| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Tubulin; Microtubule (Ki = 85 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
长春新碱的 Ki 值为 85 nM，可抑制稳态微管组装末端微管蛋白二聚体的净添加[1]。在低剂量下，长春新碱可抑制有丝分裂，并通过稳定纺锤体引起中期停滞，从而防止染色体分离。当使用较高浓度时，长春新碱有可能导致微管完全解聚[2]。长春新碱的 IC50 为 0.1 μM，可抑制 SH-SY5Y 细胞的增殖并导致肿瘤细胞凋亡。 Vincristine 降低细胞周期蛋白 D 的表达，同时诱导有丝分裂停滞并促进 caspase-3、-9 和细胞周期蛋白 B 的产生[3]。长春新碱诱导的神经毒性是由微管活性破坏引起的，它阻碍轴突运输并最终导致轴突变性[4]。
对Vincristine/长春花碱（一种新的长春新碱衍生物）和三种临床使用的长春花碱衍生物（长春花碱、长春新素和长春地辛）在稳态下抑制牛脑微管组装端的网状微管蛋白的能力进行了检测。尽管这四种衍生物的效力大致相似，但它们抑制微管蛋白的相对能力是可以区分的。Vinepidine和长春新碱是最有效的衍生物（Ki，分别为0.079+/-0.018（SD）微M和0.085+/-0.013微M），其次是长春地辛（Ki）（0.110+/-0.007微M）和长春碱（Ki为0.178+/-0.025微M）。与它们在体外抑制微管组装的相对能力相反，长春花碱及其衍生物长春地辛在抑制培养细胞增殖方面通常比长春新碱和长春皮定更有效。在B16黑色素瘤细胞中，长春碱的效力是最弱的衍生物长春皮定的九倍。在L细胞中，长春花碱在40 nM时完全抑制了生长，而长春新碱和长春地辛引起了约25%的抑制，而长春皮定没有活性。当B16黑色素瘤细胞在注射到小鼠体内之前用药物治疗时，长春地辛是四种体外衍生物中较弱的一种，可以最好地抑制肿瘤生长。结果表明，长春花衍生物之间的化学差异在较小程度上影响了衍生物在体外抑制微管组装的能力，导致药物抑制细胞生长的能力在数量级和幅度上存在显著差异。[1] 在猫迷走神经中，以0.01、0.05和0.1 mM的浓度，在体外研究了三种长春花生物碱（Vincristine/长春新碱、长春碱和去乙酰长春碱酰胺）诱导的轴突超微结构变化。在0.1 mM的浓度下，所有三种药物都诱导了微管的破坏、副晶体结构的出现和神经丝的增加。每种药物还观察到一种新型的副晶体，每个亚基都有一个电子致密的中心核。尽管这三种化合物都会影响无髓纤维（长春碱比其他两种更严重），但只有长春碱会显著损伤有髓纤维。长春新碱在引起这些体外超微结构变化方面更有效，这与长春新素是最具神经毒性的临床体内情况形成鲜明对比。这表明，除了长春花生物碱与微管或微管蛋白的直接相互作用外，临床神经毒性还与其他因素有关。[3] 单独或联合使用Vincristine/长春新碱和SAHA对人白血病MOLT-4细胞的细胞毒性作用[7] 采用3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯基溴化四唑（MTT）法研究微管失稳剂长春新碱和HDACi-vorinostat（SAHA）对人ALL MOLT-4细胞的细胞毒性。我们首先测试了SAHA和长春新碱单独和联合使用的细胞毒性作用。如图1a所示，在高达500 nM的SAHA浓度下，没有明显的细胞毒性。然而，当浓度达到最高水平（1000 nM）时，SAHA在48小时内的IC50为840 nM。此外，长春新碱对人白血病MOLT-4细胞表现出细胞毒性，在48小时时IC50为3.3 nM（图1b）。为了确定SAHA和长春新碱之间是否发生相互作用，测量了联合检测的细胞毒性。与单独使用每种治疗相比，用500 nM SAHA和不同浓度长春新碱（0.3至3 nM）处理的细胞显著抑制了细胞存活（图1c）。 长春新碱/Vincristine联合蛛网膜下腔出血对人T细胞白血病细胞存活的影响[7] 为了进一步探索协同细胞毒性作用，我们确定了对细胞周期分布的影响。与SAHA相比，长春新碱治疗诱导细胞周期G2/M期增加。特别是，长春新碱加SAHA的组合在短期治疗（24小时）后导致细胞几乎完全停滞在G2/M期，并在长期治疗（48小时）后诱导细胞进入亚G1期（图2a）。图2b显示了统计结果。接下来，使用组合指数（CI）方法评估协同组合[25]。CI值>1.0、1.0和<1.0分别表示药物之间存在拮抗、相加或协同作用。在G2/M期，长春新碱（0.3、1和3 nM）联合500 nM SAHA的CI值分别为1.63、0.72和0.32，亚G1期的CI值则分别为0.97、0.77和0.28（图2c）。