Thrombin (Ki = 4.5 nM)

体外活性：达比加群选择性且可逆地抑制人凝血酶（Ki：4.5 nM）以及凝血酶诱导的血小板聚集（IC50：10 nM），同时对其他血小板刺激剂没有抑制作用。达比加群选择性且可逆地抑制人凝血酶 (Ki: 4.5 nM) 以及凝血酶诱导的血小板聚集 (IC50: 10 nM)，同时对其他血小板刺激剂没有抑制作用。达比加群抑制贫血小板血浆 (PPP) 中的凝血酶生成，IC50 为 0.56 μM，以内源性凝血酶电位 (ETP) 测量。达比加群在体外对多种物种具有浓度依赖性抗凝作用，在浓度为 0.23、0.83 和 0.18 μM 时，人 PPP 中的活化部分凝血活酶时间 (aPTT)、凝血酶原时间 (PT) 和 ecarin 凝血时间 (ECT) 分别加倍。

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体外活性：Dabigatran/BIBR 953 是一种非常有效的抗凝血剂。 BIBR 953 表明末端苯基可以被更亲水的 2-吡啶基取代，而不会显着损失活性。 BIBR 953 抑制凝血酶、纤溶酶、因子 Xa、胰蛋白酶、tPA 和活化蛋白 C，Ki 分别为 4.5 nM、1.7 μM、3.8 μM、50 nM、45 μM 和 20 μM。 BIBR 953 特异性且可逆地抑制凝血酶。

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达比加群是一种可逆、选择性的直接凝血酶抑制剂（DTI），作为其口服活性前药达比加群组酯正在进行高级临床开发。本研究旨在确定达比加群及其前药达比加群组酯的分子效力和抗凝功效。这是通过酶抑制和选择性分析、表面等离子体共振研究、血小板聚集、凝血酶产生和体外凝血试验实现的。这些研究表明，达比加群选择性和可逆地抑制人凝血酶（Ki:4.5 nM）以及凝血酶诱导的血小板聚集（IC（50）:10 nM），而对其他血小板刺激剂没有抑制作用。以内源性凝血酶电位（ETP）测量的血小板缺乏血浆（PPP）中凝血酶的产生受到浓度依赖性抑制（IC（50）:0.56微M）。达比加群在体外各种物种中表现出浓度依赖性抗凝作用，在0.23、0.83和0.18微M的浓度下，人PPP中的活化部分凝血活酶时间（aPTT）、凝血酶原时间（PT）和埃卡蛋白凝血时间（ECT）分别加倍。

大鼠（0.3、1和3 mg/kg）和恒河猴（0.15、0.3和0.6 mg/kg）静脉注射后，达比加群以剂量依赖性方式延长aPTT。与依诺肝素相比，达比加群酯（20 mg/kg，口服）对猪的 K 值延长较小，角度和最大幅度降低较小。达比加群 (0.01-0.1 mg/kg) 减少血栓形成呈剂量依赖性，ED50（有效剂量的 50%）为 0.033 mg/kg，在 0.1 mg/kg 时完全抑制。达比加群酯 (5-30 mg/kg) 以剂量和时间依赖性方式抑制血栓形成，在预处理后 30 分钟内达到最大抑制，表明作用迅速起效。

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BIBR 953/Dabigatran 在对大鼠进行静脉注射后表现出最有利的活性。达比加群酯口服给药后Dabigatran/达比加群的生物利用度为7.2%。口服治疗后达比加群主要通过粪便排泄，静脉注射治疗后达比加群主要通过尿液排泄。达比加群的平均终末半衰期约为 8 小时。口服和静脉注射给药后，达比加群酰基葡萄糖醛酸苷分别占尿液中剂量的 0.4% 和 4%。

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在体内，大鼠（0.3、1和3 mg/kg）和恒河猴（0.15、0.3和0.6 mg/kg）静脉注射Dabigatran/达比加群后， 剂量依赖性地延长aPTT。对清醒大鼠（10、20和50mg/kg）或恒河猴（1、2.5或5mg/kg）口服Dabigatran/达比加群酯，观察到剂量和时间依赖性抗凝作用，分别在给药后30至120分钟观察到最大作用。这些数据表明，达比加群是一种强效的选择性凝血酶抑制剂，也是一种口服活性抗凝剂，作为前药，达比加群酯。[1]

