 保护胰岛β细胞：盐酸吡格列酮通过下调裂解的 caspase-3 和上调 Bcl-2 来抑制 AGE 诱导的 β 细胞凋亡，并恢复葡萄糖刺激的胰岛素分泌[2]
- 减轻心脏纤维化/肥大：盐酸吡格列酮抑制心脏成纤维细胞中的 TGF-β1/Smad3 信号通路，减少胶原合成和肌成纤维细胞活化，从而减轻糖尿病肾病中的心脏纤维化和肥大[4]
2.治疗意义：
- 盐酸吡格列酮主要用于治疗2型糖尿病（T2DM），尤其适用于胰岛素抵抗患者。它通过降低空腹血糖、空腹胰岛素和HOMA-IR来改善血糖控制[3]
- 它对T2DM相关并发症具有保护作用，例如糖尿病性心肌病（通过减少心肌纤维化/肥大）和胰岛β细胞功能障碍（通过抵抗AGE诱导的损伤）[2][4]
3.与其他 PPARγ 激动剂的比较：
- 与非选择性 PPAR 激动剂（例如，激活 PPARα/γ/δ 的苯扎贝特）不同，盐酸吡格列酮 是一种选择性 PPARγ 激动剂，可最大限度地减少对 PPARα/δ 介导的脂质代谢的脱靶效应 [3]
- 其在脂联素敲除小鼠中的疗效证实了改善糖尿病的独特双重途径（脂联素依赖性和非依赖性），这使其区别于仅依赖脂联素的 PPARγ 激动剂 [3]
；

C19H20N2O3S.HCL

392.9

392.096

C, 58.08; H, 5.39; Cl, 9.02; N, 7.13; O, 12.22; S, 8.16

112529-15-4

Pioglitazone;111025-46-8

60560

White to off-white solid powder

1.26 g/cm3

575.4ºC at 760 mmHg

193-194ºC

301.8ºC

0mmHg at 25°C

1.64

4.29

93.59

2

5

7

26

466

0

GHUUBYQTCDQWRA-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C19H20N2O3S.ClH/c1-2-13-3-6-15(20-12-13)9-10-24-16-7-4-14(5-8-16)11-17-18(22)21-19(23)25-17;/h3-8,12,17H,2,9-11H2,1H3,(H,21,22,23);1H

5-[[4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrochloride

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.36 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.36 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.36 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。