在其他T细胞白血病细胞系CCRF-CEM中也观察到了这种协同组合效应（图2d），而不是在急性髓系白血病细胞中（附加文件1：图S2）。此外，长春新碱（1或3 nM）与不同浓度的SAHA联合使用也显示出协同作用（附加文件2：图S1）。这些数据表明，长春新碱和SAHA协同诱导细胞停滞在G2/M期，随后进入亚G1期。 SAHA联合Vincristine/长春新碱对人白血病MOLT-4细胞有丝分裂阻滞的影响[7] 为了进一步阐明细胞周期进程G2/M期的协同作用机制，我们研究了SAHA联合长春新碱对微管蛋白极化变化和有丝分裂相关蛋白的影响。如图3a所示，在无细胞条件下SAHA治疗后，微管蛋白极化没有明显变化。然而，与长春新碱联合使用时，观察到微管解聚的显著诱导（图3a）。附加文件3：图S3显示了更全面的结果，包括各种长春新碱和SAHA单独的体外微管蛋白聚合试验。为了了解微管动力学对药物治疗后有丝分裂的影响，通过β-微管蛋白染色检测了人白血病MOLT-4细胞中的微管排列。如图3b（b）所示，SAHA处理后微管分布和细胞形态没有显著变化。此外，在低长春新碱浓度下，细胞在有丝分裂中期积累，纺锤体异常（图3b（c））。在这项研究中，发现具有双极和多极组织的纺锤体分布不均，这些纺锤体具有异常的长星状微管和染色体。然而，在高长春新碱浓度下，观察到微管解聚（图3b（d））。在本研究中，长春新碱和SAHA联合使用对异常纺锤体和染色体的影响比单独使用长春新素更为明显（图3b和附加文件4：图S4）。这些结果表明，SAHA由于抑制微管动力学而增强了长春新碱的作用。 SAHA联合Vincristine/长春新碱对人白血病MOLT-4细胞凋亡途径和HDAC活性的影响[7] 线粒体在内源性和外源性凋亡途径中都起着至关重要的作用。为了测试长春新碱/SAHA介导的凋亡途径是否与线粒体功能相关，评估了线粒体跨膜电位（Δψm）的变化。如图4a所示，单独使用SAHA或长春新碱治疗不足以影响线粒体膜电位；然而，与SAHA联合治疗会以时间依赖的方式增强这一现象。Bcl-2蛋白家族在控制线粒体凋亡途径中起着调节作用。数据显示，联合治疗比单独治疗更有效地下调了Bcl-2家族促生存成员的表达，如Bcl-2、Bcl-xl和Mcl-1（图4b）。 HDAC6抑制参与了Vincristine/长春新碱诱导的细胞凋亡[7] 之前的研究结果表明，HDAC6诱导微管蛋白乙酰化会影响微管的动力学和功能[9-12]。如图5a所示，SAHA，一种泛HDACi，诱导微管蛋白乙酰化；然而，它与长春新碱的组合没有协同作用。Tubastatin A是一种特异性HDAC6抑制剂[26]，用于了解HDAC6在长春新碱/SAHA处理的细胞中的作用。为了评估长春新碱与图巴他汀A联合使用的潜在益处，我们测定了联合治疗的细胞毒性，并分析了联合治疗效果。然而，与单独使用图巴司汀A相比，长春新碱显著增强了图巴司坦A的细胞毒性（图5b）。此外，长春新碱（1和3 nM）与不同浓度的图巴他汀A联合诱导细胞在G2/M期积聚，随后进入亚G1期（图5c）。在G2/M期和亚G1期，长春新碱和图巴他汀联合用药的CI值<1（图5d）。长春新碱和图巴斯汀的联合治疗显示，MPM2和PARP的激活与蛋白质印迹分析的凋亡诱导一致（图5e）。通过观察长春新碱和ACY1215在CCRF-CEM细胞中的联合处理，长春新汀和HDAC6抑制剂的联合协同作用得到了进一步证实（图5f）。这些发现表明，SAHA治疗可能通过HDAC6抑制改变细胞中的微管动力学，即使这种作用不足以将细胞阻滞在G2/M期。然而，与长春新碱结合使用时，SAHA会引起极端的微管应激，从而导致细胞死亡，长春新汀也会对微管产生影响。 |
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| 体内研究 (In Vivo) |
分别给予接受双侧皮下异种移植 Rh12 或 Rh18 的小鼠长春新碱（3 mg/kg，腹腔注射）会导致平均生长延迟超过 120 天和超过 52 天，并且重新填充分数为 0.06% 和 5%[5]。
长春新碱/Vincristine与SAHA联合治疗体内抗肿瘤活性[7] 为了评估长春新碱与SAHA的协同作用是否具有临床相关性，研究了这种联合治疗在携带已建立的MOLT-4肿瘤异种移植物的严重联合免疫缺陷小鼠中的抗肿瘤活性。一旦肿瘤可触及（约100mm3），将小鼠随机分为载体对照组和治疗组（每组n=6）。允许所有小鼠肿瘤达到2000mm3的终点体积，体内抗肿瘤疗效表示为肿瘤生长延迟（TGD；图6a）。单独用长春新碱（0.1mg/kg，每周一次）或SAHA（50mg/kg，每天一次）治疗的小鼠TGD没有改善。然而，时序分析显示，在MOLT-4异种移植物模型中，联合治疗显示出显著的抗肿瘤活性（P = 0.0389). 