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达比加群是一种可逆的直接、选择性凝血酶抑制剂，正在作为其口服活性前药达比加群组酯进行临床开发。本试验旨在评估达Dabigatran和Dabigatran酯在静脉血栓形成大鼠模型中的抗血栓和抗凝作用。为了做到这一点，使用改良的Wessler模型来评估静脉注射（i.v.）达比加群和口服达比加群组酯的抗血栓和抗凝作用。此外，使用大鼠尾部出血时间模型来研究达比加群的抗止血作用。该研究表明，大剂量服用达比加群（0.01-0.1 mg/kg）可剂量依赖性地减少血栓形成，ED50（有效剂量的50%）为0.033 mg/kg，在0.1 mg/kg时完全抑制。相比之下，肝素（0.03-0.3 mg/kg）、水蛭素（0.01-0.5 mg/kg）和美拉加群的ED50值分别为0.07、0.15和0.12 mg/kg。口服达比加群酯（5-30mg/kg）以剂量和时间依赖的方式抑制血栓形成，在预处理后30分钟内抑制作用最强，表明作用起效迅速。静脉注射达比加群（0.1-1.0 mg/kg）后，观察到出血时间在统计学上显著延长，剂量分别比ED50和ED100（有效剂量的100%）剂量大至少15倍和5倍；在最大治疗有效剂量（0.1mg/kg）下，出血倾向没有显著增加。可以得出结论，达比加群及其口服前药达比加群组酯在血栓栓塞性疾病的治疗中显示出希望[3]。

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由于其强大的体外活性和相对于相关丝氨酸蛋白酶的良好选择性（表3），对达比加群/Dabigatran/24进行了深入的生物学研究，结果证明它是一种非常有效的体内抗凝剂。在这类结构的所有抑制剂中，静脉注射给药后，它在麻醉大鼠中表现出最强的活性和最长的作用持续时间。与化合物2不同，它在这些动物中耐受性良好，最高给药剂量为10mg/kg。然而，它没有口服活性，考虑到它是一种极性很强、永久带电的分子，logP为-2.4（正辛醇/缓冲液，pH 7.4），这并不奇怪[2]。

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在30天时，我们观察到无抗凝组有638±895 mg血栓，依诺肝素组有121±128 mg血栓，Dabigatran/达比加群酯组有19±31 mg血栓（P=0.01依诺肝素vs达比加群组酯）。达比加群酯组瓣膜上沉积的血小板（2.7×108）少于依诺肝素组（1.8×109，P=0.03）。未观察到重大或隐性出血或栓塞事件。通过血栓弹性分析，达比加群酯的K值延长（P=.01）和角度（P=.01）和最大振幅（P=.001）的降低均小于依诺肝素。
达比加群酯与依诺肝素在机械瓣膜短期血栓预防方面同样有效。它可以在30天内防止瓣膜血栓和血小板沉积，而不会增加不良事件。这些有希望的结果为达比加群酯作为双叶机械主动脉瓣患者华法林替代品的前瞻性临床试验奠定了基础。[4]

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剂量研究[4]
每日两次口服20mg/kg的达比加群酯，可将APTT增加到正常值的2至2.5倍（图2，A）。每天两次皮下注射2.0 mg/kg依诺肝素，可将抗Xa水平可重复地提高到至少0.6（图2，B）。这些剂量用于研究的剩余时间。

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抗凝治疗的测量[4]
连续的血液学检测证实了两个治疗组的适当剂量和药物效果。接受Dabigatran/达比加群酯治疗的动物APTT升高，凝血酶原时间也显著增加。（图3，A和B）。正如预期的那样，我们观察到，与未抗凝组和达比加群酯组相比，接受依诺肝素的动物在所有时间点的抗Xa水平都有所升高（图3，C）。在研究的所有3个时间点，我们观察到达比加群酯组的循环纤维蛋白原明显减少（图3，D）。

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瓣膜血栓[4]
术后第6天，非抗凝组有1人因严重败血症而过早死亡。当动物被杀死时，两组之间的平均血栓重量存在统计学差异。我们观察到638±895 mg血栓，未使用抗凝药物，121±128 mg使用依诺肝素，19±31 mg使用达比加群酯（P=0.04；图4A）。这表示达比加群酯组的平均瓣膜血栓比未抗凝组减少了30倍。比较两个治疗组，我们发现接受达比加群酯治疗的动物瓣膜血栓明显减少（P=0.02；图4，B）。同样，达比加群酯组瓣膜假体上沉积的血小板平均数（2.7×108）低于依诺肝素组（1.8×109，（P=0.03；图4，C）。无抗凝、依诺肝素和达比加群酯组移植瓣膜的代表性尸检照片如图5所示。