此外，Kaplan-Meier曲线显示了联合治疗组的抗肿瘤活性（长春新碱，0.025 mg/kg，每周一次；蛛网膜下腔出血，200 mg/kg，每日一次）（图6b）。值得注意的是，小鼠耐受了所有治疗，没有明显的毒性迹象；未观察到明显的体重差异或其他不良副作用（图6d和附加文件5:图S5）。为了将体内抗肿瘤作用与体外鉴定的机制相关联，通过蛋白质印迹分析评估了肿瘤内的生物标志物。与体外结果一致，联合治疗显著诱导了肿瘤中胱天蛋白酶3的激活和PARP的切割，表明细胞凋亡增加（图6e）。综上所述，这些发现表明，长春新碱和SAHA在体外和体内的联合使用显著增强了长春新素诱导的细胞死亡。 指尖和脚趾失去触觉是接受抗癌药物（如长春新碱）化疗的患者最早的感觉功能障碍之一。然而，这种化疗诱导的感觉功能障碍的机制尚不完全清楚。胡须毛囊是非灵长类哺乳动物的触觉器官，其功能与人类指尖相当。在这里，我们使用小鼠胡须毛囊作为模型系统，并应用压力夹紧单纤维记录技术来探索长春新碱治疗如何影响胡须毛囊中的机械感受器。我们发现，用长春新碱对小鼠进行体内治疗会损害胡须的触觉行为反应。胡须毛囊传入神经的压力夹紧单纤维记录显示，机械刺激诱发了三种类型的机械反应，即快速适应反应（RA）、缓慢适应1型反应（SA1）和缓慢适应2型反应（SA2）。长春新碱治疗显著降低了SA1反应，但对RA和SA2反应没有显著影响。我们的研究结果表明，长春新碱选择性地损害了SA1机械感受器，导致体内胡须触觉行为反应受损。[8] 测定了人横纹肌肉瘤（RMS）异种移植物、体内选择的RMS亚系对VCR抗性、体外选择的KB系（KB-ChR8-5）对秋水仙素抗性和结肠腺癌（GC3）对长春新碱（VCR）/Vincristine的肿瘤反应性。对VCR的敏感性与单次腹腔注射后肿瘤对VCR的长期保留有关，而在具有获得性或内在VCR耐药性的肿瘤中，药物的消除速度更快。在VCR给药后72小时内，药物滞留时间延长的敏感肿瘤也显示有丝分裂积聚水平升高。VCR敏感性、VCR滞留与VCR细胞毒性有丝分裂阻滞的拟议机制之间存在良好的相关性。已经开发了一个与所获得的数据一致的模型，可以解释一系列人类肿瘤异种移植物对VCR的反应性，而不管其来源组织如何[4]。 |
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| 酶活实验 |
体外微管蛋白聚合试验[7]
为了在无细胞条件下测定指定药物的微管聚合，进行了CytoDYNAMIX Screen 03试剂盒。通用微管蛋白缓冲液、GTP储备（100 mM）和微管蛋白（10 mg/ml）均按照方案很好地制备。在检测前，将96孔板放入分光光度计中，在37°C下预热30分钟。然后制备冰微管蛋白聚合（TP）缓冲液，所有上述过程都需要在冰上进行。接下来，将药物（2μl）加入到每个含有85μl TP缓冲液的Eppendorf中。药物必须包括DMSO（对照组）、紫杉醇（10μΜ）和长春新碱/Vincristine（10μ。紫杉醇和长春新碱作为阳性对照。紫杉醇会诱导微管聚合；相比之下，长春新碱会使微管解聚。最后，将30μl微管蛋白加入Eppendorf中，并转移到预热的96孔板上。用分光光度计测量吸光度，并在340 nm和37°C下每1分钟记录一次，持续30分钟。 VCR/长春新碱/Vincristine的体外释放曲线CS-ALG@TPGS-PL-GA-VCR采用经典透析袋法对NP进行研究。简要地，CS-ALG@TPGS-PLGA-VCR将NP（4mg）重新悬浮在PBS（2mL，0.1%w/v Tween 80，pH 5.8或pH 7.4）中，以模拟癌症细胞质环境（pH 5.8）和生理环境（pH 7.4）。随后，将再悬浮液转移到透析袋中（截留分子量为3kDa；Millipore，Billerica，MA，USA），将其浸入PBS（20mL）中，并在37°C恒温水浴中以100rpm振荡培养。在指定的时间间隔内，取出5mL释放溶液，使用紫外分光光度计在298nm处检测VCR的浓度。同时，将等比例的新鲜PBS加入到释放介质中[6]。 线粒体膜电位[7] 罗丹明123用于评估线粒体膜电位。罗丹明123是一种阳离子荧光染料，定位于线粒体。线粒体膜电位的丧失与罗丹明123保留不足和荧光强度降低有关。细胞用Vincristine/长春新碱、SAHA或其组合处理指定时间。加入罗丹明123（终浓度10μM），在37°C的黑暗中孵育30分钟。然后，收获细胞并用PBS冲洗。通过FACScan流式细胞仪和CellQuest测量荧光强度。 |
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| 细胞实验 |
细胞活力测定[7]
MTT法验证细胞活力。首先，将细胞以4×105个细胞/孔的密度接种在1 ml培养基中的24孔板中，然后用不同浓度的Vincristine/长春新碱或单独的SAHA或两者的组合处理24和48小时。用药物处理后，将每孔100μl MTT溶液（0.5 mg/ml的磷酸盐缓冲盐水（PBS））在黑暗中加入24孔板，并在37°C下孵育。活细胞的线粒体脱氢酶将MTT（黄色）还原为不溶性甲偶氮染料（紫色）。一小时后，将结晶甲赞染料溶解在提取缓冲液（0.1 M醋酸钠缓冲液，100μl/孔）中。通过ELISA阅读器在550nm处分光光度分析吸光度。 流式细胞术分析[7] 通过流式细胞术分析细胞周期直方图的演变，以检测DNA含量的变化。将细胞（1×106）接种在2ml新鲜培养基中的6孔板中，并在指定时间内用不同浓度的Vincristine/长春新碱、SAHA或其组合处理。然后，收集细胞，用PBS洗涤，在-20°C下用70%（v/v）冰冷乙醇固定30分钟。离心固定的细胞以去除乙醇，用PBS冲洗，重新悬浮在0.1 ml DNA提取缓冲液（0.2 M Na2HPO4-0.1 M柠檬酸缓冲液，pH 7.8）中20分钟，随后在室温下在黑暗中用500μl PI溶液（80μg/ml碘化丙啶、100μg/ml RNase A和1%Triton X-100的PBS溶液）染色20分钟。数据通过FACScan流式细胞仪和CellQuest软件（Becton Dickinson）进行分析。 免疫荧光分析[7] 通过免疫荧光技术检测微管的分布和形态。将盖玻片放置在24孔板中，并用聚-d-赖氨酸涂覆至少1天，以增强附着在盖玻片上的悬浮细胞。将细胞接种到24孔板中（8×105个细胞/孔），用Vincristine/长春新碱、SAHA或两种药物处理24小时。以下实验在室温下进行。用PBS中的8%多聚甲醛固定细胞15分钟。用PBS洗涤几次后，用PBS中0.1%Triton X-100透化细胞10分钟。然后，用PBS冲洗细胞10分钟三次。为了阻断，使用了PBS中3%的BSA。1小时后，用PBS洗涤细胞，用原代β-微管蛋白抗体（1:200）孵育2小时，用FITC偶联的抗小鼠IgG抗体（1:20）孵育两小时。将含有DAPI染色的载玻片滴在载玻片上，并将盖玻片回收到载玻片上。使用蔡司LSM 510 META共聚焦显微镜检测和捕获图像。 载药纳米颗粒的体外细胞毒性[6] 使用标准WST-1测定法评估游离药物、载药NP对A549细胞和A549/紫杉醇细胞的细胞毒性。简而言之，将A549细胞和A549/紫杉醇细胞以每孔5.0×104个细胞的密度接种到96孔板上，并在37°C、5%CO2气氛下用100μL DMEM培养基或RPMI 1640培养基培养过夜24小时。然后，去除原始培养基，将测试细胞分别与含有游离DOX、游离VCR/长春新碱/Vincristine、游离（DOX加VCR）的新鲜培养基一起孵育，CS-ALG@TPGS-PLGA-VCRNP，CS-ALG-DOX@TPGS-PLGANP，以及CS-ALG-DOX@TPGS-PLGA-VCR不同浓度的NP。孵育12小时和24小时后，向每个孔中加入10μL WST-1溶液并再培养4小时。然后，通过使用酶标仪测量450nm处的吸光度来确定细胞存活率。 微管和微丝成像分析[6] 将A549细胞或A549/紫杉醇细胞接种在6孔板（1×105个细胞/孔）的盖玻片上，并在37°C的5%CO2培养箱中孵育过夜以进行附着。然后，分别用TPGS-PLGA（0.2 mg/mL）NP、游离VCR/长春新碱（5μg/mL）和TPGS-PLGA-VCR NP（5μg/mL VCR负载NP）在37°C下洗涤细胞并培养给定时间。未经处理的细胞用作对照组。用PBS洗涤测试细胞，用Hoechst 33342（10mg/mL）处理20分钟。随后，在室温下用4%多聚甲醛固定细胞10分钟，用含0.1%吐温-20（PBST）的磷酸缓冲盐水中的1%BSA渗透1小时。 然后将细胞在4°C的暗室中暴露于微管蛋白跟踪器红色（1:250，稀释于含有1%BSA的PBST中，用于微管）或肌动蛋白跟踪器绿色（8单位/mL，稀释于含1%BSA的PBT中，用于微丝）20分钟。然后，去除含有微管蛋白跟踪器红色或肌动蛋白跟踪器绿色的原始培养基，用冰冷的PBS洗涤细胞。最后，在CLSM下观察细胞的微管或微丝。 细胞周期分析[6] 用细胞周期和凋亡分析试剂盒评估空NP、游离VCR/Vincristine/长春新碱和载药NP在A549/紫杉醇细胞上诱导的细胞周期。在37°C下，将细胞以每孔5×105个细胞的密度接种在6孔板上24小时，然后分别用含有TPGS-PLGA NP（0.2 mg/mL）、游离VCR（5μg/mL）和TPGS-PLGA-VCR NP（VCR剂量5μg/mL）的新鲜培养基处理。未经处理的细胞用作对照。孵育24小时后，通过胰蛋白酶消化和离心收集细胞。随后，将获得的细胞用70%冷乙醇固定，并在4°C下储存24小时。最终，再次离心细胞，用冷PBS洗涤两次，并在黑暗中用0.5mL 37°C的染色溶液染色30分钟。使用流式细胞仪系统 分析染色的细胞。每个实验进行三次。 |