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血栓弹性成像[4]
在基线和抗凝期间进行了天然和高岭土血栓弹性测定。我们观察到，至少在体内，接受达比加群酯治疗的动物的血栓弹性凝血曲线（R和K时间、角度和最大振幅）看起来更像没有抗凝治疗的动物，而不是接受依诺肝素治疗的动物（图6）。高岭土和天然血栓弹性分析都是如此（天然数据未显示），这表明尽管血栓弹性分析结果正常，但抗凝治疗充分。

凝血酶抑制的测量。[2]
用市售的显色法测定化合物的凝血酶抑制作用（IC50）。将人凝血酶（0.042 U/mL）在37°C下与溶解在DMSO中的10种不同稀释液（浓度范围为0.003-100μM）的试验化合物或DMSO作为对照预孵育10分钟。在将预孵育混合物添加到显色底物甲苯磺酰-甘氨酰-脯氨酰-精氨酸-4-硝基苯胺乙酸酯中后，硝基苯胺被凝血酶裂解，并在分光光度计中测量与游离硝基苯胺相关的405nm处吸光度的增加。通过绘制405nm处的吸光度与测试化合物浓度的关系图，计算出诱导50%凝血酶抑制的浓度（IC50）。所有测量均进行了两次，并表示了两次测定的平均值。

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aPTT的测量。[2]
aPTT在凝血仪中测量，作为相应化合物抗凝血作用的量度。在柠檬酸钠溶液（终浓度0.313%）中收集血液样本。将每份天然血液样本（0.1 mL）移入预热至37°C的试管中。加入PTT试剂（0.1 mL），混合并孵育3分钟。加入预热至37°C的氯化钙溶液（0.1 mL。

雄性大鼠（280-350 g）和雌雄不限的恒河猴（3-8 kg）
\n大鼠剂量为10、20和50 mg/kg，恒河猴剂量为1、2.5和5 mg/kg
\n口服\n

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\n\n30头猪接受了改良双叶机械瓣膜管道植入术，该管道绕过了结扎的自体降主动脉。动物随机分为三组：不接受抗凝治疗（n = 10）、皮下注射依诺肝素2 mg/kg，每日两次（n = 10）或口服达比加群酯20 mg/kg，每日两次。主要终点是30天时瓣膜血栓的量。次要终点包括瓣膜假体上血小板沉积的定量测量、血栓弹力图以及出血和栓塞事件。 [4]

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\n\n剂量研究[4]
\n达比加群酯是一种新型的口服直接凝血酶抑制剂达比加群的前体药物。与华法林不同，它起效迅速，剂量反应可预测。此外，目前尚未发现其与食物或药物相互作用，也无需频繁监测治疗效果。其半衰期约为12小时，且无其他活性代谢物。达比加群主要通过肾脏排泄。
\n\n为了确定达比加群酯和依诺肝素在猪体内的最佳剂量，我们首先进行了一项剂量研究。动物分别接受达比加群酯或依诺肝素给药，并在0、0.5、1、2、4、8、12、24、36、48和72小时采集相应的血液学检测样本。¹¹ 我们的目的是找到与我们动物品系治疗水平相对应的达比加群酯和依诺肝素剂量。对于达比加群酯，我们的目标是使活化部分凝血酶原时间（APTT）延长至正常值的2至2.5倍。对于依诺肝素，我们寻求在 4 小时时达到至少 0.6 的抗 Xa 水平。¹²\n

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\n\n机械瓣膜的体内血栓预防[4]
\n关于这种异位主动脉瓣膜假体模型的具体细节已在其他文献中报道。^{9, 13} 简而言之，30 头猪被随机分为 3 个术后抗凝治疗组。这些治疗包括：不进行抗凝治疗（n = 10）、皮下注射依诺肝素 2.0 mg/kg，每日两次（n = 10）以及口服达比加群酯 20 mg/kg，每日两次（n = 10）。本研究中使用的是达比加群酯的临床制剂（包覆药物的小型酒石酸颗粒，装于胶囊中）。由于在猪体内难以维持华法林的治疗窗，因此采用低分子量肝素依诺肝素作为抗凝治疗的标准药物。¹⁴ 此外，低分子量肝素还用于帮助患者过渡到华法林抗凝治疗，并作为某些无法服用华法林的患者的华法林替代方案。^{15, 16} 这些剂量是根据我们的给药研究结果确定的。动物从术后第1天开始接受分配的治疗药物。\n