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| 动物实验 |
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| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
肝脏是人和动物的主要排泄器官。注射的硫酸长春新碱剂量中，80%经粪便排出，10-20%经尿液排出。 注射后15至30分钟内，超过90%的药物从血液分布到组织中，并与组织紧密结合，但并非不可逆结合。 接受长春新碱治疗且处于血液学缓解期的患者出现中枢神经系统白血病，这被解释为长春新碱难以穿透血脑屏障的证据。长春新碱可以以比静脉注射剂量高数倍的剂量输注到肿瘤的动脉供血区，且毒性相当；因此，局部吸收或破坏都非常迅速。长春花生物碱似乎主要经肝脏排泄到胆汁中。注射后最初几小时内，犬和猴的尿液排泄量较低。在犬和猴中，药物分布于大多数组织，但肺、肾、脾、胰腺和肝脏中的药物浓度最高。在猴中，长春新碱及其代谢物迅速从血浆进入脑脊液，形成低浓度的药物，并持续数天。硫酸长春新碱在胃肠道的吸收不可预测。在肾功能和肝功能正常的患者中，快速静脉注射2毫克长春新碱后，血清药物浓度立即达到峰值，约为0.19-0.89微摩尔/升，随后药物迅速从血清中清除。与快速静脉注射相比，持续静脉输注长春新碱可增加血清长春新碱浓度-时间曲线下面积（AUC），前提是给药剂量相当。长春新碱及其代谢物（和/或分解产物）在人体组织和体液中的分布尚未完全明确，但静脉给药后，该药物分布迅速且范围广泛。分布到组织中的药物与组织紧密结合，但这种结合是可逆的。长春新碱及其代谢物（和/或分解产物）可迅速且广泛地分布到胆汁中，快速静脉注射后2-4小时内即可达到胆汁浓度峰值。长春新碱及其代谢物（和/或分解产物）在快速静脉注射后难以穿过血脑屏障，通常不会在脑脊液中达到细胞毒性浓度。 有关长春新碱（共6种）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。 代谢/代谢物 肝脏代谢。CYP3A亚家族的细胞色素P450同工酶促进长春新碱的代谢。 静脉注射3H标记的长春新碱后，72小时内，69%的放射性物质在粪便中回收，12%在尿液中回收。约一半以代谢物的形式存在，其紫外光谱表明长春新碱二聚体保持完整。胆瘘患者表现出大量完整药物（46.5%）及其代谢物（53.5%）经胆汁排泄。观察结果表明，胆汁-粪便途径是主要的排泄途径。 长春新碱的代谢途径尚未完全确定；该药物似乎被广泛代谢，可能在肝脏中代谢，但由于该药物在体内也可能发生分解，因此代谢程度尚不清楚。 肝脏。CYP3A亚家族的细胞色素P450同工酶促进长春新碱的代谢。 消除途径：肝脏是人和动物的主要排泄器官。注射的硫酸长春新碱剂量中，80%经粪便排泄，10-20%经尿液排泄。 半衰期：静脉注射到癌症患者体内时，观察到血清半衰期呈三相变化。初始半衰期、中间半衰期和终末半衰期分别为 5 分钟、2.3 小时和 85 小时。人体终末半衰期的范围为 19 至 155 小时。 生物半衰期 当静脉注射到癌症患者体内时，观察到血清浓度呈三相衰减模式。初始半衰期、中间半衰期和终末半衰期分别为 5 分钟、2.3 小时和 85 小时。人体终末半衰期的范围为 19 至 155 小时。 静脉注射长春新碱后，观察到三相衰减，半衰期分别为 0.85 分钟、7.4 分钟和 164 分钟。 快速静脉注射长春新碱后，药物的血清浓度似乎以三相方式下降。长春新碱的末端消除半衰期为 19-155 小时。 |
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述 大多数资料认为，母亲接受抗肿瘤药物治疗期间不宜哺乳。由于长春新碱半衰期较长，治疗结束后恢复哺乳可能不太现实。化疗可能会对母乳的正常微生物群和化学成分产生不利影响。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 一名4个月大的婴儿出现中性粒细胞减少症，可能是由于其母亲在接受环磷酰胺治疗9天后所致。该母亲此前每周接受一次800毫克环磷酰胺静脉注射，共6周；同时接受一次2毫克长春新碱静脉注射；并每日口服30毫克泼尼松龙。中性粒细胞减少症持续至少12天，并伴有短暂的腹泻。长春新碱对中性粒细胞减少症的影响尚无法确定。 一名妇女在妊娠27周时被诊断出患有B细胞淋巴瘤。妊娠34周零4天时引产，并开始接受利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松的标准方案治疗，剂量未明确，疗程为21天，从产后第2天开始。在每个疗程的前10天，她将乳汁挤出并丢弃，用捐赠母乳喂养婴儿，然后在下一个疗程开始前的10天继续母乳喂养。这10天的母乳喂养暂停期是根据长春新碱的半衰期计算的，大约相当于3个半衰期。完成4个疗程的化疗后，据报道她的婴儿健康状况良好，发育正常，未出现任何并发症。 ◉ 对哺乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 蛋白结合率 ~75% |