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\n\n\n凝血谱[4]
\n我们使用了多种血液学和抗凝血试验来评估达比加群酯对凝血系统的影响。在基线（瓣膜植入前）、第10天和第20天以及动物处死时（第30天），我们进行了全血细胞计数；测量了凝血酶原时间、APTT、纤维蛋白原和抗Xa水平；并进行了血栓弹力图检查。我们使用了TEG 5000设备，配备天然和高岭土制成的血栓杯和血栓针（Haemoscope Corporation，Niles，IL）。测量指标包括R时间（分钟）、K时间（分钟）、角度（度）和最大振幅（毫米）。R时间测量初始纤维蛋白形成所需时间，K时间测量形成牢固血栓和交联所需时间，角度测量血栓强化速度，最大振幅测量最终血栓强度。我们纳入血栓弹力图检查是因为它能够评估整个凝血系统，并且在心血管外科患者的管理中应用越来越广泛。\n\n\n

吸收、分布和排泄
口服达比加群的生物利用度为3-7%，但达比加群颗粒的相对生物利用度比胶囊高37%，去除胶囊壳后生物利用度可提高至75%；服用前不得以任何方式破坏达比加群胶囊。口服给药后1小时达到血药浓度峰值（Cmax），若与高脂肪食物同服，则Cmax可延长至2小时。达比加群可空腹或与食物同服。在健康成人和成年患者中，达比加群的药代动力学在10-400 mg范围内近似呈线性，在成人和儿童患者中具有2倍的蓄积因子。
达比加群主要经尿液排泄。口服放射性标记的达比加群后，7%的放射性物质经尿液排出，86%经粪便排出。
达比加群的分布容积为50-70升。
静脉给药后，肾脏清除率约占达比加群总清除率的80%。

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代谢/代谢物
达比加群以口服前药达比加群酯的形式给药，随后代谢为活性形式。体外研究和关于口服生物利用度和血浆前药水平的观察表明，达比加群经羧酸酯酶进行广泛的首过代谢，首先由肠道羧酸酯酶2 (CES2) 代谢生成BIBR0951（也称为M2），然后由肝脏羧酸酯酶1 (CES1) 代谢生成达比加群。达比加群酯也可先经CES1介导水解生成BIBR1087 (M1)，再经CES2介导水解生成达比加群，但据推测，前一种途径是血浆中活性形式的主要来源。达比加群可经UGT1A9、UGT2B7和UGT2B15进行1-O-酰基葡糖醛酸化，随后酰基迁移形成相应的2-O-、3-O-和4-O-酰基葡糖醛酸苷；所有这些酰基葡糖醛酸苷均表现出与达比加群相似的活性，但仅占回收代谢物的一小部分。除这些已充分表征的代谢途径外，详细的LC/MS表征表明，口服或静脉给药后可能存在多种代谢物，其中大多数在血浆、尿液或粪便中仅以痕量存在。这些包括多种氧化、水解和结合产物，包括通过添加甘露醇而产生的产物。

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生物半衰期
达比加群在成人患者中的半衰期为 12-17 小时，在儿童患者中的半衰期为 12-14 小时。

肝毒性
长期使用达比加群治疗的患者中，1.5%至3%会出现中度ALT升高（超过正常值上限3倍），总体发生率略低于低分子肝素，与华法林相似。虽然尚未有达比加群导致临床明显肝损伤的病例报告发表，但在达比加群的大型上市前临床试验中，曾出现数例伴有黄疸的ALT升高。这些病例症状轻微且具有自限性，停药后即可完全恢复。然而，并非所有病例都能找到其他肝损伤原因，且肝损伤与达比加群治疗的关系尚不明确。这些病例的临床特征未被描述。在一项大型临床试验中，每2000名接受治疗的患者中约有1例出现不明原因的伴有胆红素升高的肝损伤。在随后的病例报告中，患者在开始服用达比加群酯4周内出现肝损伤，伴有黄疸和混合型血清酶升高，停药后症状迅速缓解。该患者未出现免疫过敏和自身免疫特征。世界卫生组织和美国食品药品监督管理局的监测数据库中已收到多例自发性肝损伤报告，其中一些病例死亡，但这些病例之间的关联性尚未明确。因此，达比加群引起的临床上明显的肝损伤伴黄疸虽然罕见，且通常症状较轻并可自愈。
可能性评分：D（可能是临床上明显的肝损伤的罕见病因）。
达比加群之所以受到密切关注其肝毒性证据，原因之一是最初研发并在临床试验中评估的口服直接凝血酶抑制剂是希美拉加群（ximelagatran），该药随后被发现与罕见但可能严重的肝损伤病例相关，通常在治疗1至6个月后出现，表现为肝细胞型血清酶升高，且病情可能严重甚至致命。由于对肝毒性的担忧，希美拉加群未获准在美国使用。在服用希美拉加群的患者中发现更多临床上明显的肝损伤病例后，该药也在欧洲被撤市。后来的研究表明，希美拉加群治疗期间存在血清ALT升高的风险。与 HLA-DRB107 和 DQA1-02 相关。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
在成人中，达比加群酯以甲磺酸达比加群酯前药形式口服吸收率低于 7%；达比加群酯本身不被口服吸收。来自 2 名受试者的初步数据显示，达比加群酯很少分泌到母乳中，不太可能影响母乳喂养的婴儿。如果母亲需要服用达比加群酯，这并非停止母乳喂养的理由。由于数据有限，应监测早产儿或新生儿的出血迹象。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
在新生儿和早产儿的血液样本中添加达比加群酯，浓度与服用 220 mg 达比加群酯后母乳中的浓度相同。依特昔酯表明不会对凝血产生影响。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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相互作用
CYP3A4 同工酶底物（阿托伐他汀）与达比加群酯合用，对两种药物的药代动力学均无临床相关影响。同样，CYP2C9 底物（双氯芬酸）与达比加群酯合用，对两种药物的药代动力学也无临床相关影响。
服用利福平 7 天后，单次服用达比加群酯，导致达比加群酯的血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC) 和血浆峰浓度分别下降 66% 和 67%。停用利福平 7 天内，达比加群酯的暴露量接近正常水平。预计在不同时使用利福平的情况下不会出现不良反应。应避免同时使用。
达比加群与P-糖蛋白抑制剂合用可能会增加达比加群的全身暴露量。虽然临床数据和药代动力学研究表明，达比加群与某些P-糖蛋白抑制剂（例如胺碘酮、克拉霉素、酮康唑、奎尼丁、维拉帕米）合用无需调整剂量，但生产商指出，这些结果不应推广至所有P-糖蛋白抑制剂。
肾功能不全患者同时使用P-糖蛋白转运抑制剂和达比加群预计会增加达比加群的全身暴露量，高于单独使用任一药物的情况。对于中度肾功能不全（肌酐清除率为30-50 mL/分钟）且同时接受决奈达隆或全身性利福平治疗的患者，应考虑降低达比加群的剂量。酮康唑。对于严重肾功能损害（肌酐清除率为 15-30 mL/分钟）的患者，应避免同时使用达比加群和 P-糖蛋白转运抑制剂。
有关达比加群的更多相互作用（完整）数据（共 20 项），请访问 HSDB 记录页面。

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蛋白结合
达比加群与血浆蛋白（包括人血清白蛋白）的结合率约为 35%。

[1]. In-vitro profile and ex-vivo anticoagulant activity of the direct thrombin inhibitor dabigatran and its orally activeprodrug, dabigatran etexilate. Thromb Haemost. 2007 Jul;98(1):155-62.

[2]. Structure-based design of novel potent nonpeptide thrombin inhibitors. J Med Chem. 2002 Apr 25;45(9):1757-66.

[3]. Effects of the direct thrombin inhibitor dabigatran and its orally active prodrug, dabigatran etexilate, on thrombus formation and bleeding time in rats. Thromb Haemost. 2007 Aug;98(2):333-8.

[4]. Effectiveness of dabigatran etexilate for thromboprophylaxis of mechanical heart valves. J Thorac Cardiovasc Surg. 2011 Jun;141(6):1410-6.

达比加群酯是一种口服前药，水解后转化为竞争性、可逆的直接凝血酶抑制剂[达比加群]。达比加群酯可用于降低需要抗凝治疗患者的静脉血栓栓塞事件风险。与华法林不同，由于其抗凝作用可预测，因此无需进行实验室监测。达比加群酯于2010年获得FDA批准。
它是一种凝血酶抑制剂，通过结合并阻断血栓形成活性来预防血栓形成。它用于降低非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞风险。
另见：达比加群（含有活性成分）。达比加群酯甲磺酸盐（有盐型）。