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| 参考文献 | |||
| 其他信息 |
根据州或联邦政府的标签要求，硫酸长春新碱可能引起发育毒性。
硫酸长春新碱是一种抗癌药物。白色至微黄色无定形或结晶性粉末。对光敏感。无味。pH值（0.1%溶液）3.5-4.5。（NTP，1992） 硫酸长春新碱是从长春花（Catharanthus roseus，也称Vinca rosea L.）中分离得到的天然生物碱的硫酸盐，具有抗有丝分裂和抗肿瘤活性。长春新碱在细胞周期的S期与微管和纺锤体蛋白不可逆结合，干扰有丝分裂纺锤体的形成，从而使肿瘤细胞停滞在中期。该药物还能使微管解聚，并可能干扰氨基酸、环磷酸腺苷（cAMP）和谷胱甘肽的代谢；钙调蛋白依赖性Ca(2+)激活的ATP酶活性；细胞呼吸；以及核酸和脂质的生物合成。 硫酸长春新碱脂质体是一种鞘磷脂/胆固醇脂质体形式的硫酸长春新碱，具有潜在的抗肿瘤活性。长春新碱是一种从长春花（Vinca rosea）中分离得到的长春花生物碱，它能不可逆地结合并稳定微管蛋白，从而干扰微管的组装/解聚动力学，进而阻止有丝分裂纺锤体的形成，导致细胞周期停滞在中期。脂质体包裹可延长长春新碱的生物利用度，增加其向肿瘤组织的递送，并降低其毒性。与标准脂质体递送相比，鞘磷脂药物递送可进一步延长血清药物的循环时间，并增强药物在肿瘤部位的积累，从而进一步提高疗效。 一种从长春花（VINCA ROSEA）中分离得到的抗肿瘤生物碱。 （默克公司，第11版） 另见：长春新碱（具有活性成分）。 腹腔注射长春碱或秋水仙碱至患有晚期皮下结肠38肿瘤的B6D2F1小鼠，可显著延缓肿瘤生长，并在治疗后8小时内逐渐出现出血性坏死。两种多药耐药的P388白血病亚系，在腹腔腹水中培养时对长春碱和长春新碱耐药，但在皮下肿瘤培养时对坏死诱导敏感。两种荧光标记物的血管标记表明，长春新碱在治疗后4小时内显著降低了肿瘤血流量。长春碱、长春新碱和秋水仙碱的作用与肿瘤坏死因子α相似，具体表现为：(a) 诱导类似的肿瘤坏死和血流变化；(b) 联合使用5-羟色胺拮抗剂赛庚啶可抑制肿瘤坏死；(c) 血浆硝酸盐水平升高，表明L-精氨酸氧化为一氧化氮受到刺激。结果表明，长春花生物碱和秋水仙碱通过宿主细胞介导的血管效应以及直接的微管蛋白介导的细胞毒性作用于实体瘤。[5] 联合化疗在临床实践中已被普遍接受为克服多药耐药性(MDR)的可行策略。本文设计并成功制备了一种名为S-D1@L-D2 NPs的共递送系统，其中，载有药物阿霉素（DOX）的较小纳米颗粒（NPs）通过水包油包水双乳液溶剂扩散-蒸发法负载到载有另一种药物（长春新碱[VCR]）的较大纳米颗粒中。载有DOX的壳聚糖-海藻酸钠纳米颗粒（CS-ALG-DOX NPs）直径约为20 nm，构成S-D1 NPs；载有VCR的维生素E D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯修饰的聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米颗粒（TPGS-PLGA-VCR NPs）直径约为200 nm，构成L-D2 NPs。部分CS-ALG-DOX纳米颗粒负载于TPGS-PLGA-VCR纳米颗粒上，形成CS-ALG-DOX@TPGS-PLGA-VCR纳米颗粒。在MDR细胞胞质溶胶、内体或溶酶体的酸性环境下，CS-ALG-DOX@TPGS-PLGA-VCR纳米颗粒释放VCR和CS-ALG-DOX纳米颗粒。VCR可通过抑制胞质中微管聚合，使细胞周期停滞于中期。CS-ALG-DOX纳米颗粒从内体逃逸后，经核孔进入细胞核，并在核内碱性环境中释放DOX，DOX与DNA相互作用，从而抑制MDR细胞的复制。这些结果表明，S-D1@L-D2纳米颗粒是一种具有pH敏感特性的细胞内精准释放药物共递送系统。 S-D1@L-D2 NPs 能显著增强共递送药物的体外细胞毒性和体内抗癌疗效，同时降低其不良反应。总体而言，S-D1@L-D2 NPs 可被视为一种用于临床联合化疗治疗多药耐药肿瘤的创新型药物共递送平台。[6] 背景：联合治疗是降低耐药性的关键策略，而耐药性是癌症治疗中常见的难题。微管解聚剂长春新碱广泛用于治疗急性白血病。