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药物适应症
达比加群酯有口服颗粒剂和胶囊剂两种剂型。达比加群酯颗粒剂适用于治疗3个月至12岁接受过至少5天肠外抗凝治疗的儿童患者的静脉血栓栓塞事件（VTE）。该颗粒剂也适用于同一年龄组，以降低既往接受过VTE治疗的患者VTE复发的风险。达比加群酯胶囊剂适用于成人，以降低非瓣膜性房颤相关卒中和全身性栓塞的风险，以及治疗接受过5-10天肠外抗凝治疗的患者的深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。本品还适用于成人，用于降低既往接受过治疗的深静脉血栓形成 (DVT) 和肺栓塞 (PE) 患者的复发风险，以及预防接受过髋关节置换术患者的 DVT 和 PE。此外，本品还适用于 8 至 18 岁儿童患者，用于治疗至少接受过 5 天肠外抗凝治疗的静脉血栓栓塞事件 (VTE) 患者，以及降低既往接受过治疗的 VTE 患者的复发风险。达比加群酯也已获得欧洲药品管理局 (EMA) 批准，用于预防成人患者的 VTE。对于儿童患者，达比加群酯用于治疗静脉血栓栓塞 (VTE) 并预防 18 岁以下患者的复发性 VTE。
FDA 标签

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作用机制
止血是一个复杂的生理过程，它平衡凝血以防止血栓过度形成或过度出血。凝血过程的核心是丝氨酸蛋白酶凝血酶（FIIa），它以无活性的凝血酶原（FII）形式合成，随后被FXa/FVa激活，形成正反馈回路并产生大量凝血酶；一旦凝血酶生成足够量，它就会裂解可溶性纤维蛋白原，形成不溶性纤维蛋白纤维，这些纤维蛋白纤维与聚集的血小板共同形成血栓。虽然血栓形成有利于伤口愈合，但异常血栓形成会导致严重的健康后果。达比加群是一种单价可逆性直接凝血酶抑制剂（DTI），它以K_i值为4.5 ± 0.2 nmol/L竞争性抑制凝血酶。此外，这种抑制作用的可逆性被认为允许部分正常的生理性凝血酶功能，这可能有助于减轻抗凝治疗相关的一些不良反应。此外，达比加群酯有多种葡萄糖醛酸化代谢物，所有这些代谢物均已被证实具有与母体化合物相似的体外活性。除了直接影响凝血酶活性外，达比加群酯还被证实能够抑制血小板聚集，这是凝血途径中的另一个步骤。然而，其机制尚不明确，因为达比加群酯抑制由凝血酶和血管性血友病因子 (vWF) 刺激的血小板聚集，但对其他途径（例如 ADP 或血栓素 A2 诱导的聚集）没有抑制作用。

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药效学
达比加群酯是一种双重前药，经肠道和肝脏羧酸酯酶水解为活性药物[达比加群酯]。达比加群是一种可逆性竞争性凝血酶抑制剂，它直接抑制凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而抑制凝血过程并发挥抗凝作用。达比加群的使用会延长活化部分凝血酶原时间 (aPTT)、埃卡林凝血时间 (ECT)、凝血酶时间 (TT) 和稀释凝血酶时间 (dTT) 等凝血指标，但不会延长国际标准化比值 (INR)，因此 INR 不能像在华法林监测中那样用于此用途。与所有抗凝治疗一样，达比加群也存在出血风险，与抗血小板药物、溶栓药物、肝素或长期使用非甾体抗炎药 (NSAID) 合用可能会增加出血风险，因此应密切监测。在没有其他抗凝药物的情况下过早停用达比加群也会增加血栓栓塞事件的风险。由于存在硬膜外或脊髓血肿的风险，达比加群通常不应用于椎管内麻醉或脊髓穿刺；如果必须使用，则应进行严密监测。由于大出血和血栓栓塞事件的发生率增加，达比加群不应用于人工心脏瓣膜患者。达比加群是P-gp转运蛋白的底物，通常不应与P-gp抑制剂或诱导剂联合使用，尤其是在肾功能受损的患者中。最后，由于血栓复发事件的风险增加，达比加群或任何其他直接口服抗凝剂均不应用于三阳性抗磷脂综合征（APS）患者。如需紧急逆转，成人患者可使用伊达鲁西珠单抗。 [idarucizumab] 在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定，对于儿科患者，可通过血液透析、凝血酶原复合物浓缩物或重组 FVIIa 来逆转其作用。然而，这些方法均未在临床试验中得到充分评估。

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达比加群是一种芳香酰胺，由 2-{[(4-氨基甲酰苯基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸的羧基与 N-吡啶-2-基-β-丙氨酸的仲氨基缩合而成。它是前药达比加群酯的活性代谢物，具有抗凝血作用，用于预防卒中和全身性栓塞。它具有抗凝血、EC 3.4.21.5（凝血酶）抑制剂和 EC 1.10.99.2 [核糖二氢烟酰胺脱氢酶（醌）] 抑制剂的作用。它是一种芳香酰胺，属于苯并咪唑类、羧脒类、吡啶类和β-丙氨酸衍生物。
达比加群是口服生物利用度高的前药[达比加群酯]的活性形式。
达比加群是一种直接凝血酶抑制剂。达比加群的作用机制是作为凝血酶抑制剂。
达比加群是一种直接凝血酶抑制剂和抗凝血剂，用于预防慢性房颤患者的卒中和静脉栓塞。达比加群治疗与较低的血清酶升高发生率相关，肝酶升高和黄疸的发生率极低。
达比加群是一种苯并咪唑类直接凝血酶抑制剂，具有抗凝活性。给药后，达比加群可逆性地与凝血酶（一种丝氨酸蛋白酶，可将纤维蛋白原转化为纤维蛋白）结合并抑制其活性。这会破坏凝血级联反应并抑制血栓形成。
达比加群是一种凝血酶抑制剂，其作用机制是通过结合并阻断血栓形成活性，从而预防血栓形成。它用于降低非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞风险。
另见：达比加群酯（其活性成分）；达比加群甲磺酸酯（其活性成分）。达比加群乙酯（活性部分）。

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作用机制
达比加群及其酰基葡糖醛酸苷是竞争性直接凝血酶抑制剂。由于凝血酶（丝氨酸蛋白酶）在凝血级联反应中促进纤维蛋白原转化为纤维蛋白，因此抑制凝血酶可防止血栓形成。活性部分可抑制游离凝血酶和血栓结合凝血酶，以及凝血酶诱导的血小板聚集。
……利用不同的体外模型评估新型直接凝血酶抑制剂达比加群的促纤溶作用。达比加群酯以浓度依赖的方式降低了组织因子诱导的血浆凝块对外部组织型纤溶酶原激活剂 (t-PA) 的纤溶抵抗力（浊度法测定），在临床相关浓度 (1-2 μM) 下，溶解时间缩短 ≥ 50%。在低浓度 (0.1 和 1 nM) 的血栓调节蛋白存在下观察到类似效应，但在高浓度 (10 nM) 的血栓调节蛋白存在下未观察到。达比加群酯加速凝块溶解与 TAFI 活化和凝血酶生成减少相关，并且这种加速作用很大程度上（但并非完全）被活化 TAFI 抑制剂——马铃薯块茎羧肽酶抑制剂所抵消。对凝块粘弹性特性的评估表明，在达比加群酯存在下生成的凝块具有更高的渗透性、更低的刚度和更粗的纤维。本研究利用流动条件下的模型，探讨了这些物理变化对纤维蛋白溶解的影响。结果表明，达比加群酯通过一种主要不依赖于TAFI的机制，显著增强了血栓对流动t-PA的敏感性。在临床相关浓度下，达比加群酯通过降低TAFI活化和改变血栓结构，增强了血浆血栓对t-PA诱导溶解的敏感性。这些机制可能有助于该药物的抗血栓活性。

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治疗用途
苯并咪唑类；β-丙氨酸/类似物及衍生物
达比加群酯适用于降低非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞风险。 /美国产品标签包含/

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药物警告
/黑框警告/ 警告：过早停用普拉达沙会增加血栓事件的风险。过早停用任何口服抗凝剂（包括普拉达沙）都会增加血栓事件的风险。如果因病理性出血或完成疗程以外的原因停用普拉达沙，请考虑使用其他抗凝剂。
/黑框警告/ 脊髓/硬膜外血肿。接受普拉达沙治疗并接受椎管内麻醉或脊髓穿刺的患者可能会出现硬膜外或脊髓血肿。这些血肿可能导致长期或永久性瘫痪。在安排患者进行脊髓手术时，请考虑这些风险。可能增加这些患者发生硬膜外或脊髓血肿风险的因素包括：使用留置硬膜外导管；同时使用其他影响止血的药物，例如非甾体类抗炎药 (NSAIDs)、血小板抑制剂、其他抗凝剂；既往有创伤性或反复硬膜外或脊髓穿刺史；既往有脊柱畸形或脊柱手术史；Pradaxa给药与椎管内介入治疗之间的最佳时间间隔尚不明确。应密切监测患者的神经功能障碍体征和症状。如果发现神经功能受损，则必须立即治疗。对于正在接受或即将接受抗凝治疗的患者，在进行椎管内介入治疗前，应权衡利弊。
FDA正在评估达比加群酯甲磺酸盐（Pradaxa）上市后报告的严重出血事件。出血可能导致严重甚至致命的后果，这是所有抗凝治疗的常见并发症。达比加群的药品标签包含有关严重甚至致命性出血的警告。在一项比较达比加群和华法林的大型临床试验（18,000名患者）中，两种药物发生严重出血事件的概率相似。FDA正在努力确定服用达比加群的患者出血报告的发生率是否高于预期，而预期是基于支持达比加群获批的大型临床试验的观察结果。达比加群是一种血液稀释剂（抗凝剂），用于降低非瓣膜性房颤（最常见的心律失常类型）患者的中风风险。目前，FDA仍然认为，按照说明使用达比加群具有重要的健康益处，并建议开具达比加群处方的医护人员遵循已批准药品标签中的建议。房颤患者不应在未咨询医护人员的情况下停止服用达比加群。停止使用血液稀释剂会增加中风风险。中风可导致永久性残疾甚至死亡。
达比加群禁用于以下患者：活动性病理性出血；既往对达比加群有严重超敏反应史（例如，过敏反应或过敏性休克）。
有关达比加群的更多药物警告（完整）数据（共14条），请访问HSDB记录页面。