为了降低长春新碱的毒性和耐药性，本研究将探讨长春新碱联合伏立诺他（辛酰苯胺异羟肟酸 (SAHA)，一种泛组蛋白去乙酰化酶抑制剂）对人急性T细胞淋巴母细胞白血病细胞的影响。方法：采用MTT法检测细胞活力，并通过流式细胞术分析细胞周期分布和线粒体膜电位。采用体外微管蛋白聚合实验检测微管蛋白组装，并通过免疫荧光分析检测微管分布和形态。采用MOLT-4异种移植瘤模型评估该联合用药的体内疗效。采用 Bonferroni t 检验进行统计分析。结果显示，长春新碱与 SAHA 联合用药的细胞毒性更强，IC50 值为 0.88 nM，而单独使用长春新碱或 SAHA 的 IC50 值分别为 3.3 nM 和 840 nM。该联合用药可协同诱导 G2/M 期阻滞，随后亚 G1 期细胞数量增加并激活 caspase。此外，长春新碱与 HDAC6 抑制剂（tubastatin A，一种乙酰化 α-微管蛋白的抑制剂）联合用药的结果与长春新碱/SAHA 联合用药的效果一致，提示 SAHA 可能通过抑制 HDAC6 来改变微管动力学。结论：这些发现表明，长春新碱与 SAHA 联合用药可改变 T 细胞白血病细胞的微管动力学，导致 M 期阻滞，进而诱导细胞凋亡。这些数据表明，长春新碱/SAHA的联合作用可能为未来的临床试验提供重要的临床前基础。[7] 在我们的研究中，体外将分离的胡须毛囊急性暴露于长春新碱后，SA1机械感受器功能受损。另一方面，体内长春新碱治疗方案实施数天后，胡须触觉行为反应也受到损害。感觉行为反应的延迟损害可能是由于体内长春新碱治疗期间胡须毛囊中长春新碱的缓慢积累所致。此外，SA1机械感受器或默克尔盘位于毛囊深处，并被一层玻璃状膜保护，这可能不利于体内长春新碱治疗期间长春新碱扩散到默克尔盘区域。或者，当体内长春新碱治疗早期对SA1机械感受器的损伤并不严重时，RA和SA2可能代偿胡须触觉反应。尽管本研究中使用的体内长春新碱治疗方案并未损伤RA和SA2机械感受器，但研究长期体内长春新碱治疗是否最终也会损伤这两种机械感受器将很有意义。此外，研究长春新碱治疗结束后，长春新碱引起的机械感受器损伤能否恢复以及恢复多长时间也很有意义。[8] |
| 分子式 |
C46H58N4O14S
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|---|---|
| 分子量 |
923.04
|
| 精确质量 |
922.367
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| 元素分析 |
C, 66.97; H, 6.84; N, 6.79; O, 19.39
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| CAS号 |
2068-78-2
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| 相关CAS号 |
57-22-7; 2068-78-2 (sulfate); Vincristine-d3-ester sulfate;1217854-24-4;Vincristine-d3 sulfate;1246817-10-6;Vincristine-d6 sulfate
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| PubChem CID |
249332
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 沸点 |
273-281 °C
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| 熔点 |
300 °C
|
| LogP |
4.522
|
| tPSA |
254.15
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
5
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
16
|
| 可旋转键数目(RBC) |
10
|
| 重原子数目 |
65
|
| 分子复杂度/Complexity |
1830
|
| 定义原子立体中心数目 |
9
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| SMILES |
CC[C@@]1(C[C@@H]2C[C@@](C3=C(CCN(C2)C1)C4=CC=CC=C4N3)(C5=C(C=C6C(=C5)[C@]78CCN9[C@H]7[C@@](C=CC9)([C@H]([C@@]([C@@H]8N6C=O)(C(=O)OC)O)OC(=O)C)CC)OC)C(=O)OC)O.OS(=O)(=O)O