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血栓栓塞的临床综合征是由凝血级联反应过度激活引起的。在此过程中，丝氨酸蛋白酶凝血酶发挥着关键作用。因此，人们投入了大量精力来发现安全有效的口服凝血酶抑制剂。基于肽类凝血酶抑制剂NAPAP与牛凝血酶复合物的X射线晶体结构，我们设计了一类新型的非肽类抑制剂，其以1,2,5-三取代苯并咪唑为中心骨架。在一系列X射线结构分析的支持下，我们优化了这些化合物的活性。尽管结合能主要来源于非极性疏水相互作用，但仍可实现低纳摩尔浓度的凝血酶抑制。为了提高体内效力，我们通过引入羧酸基团增加了分子的整体亲水性。极性很强的化合物24（BIBR 953/达比加群酯）在体内表现出最佳的活性谱。这种两性离子分子被转化为双前药31（BIBR 1048），该前药在不同动物物种中均显示出良好的口服活性。基于这些结果，我们选择化合物31进行临床开发。[1]达比加群酯是一种新型口服直接凝血酶抑制剂，安全有效，可降低房颤患者的卒中风险。目前尚无机械心脏瓣膜置换术后的相关数据。我们利用猪异位主动脉瓣模型检验了达比加群酯在机械瓣膜血栓预防方面与肝素疗效相当的假设。[4]

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新型直接凝血酶抑制剂达比加群酯在我们建立的猪模型中对机械心脏瓣膜的短期血栓预防有效。这些动物实验数据为评估达比加群酯作为华法林替代疗法，用于经适当筛选的双叶机械主动脉瓣患者的临床试验提供了进一步的支持。[4]

C34H41N7O5

627.73

627.316

C, 65.05; H, 6.58; N, 15.62; O, 12.74)

211915-06-9

Dabigatran;211914-51-1;Dabigatran-d4 hydrochloride;Dabigatran etexilate mesylate;872728-81-9;Dabigatran etexilate-d13;Dabigatran (ethyl ester);429658-95-7;BIBR 1087 SE;212321-78-3

135565674

White to off-white solid powder

1.2±0.1 g/cm3

827.9±75.0 °C at 760 mmHg

128-129°

454.5±37.1 °C

0.0±3.0 mmHg at 25°C

1.615

5.13

154.03

3

9

18

46

991

0

O(C(/N=C(\C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])N([H])C([H])([H])C1=NC2C([H])=C(C(N(C3=C([H])C([H])=C([H])C([H])=N3)C([H])([H])C([H])([H])C(=O)OC([H])([H])C([H])([H])[H])=O)C([H])=C([H])C=2N1C([H])([H])[H])/N([H])[H])=O)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H]

XETBXHPXHHOLOE-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C34H41N7O5.CH4O3S/c1-4-6-7-10-21-46-34(44)39-32(35)24-12-15-26(16-13-24)37-23-30-38-27-22-25(14-17-28(27)40(30)3)33(43)41(20-18-31(42)45-5-2)29-11-8-9-19-36-29;1-5(2,3)4/h8-9,11-17,19,22,37H,4-7,10,18,20-21,23H2,1-3H3,(H2,35,39,44);1H3,(H,2,3,4)

ethyl 3-[[2-[[4-(N-hexoxycarbonylcarbamimidoyl)anilino]methyl]-1-methylbenzimidazole-5-carbonyl]-pyridin-2-ylamino]propanoate;methanesulfonic acid

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.98 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.98 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。