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| InChi Key |
AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C46H56N4O10.H2O4S/c1-7-42(55)22-28-23-45(40(53)58-5,36-30(14-18-48(24-28)25-42)29-12-9-10-13-33(29)47-36)32-20-31-34(21-35(32)57-4)50(26-51)38-44(31)16-19-49-17-11-15-43(8-2,37(44)49)39(60-27(3)52)46(38,56)41(54)59-6;1-5(2,3)4/h9-13,15,20-21,26,28,37-39,47,55-56H,7-8,14,16-19,22-25H2,1-6H3;(H2,1,2,3,4)/t28-,37+,38-,39-,42+,43-,44-,45+,46+;/m1./s1
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| 化学名 |
(3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-methyl 4-acetoxy-3a-ethyl-9-((3S,5S,7S,9S)-5-ethyl-5-hydroxy-9-(methoxycarbonyl)-2,4,5,6,7,8,9,10-octahydro-1H-3,7-methano[1]azacycloundecino[5,4-b]indol-9-yl)-6-formyl-5-hydroxy-8-methoxy-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-octahydro-1H-indolizino[8,1-cd]carbazole-5-carboxylate sulfate.
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| 别名 |
Leurocristine; NSC-67574 sulfate; 22-Oxovincaleukoblastine sulfate; leurocristine sulfate; NSC67574; NSC 67574; Vincristine sulfate; 2068-78-2; Kyocristine; Vincristine sulphate; Vincrisul; Oncovin; Novopharm; Leurocristine sulfate; Vincasar PFS; Oncovin; VCR
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (2.25 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (2.25 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (2.25 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: Saline:30 mg/mL 配方 5 中的溶解度: 100 mg/mL (108.34 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶 (<60°C). 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.0834 mL | 5.4169 mL | 10.8338 mL | |
| 5 mM | 0.2167 mL | 1.0834 mL | 2.1668 mL | |
| 10 mM | 0.1083 mL | 0.5417 mL | 1.0834 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Testing CC-486 (Oral Azacitidine) Plus the Standard Drug Therapy in Patients 75 Years or Older With Newly Diagnosed Diffuse Large B Cell Lymphoma
CTID: NCT04799275
Phase: Phase 2/Phase 3 Status: Recruiting
Date: 2024-11-27
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